曾愛民

摘 要：本文以I為起始原料，通過雙鍵溴化、還原脫溴、溴代和置換反應(yīng)生成醋酸潑尼松龍。方法收率高，操作簡單，適合工業(yè)生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：醋酸潑尼松龍；合成；方法

中圖分類號：R781 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

醋酸潑尼松龍是潑尼松龍的醋酸酯，英文名Prednisolone Acetate，化學(xué)名為：11β，17α，21-三羥基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯，醋酸潑尼松龍為白色或類白色的結(jié)晶性粉末；無臭，味苦，在甲醇、乙醇或三氯甲烷中微溶，在水中幾乎不溶。分子結(jié)構(gòu)如圖1所示。

醋酸潑尼松龍為糖皮質(zhì)激素類藥物，外用于治療過敏性、非感染性皮膚病和一些增生性皮膚疾患。如皮炎、濕疹、神經(jīng)性皮炎、脂溢性皮炎及瘙癢癥等。用于過敏性與自身免疫性炎癥疾病，膠原性疾病。如風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴(yán)重支氣管哮喘、腎病綜合癥、血小板減少性紫癜、粒細(xì)胞減少癥、急性淋巴性白血病、各種腎上腺皮質(zhì)功能不足癥、剝脫性皮炎、無皰瘡神經(jīng)性皮炎、類濕疹等。目前有很多關(guān)于醋酸潑尼松龍復(fù)配制劑和新劑型的研究報(bào)道。同時(shí)，醋酸潑尼松龍還是合成潑尼松龍和其他甾體藥物的重要中間體。

目前合成醋酸潑尼松龍的工藝有生物轉(zhuǎn)化和化學(xué)合成兩類方法，常見的路線主要為醋酸氫化可的松生物脫氫法，但生物轉(zhuǎn)化法轉(zhuǎn)化率較低，一般不超過80%，轉(zhuǎn)化后提取純化困難，生產(chǎn)周期長，影響因素多，結(jié)果不穩(wěn)定。李金祿等報(bào)道了了一種合成醋酸潑尼松龍的方法，通過溴化、脫溴、上碘、置換合成了醋酸潑尼松龍。但是其中還原步驟使用了鉻，造成重金屬殘留；另外，碘代的成本較高，中間體不穩(wěn)定，容易分解，必須在氮?dú)庀卤芄獗４?；期間中間體多次進(jìn)行分離，操作復(fù)雜，不利于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。

針對歷史上醋酸潑尼松龍的合成方法上的不足，我們選擇式（I）結(jié)構(gòu)的化合物17α-羥基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮為起始物，經(jīng)過溴化、還原、溴代和置換反應(yīng)，可以得到潑尼松龍醋酸酯。

反應(yīng)方程式如圖2所示。

1.實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)方法

向三口瓶中加入原料（I）10g和50mL丙酮、20mL冰醋酸，攪拌，降溫至0℃，在30min內(nèi)加入溶解了9g NBS的丙酮30mL，在5℃～10℃下反應(yīng)2h。蒸出丙酮。然后加入30mL～50mL乙醚，緩慢加入鋅粉，在室溫下進(jìn)行還原2h。TLC反應(yīng)結(jié)束后繼續(xù)攪拌15min。

向反應(yīng)器1中加入0.2g催化劑AlCl3，-5℃～0℃下攪拌，30min內(nèi)緩緩加入包含溴5.5g的乙醚溶液30mL；保持反應(yīng)溫度不變，反應(yīng)2h。加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH到中性，則鋅鹽生成沉淀析出，將溶液過濾除去不溶物，以丙酮洗滌沉淀，向?yàn)V液中繼續(xù)加入氫氧化鈉14g、三乙胺3mL并加熱回流反應(yīng)3h。攪拌下以鹽酸調(diào)節(jié)pH至中性，將反應(yīng)物過濾，濾液傾入1200mL冰水中，過濾，洗滌，減壓干燥后獲得白色粉末11.0g，總收率89%，HPLC積分計(jì)算純度為99.3%。

1.2 結(jié)果與討論

以式I化合物為原料，進(jìn)行溴化，制備式II化合物，所述溴化過程可以使用有機(jī)合成中溴化雙鍵可以為二溴海因、N-溴代乙酰胺、N-溴代琥珀酰亞胺，優(yōu)選N-溴代琥珀酰亞胺（NBS）。制備式III化合物，所述脫溴過程可以使用具有選擇性的還原劑和還原條件，所述試劑和條件下羰基和羰基α位的雙鍵不被還原。每步中甾體化合物都幾乎定量地轉(zhuǎn)化，副產(chǎn)物和其他試劑溶于水，產(chǎn)物醋酸潑尼松龍不溶于水，因此后處理工藝極為簡單，只需調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH到中性，過濾。濾液加入水中，過濾，洗滌沉淀，即可獲得醋酸潑尼松龍。本工藝反應(yīng)步驟少，收率高，在同一反應(yīng)器中即可完成，原料成本低，物料利用率高，無須分離純化中間體，產(chǎn)品的分離純化操作簡單，適合工業(yè)生產(chǎn)。

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