郭麗娜，晏紅偉

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，石家莊 050011)

孕激素阻斷LH峰用于促排卵的方案應(yīng)用進(jìn)展

郭麗娜*，晏紅偉

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，石家莊 050011)

隨著卵泡發(fā)育基礎(chǔ)內(nèi)分泌理論的深入研究，以及胚胎玻璃化冷凍和凍融胚胎移植(FET)技術(shù)的不斷完善，近年來控制性卵巢刺激(COS)方案呈現(xiàn)許多新進(jìn)展，越來越趨向于簡單化、多樣化、個體化。孕激素阻斷LH峰用于促排卵的方案簡稱孕激素阻斷方案，是利用內(nèi)源或外源性孕激素阻斷LH峰，結(jié)合促排卵藥物進(jìn)行卵巢刺激的一種促排卵策略，包括黃體期促排卵(LPS)、卵泡期聯(lián)合黃體期雙重刺激(duostim)，卵泡期高孕酮狀態(tài)下促排卵(PPOS)，以及其它孕激素方式下的促排卵方案。本文對孕激素阻斷方案發(fā)展歷史，作用機(jī)制，臨床應(yīng)用及適用人群等方面進(jìn)行綜述。

卵巢刺激； 黃體期促排卵； 雙重刺激； 高孕酮狀態(tài)下促排卵； 孕激素阻斷方案

With the development of the basic theory of folliculogenesis and the improvement of embryo vitrification and frozen-thawed embryo transfer(FET)technology，the controlled ovarian stimulation(COS)protocols present many new progresses in recent years，which is becoming more and more simple，diversified and individualized.Progesterone block LH surge in ovarian stimulation，i.e.progesterone block protocol，is a strategy by using endogenous or exogenous progesterone to block LH surge，which is combined with stimulating ovary by using drugs，including luteal phase stimulation(LPS)，follicular phase and luteal phase dual stimulation(duostim)，progestin primed ovarian stimulation(PPOS)，as well as other protocol according to this mechanism.In this paper，the history，the mechanism，clinical application and suitable people in these measures are reviewed.

Keywords： Ovarian stimulation； Luteal phase stimulation； Double stimulation； Progestin primed ovarian stimulation； Progesterone block protocol

(JReprodMed2017，26(10)：1057-1061)

控制性卵巢刺激(COS)是IVF-ET治療的關(guān)鍵步驟，近幾年隨著卵泡發(fā)育基礎(chǔ)內(nèi)分泌理論的深入研究[1]，胚胎玻璃化冷凍及凍融胚胎移植(FET)技術(shù)的不斷發(fā)展和完善[2]，COS方案獲得許多新進(jìn)展，越來越趨向于簡單化、多樣化、個體化。

孕激素阻斷LH峰用于促排卵的方案簡稱孕激素阻斷方案[3]，是近幾年發(fā)展起來的一種新的促排卵策略，它是利用內(nèi)源性或外源性孕激素阻斷LH峰進(jìn)行卵巢刺激，包括黃體期促排卵(LPS)、卵泡期結(jié)合黃體期雙重刺激(duostim)、卵泡期高孕酮狀態(tài)下促排卵(PPOS)，以及其它孕激素方式下的促排卵方案。目前初步研究顯示，無論內(nèi)源性或外源性孕激素均可有效阻斷LH峰，達(dá)到理想的獲卵數(shù)、胚胎質(zhì)量及FET妊娠結(jié)局，但此方案是對我們常規(guī)促排卵理念的挑戰(zhàn)，其安全性及適用人群也存在一些爭議。本文從孕激素阻斷方案發(fā)展歷史、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及適用人群等方面進(jìn)行綜述。

一、孕激素阻斷方案發(fā)展歷史

1997年一篇文章報道孕激素避孕環(huán)不影響供卵婦女促排卵，不影響獲卵數(shù)、卵母細(xì)胞及胚胎質(zhì)量[4]，提示在高孕激素環(huán)境下卵泡也能生長。LPS最早用于時間緊迫需要生育力保存的癌癥患者，初步的研究證明黃體期獲取卵母細(xì)胞和胚胎是可行的[5-6]。Kuang等[7]報道1例40歲，原發(fā)不孕10年的患者，偶然進(jìn)入黃體期后繼續(xù)促排卵，取卵獲得胚胎，后經(jīng)FET治療成功妊娠，雙胎分娩，這是LPS方案用于非腫瘤患者促排卵獲得成功的首次報道，之后其團(tuán)隊證實(shí)LPS方案在正常反應(yīng)人群亦可得到理想的妊娠結(jié)局[8]。在LPS的基礎(chǔ)上，Kuang等[9]開創(chuàng)了卵泡期聯(lián)合黃體期的雙重刺激方案，被國際上稱為“上海方案”。這些方案是利用內(nèi)源性孕激素來阻斷LH峰。2015年Kuang等[10]首先報道利用外源性孕激素阻斷LH峰，即PPOS方案，之后關(guān)于孕激素阻斷方案的報道逐漸增多，得到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注和重視，2017年Massin[3]對這一方案進(jìn)行綜述，并提出了孕激素阻斷方案是IVF卵巢刺激中應(yīng)用內(nèi)源性或外源性孕激素阻斷LH峰的一種新的促排卵策略。但我們對這個方案的認(rèn)識和應(yīng)用剛剛開始，還需要臨床更多、深層次的研究和實(shí)踐。

二、孕激素阻斷方案作用機(jī)制

1.孕激素阻斷LH峰的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制：孕激素對下丘腦/垂體的作用主要為負(fù)反饋[11]，即孕激素可降低下丘腦GnRH的脈沖頻率，減少垂體合成和分泌FSH、LH，黃體期及避孕藥物中的孕激素均發(fā)揮負(fù)反饋?zhàn)饔?。排卵前小劑量孕激素可以加速雌激素誘導(dǎo)的正反饋?zhàn)饔梅Q為孕激素的輔助正反饋?zhàn)饔肹12]。在LPS過程中，即使多卵泡發(fā)育，雌激素明顯升高，持續(xù)一定時間也不會誘發(fā)正反饋，LH仍處于低水平，無LH峰出現(xiàn)，原因可能與孕激素阻斷LH峰有關(guān)，但孕激素的具體作用機(jī)制目前并不明確，推測與孕激素另一種作用機(jī)制有關(guān)，Dierschke等[13]稱之為孕激素的抗正反饋機(jī)制，其在對恒河猴的研究中發(fā)現(xiàn)，單給予雌激素可以誘發(fā)LH峰，但給予雌激素同時加用孕激素就可以阻斷雌激素誘導(dǎo)的LH峰，在黃體期高孕酮水平下給予雌激素也不會產(chǎn)生LH峰，認(rèn)為高孕激素阻斷雌激素誘發(fā)LH峰的作用為孕激素的抗正反饋?zhàn)饔?，且這種作用與孕激素劑量及使用時間、雌激素正反饋信號時期及下丘腦GnRH神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)相互作用有關(guān)。在進(jìn)一步對下丘腦破壞、用外源性GnRH泵替代下丘腦功能的恒河猴的研究中發(fā)現(xiàn)，孕激素抗正反饋?zhàn)饔貌课辉谙虑鹉X[14]。Richter等[15]對母羊的研究證明，孕激素阻斷排卵前GnRH/LH峰是通過直接抑制下丘腦視前區(qū)(POA)、內(nèi)側(cè)隔和弓狀核的雌激素反應(yīng)細(xì)胞活性實(shí)現(xiàn)的。目前我們對孕激素抗正反饋機(jī)制了解尚少，孕激素阻斷LH峰是否是通過抗正反饋機(jī)制，及其神經(jīng)內(nèi)分泌通路也有待進(jìn)一步研究。

2.高孕激素狀態(tài)下卵泡發(fā)育的生理機(jī)制：新近“卵泡波”學(xué)說提出卵泡募集發(fā)育呈現(xiàn)“群”或“波”特征，即在月經(jīng)周期中，一定間隔時間內(nèi)，出現(xiàn)一群直徑2～5 mm竇卵泡同步化生長發(fā)育。超聲證實(shí)，大量健康婦女的排卵間期(IOI，即2次排卵之間的時間)可監(jiān)測到由4～14個≥4～5 mm卵泡組成的卵泡波，68%的婦女在IOI間期監(jiān)測到2個卵泡募集波，32%的婦女監(jiān)測到3個卵泡波。有2個卵泡波的婦女，第1次非排卵波出現(xiàn)在黃體期早期，接著在早卵泡期出現(xiàn)第2個排卵波；有3個卵泡波的婦女，第1個非排卵波出現(xiàn)在早黃體期，第2個非排卵波出現(xiàn)在中、晚黃體期，第3個排卵波出現(xiàn)在早、中卵泡期[16]。一般1個周期中只有1個排卵波，其它為非排卵波。目前在進(jìn)行卵巢刺激治療的婦女中也可以監(jiān)測到卵泡波，黃體期存在卵泡波是黃體期促排的基礎(chǔ)。正常情況下，黃體產(chǎn)生的高雌、孕激素反饋抑制垂體FSH、LH分泌，黃體期的卵泡波不會發(fā)生排卵，但如果在黃體期使用外源性促性腺激素，提高循環(huán)血液中FSH水平，會使這一批卵泡波得以繼續(xù)生長發(fā)育成熟，繼而獲取卵母細(xì)胞，這也是黃體期促排卵的機(jī)制。高齡及卵巢儲備下降(DOR)的患者，下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸生理調(diào)節(jié)功能的精確度下降，黃體期可能出現(xiàn)異常FSH升高，導(dǎo)致額外排卵，因此高齡及DOR患者可能更適合LPS方案[17]。

三、不同孕激素阻斷方案的臨床應(yīng)用

1.LPS：排卵或非降調(diào)節(jié)方案取卵后1～3 d，如果卵巢內(nèi)還有直徑<8 mm的竇卵泡，每日應(yīng)用來曲唑2.5 mg+尿促性素(HMG)225 U進(jìn)行促排卵，根據(jù)B超監(jiān)測卵泡大小和性激素水平，7～8 d調(diào)整藥物劑量，卵巢刺激12 d，如卵泡直徑<14 mm則加用安宮黃體酮(MPA)10 mg/d，以避免月經(jīng)來潮時取卵。3個卵泡直徑達(dá)18 mm或1個主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)20 mm時給予GnRH激動劑(GnRH-a)0.1 mg扳機(jī)，扳機(jī)日和次日口服布洛芬600 mg延緩排卵，扳機(jī)后32～36 h取卵[18]。

LPS可用于卵巢正常反應(yīng)人群。Kuang等[8]認(rèn)為黃體產(chǎn)生的雌孕激素足以反饋抑制垂體，不需使用激動劑或拮抗劑，他們在黃體期使用來曲唑增加垂體的敏感性及用HMG促排卵，獲得滿意的臨床妊娠結(jié)局，平均獲卵數(shù)13.1枚，平均高質(zhì)量胚胎4.8枚，無LH峰及中重度的卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生，F(xiàn)ET臨床妊娠率達(dá)55.46%。同一團(tuán)隊一項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺躁犃醒芯堪l(fā)現(xiàn)，每個取卵周期成熟卵母細(xì)胞數(shù)及高質(zhì)量胚胎數(shù)，LPS方案優(yōu)于微刺激和短方案，LPS方案FET周期臨床妊娠率、種植率、活產(chǎn)率與微刺激方案無差異，但高于短方案，但LPS方案促性腺激素(Gn)總量也是最高的[19]。

LPS方案在卵巢低反應(yīng)(POR)患者中應(yīng)用更為廣泛。Li等[20]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，LPS與克羅米芬(CC)+HMG的卵泡期微刺激方案比較，LPS有更多的獲卵數(shù)、高質(zhì)量胚胎數(shù)及較低的周期取消率，臨床妊娠率和活產(chǎn)率比較無差別。Wei等[21]進(jìn)行LPS方案與拮抗劑方案比較的回顧性研究，兩種方案獲卵數(shù)和胚胎數(shù)無差異，但LPS方案臨床妊娠率高于拮抗劑方案。

LPS在高反應(yīng)患者中的研究較少。楊青萍等[22]對3例多囊卵巢綜合癥(PCOS)患者采用微刺激或拮抗劑方案促排卵，在單一卵泡發(fā)育或提前排卵后，繼續(xù)黃體期促排卵，避免了取消周期，獲得卵母細(xì)胞、優(yōu)質(zhì)胚胎的同時，降低了OHSS的發(fā)生率。

2.雙重刺激方案(又稱為二次刺激方案)：即聯(lián)合卵泡期與黃體期促排卵。在早卵泡期使用CC/來曲唑結(jié)合Gn促排卵，卵泡成熟使用GnRH-a扳機(jī)后第1次取卵，如有胚胎全胚冷凍。取卵后，如符合黃體期促排條件再開始LPS，GnRH-a+HCG扳機(jī)后第2次取卵[23]。

雙重刺激方案主要用于POR患者，這些患者在一個月經(jīng)周期，經(jīng)雙重刺激可得到更多獲卵機(jī)會，對生育時間緊張的POR患者和需進(jìn)行生育力保存的腫瘤患者都是非常有益的選擇[24]。Kuang等[9]研究發(fā)現(xiàn)黃體期平均獲卵數(shù)為(3.5±3.2)個，高于卵泡期的(1.7±1.0)個，68.4%(26/38)的患者從雙刺激中得到1～6個胚胎冷凍，21例患者行23個FET周期，13例妊娠。Ubaldi等[25]提出POR患者黃體期獲得囊胚整倍體率為44.8%，與卵泡期的46.9%相似，提示通過雙重刺激，患者獲得了更多可供移植的整倍體胚胎。唐奕等[26]對77例POR患者行雙刺激取卵，黃體期促排卵回收卵母細(xì)胞數(shù)、冷凍胚胎數(shù)均顯著多于卵泡期，獲得較好的臨床妊娠率。

多個研究認(rèn)為黃體期促排卵的獲卵數(shù)及胚胎質(zhì)量優(yōu)于卵泡期[27-28]，這與前一周期的FSH刺激會對后面黃體期的竇卵泡發(fā)育有潛在的促進(jìn)作用有關(guān)[23]。2016年1篇關(guān)于LPS的meta分析認(rèn)為，黃體期促排卵相對于卵泡期促排卵，需要更長的促排時間(1.1 d)，增加Gn用量817 U，但并無統(tǒng)計學(xué)差異和臨床意義，LPS不影響卵母細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量，成熟卵母細(xì)胞數(shù)和受精率較高，F(xiàn)ET妊娠率無統(tǒng)計學(xué)差異[29]。

3.PPOS：月經(jīng)第2～3天開始應(yīng)用MPA或其它孕激素+HMG 150～225 U，監(jiān)測卵泡發(fā)育，卵泡成熟使用GnRH-a+HCG扳機(jī)后取卵[10]。

PPOS方案適用于多種卵巢反應(yīng)人群。在卵巢正常反應(yīng)人群中，Kuang等[10]開展前瞻性隨機(jī)對照研究，MPA方案較短方案Gn時間增加1 d，HMG增加400 U，所獲成熟卵母細(xì)胞數(shù)(9.9 vs.9.0個)，冷凍胚胎數(shù)多于短方案(4.3 vs.3.7枚)，但均無統(tǒng)計學(xué)差異。種植率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、新生兒出生體重，畸形率兩組無統(tǒng)計學(xué)差異。卵泡早期開始使用MPA可以阻斷早發(fā)LH峰[30]，為了避免使用MPA后LH過低，MPA聯(lián)合CC及Gn的方案同樣可以有效阻斷早發(fā)LH峰，獲得有發(fā)育潛能的胚胎[31]。PPOS方案中HMG與u-FSH有相同的效果，但HMG費(fèi)用低6倍，需個體化用藥[32]。

Kuang等在2015年歐洲生殖醫(yī)學(xué)年會(ESHRE)上提出POR患者中MPA方案較之自然周期，可以完全阻斷LH峰，成熟卵母細(xì)胞數(shù)、冷凍胚胎數(shù)均明顯增高。劉堯芳等[33]指出在POR患者中MPA方案與超短方案的獲卵數(shù)、FET種植率、臨床妊娠率比較無統(tǒng)計學(xué)差異。

PCOS患者行PPOS方案促排卵過程中LH呈下降趨勢，扳機(jī)日LH水平波動于0.08～12.33 U/L之間[34]。Wang等[35]發(fā)現(xiàn)PPOS方案與短方案比較，其獲卵數(shù)、繼續(xù)妊娠率無統(tǒng)計學(xué)差別，Gn劑量增高，無OHSS發(fā)生。但該研究的缺憾是短方案不是PCOS的主要治療方案，目前還無PPOS與其他方案的對照研究。

Dong等[36]的隨機(jī)對照研究比較4 mg與10 mg MPA在PPOS方案中的應(yīng)用，認(rèn)為4 mg MPA就足以有效阻斷LH峰，且不影響獲卵數(shù)和妊娠結(jié)局。為了排除人工合成MPA對卵母細(xì)胞和妊娠的影響，有文獻(xiàn)報道在正常反應(yīng)人群使用天然微粒化黃體酮(安琪坦100 mg口服，2次/d)也可以達(dá)到有效阻斷LH峰的效果[37-38]。目前還沒有其它天然孕激素用于PPOS的報道。

4.其它高孕激素模式下促排卵：孕激素避孕環(huán)可以治療子宮腺肌癥，放置環(huán)的同時可以促排卵取卵，對腺肌癥患者或許是有益嘗試。

四、孕激素阻斷方案的適用人群

卵母細(xì)胞捐贈和需要生育力保存的患者似乎是目前孕激素阻斷方案最適宜的治療人群，因?yàn)樗齻兙恍栊迈r移植，此方案可更短時間內(nèi)達(dá)到治療目的，且所獲卵母細(xì)胞的數(shù)量質(zhì)量、FET妊娠率與傳統(tǒng)方案相同。一些卵巢正常反應(yīng)不需新鮮移植或者既往常規(guī)促排卵結(jié)局不良的患者也可以選擇此方案[39]，但孕激素阻斷方案還不能代替?zhèn)鹘y(tǒng)方案推廣到一般IVF人群。在低反應(yīng)人群中，孕激素阻斷方案是否更優(yōu)于傳統(tǒng)方案，目前也無明確結(jié)論，由于低反應(yīng)人群異型性很高，更需要靈活和個體化的促排方案，因此孕激素阻斷方案在這一人群中有很大應(yīng)用潛力，特別是雙刺激方案，可在1個月經(jīng)周期，獲得更多的整倍體胚胎，縮短治療時間，提高治療效率。在高反應(yīng)人群中，孕激素阻斷方案可以使用激動劑扳機(jī)及全胚冷凍有效減少或完全避免OHSS發(fā)生，是其應(yīng)用的一大優(yōu)勢，但其是否適用于PCOS患者還有待研究。對孕激素阻斷方案適用人群的選擇，需要根據(jù)方案和患者的特點(diǎn)進(jìn)行個體化判斷，以達(dá)到最大獲益。

五、總結(jié)與展望

孕激素阻斷方案最大的優(yōu)勢是解除了月經(jīng)周期對促排卵的限制，是對卵巢周期更加靈活的運(yùn)用，患者可以隨時進(jìn)入周期，孕激素可以口服、使用便捷、價格便宜，患者耐受性好。但其最大限制是不能新鮮周期移植，必須全胚冷凍，因此對胚胎冷凍復(fù)蘇技術(shù)要求較高，并且可能增加Gn劑量。今后仍需大量基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐來驗(yàn)證其有效性和安全性，如：機(jī)制方面的基礎(chǔ)研究；高孕激素水平對早期卵泡發(fā)育安全性研究；大樣本前瞻性隨機(jī)對照研究；醫(yī)療經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)來驗(yàn)證孕激素狀態(tài)下促排卵后全胚冷凍及后續(xù)凍融復(fù)蘇移植在整體治療時間和醫(yī)療費(fèi)用上的優(yōu)勢；產(chǎn)科和新生兒結(jié)局及出生后代的遠(yuǎn)期隨訪研究。希望這一卵巢刺激方案能得到不斷完善和優(yōu)化，更好地應(yīng)用于臨床治療。

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[編輯：肖曉輝]

ResearchprogressofprogesteroneblockLHsurgeinovarianstimulation

GUOLi-na*，YANHong-wei

DepartmentofReproductiveMedicine，theFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050011

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.10.020

2017-03-31；

2017-05-10

郭麗娜，女，河北欒城人，碩士，副主任醫(yī)師，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*

，Email：sjzguolina@163.com)