楊麗，白玉，劉虎威

（北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，北京 100871）

脂質(zhì)組學(xué)分析方法及其臨床應(yīng)用

楊麗，白玉，劉虎威*

（北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，北京 100871）

脂類化合物是生命體內(nèi)一類具有重要生理作用的物質(zhì)。脂質(zhì)組學(xué)是對(duì)脂質(zhì)分子種屬及其生物功能進(jìn)行全面描述的一門新興學(xué)科，現(xiàn)已成為代謝組學(xué)中最為活躍的研究領(lǐng)域之一。研究表明，脂質(zhì)代謝異常與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此，脂質(zhì)組學(xué)在臨床研究中的重要性引起了人們的廣泛關(guān)注。本文重點(diǎn)介紹了脂質(zhì)組學(xué)的分析方法及其在臨床研究中的應(yīng)用。

脂質(zhì)組學(xué)；分析方法；疾病

脂類化合物是自然界中存在的一類不溶于水、易溶于有機(jī)溶劑的小分子化合物。它們?cè)谏w中扮演著非常重要的角色，如構(gòu)成細(xì)胞膜、儲(chǔ)存能量、充當(dāng)信使分子等［1］。已有研究表明，脂質(zhì)代謝異常與人類許多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如癌癥、糖尿病、肥胖癥、阿爾茲海默癥等。隨著脂質(zhì)研究的逐漸深入和各種組學(xué)的出現(xiàn)，脂質(zhì)組學(xué)（lipidomics）的概念應(yīng)運(yùn)而生，并得到大家的廣泛接受和認(rèn)可，成為一門新興的學(xué)科。脂質(zhì)組學(xué)是對(duì)脂質(zhì)分子種屬以及其在生物學(xué)方面作用的全面描述，主要研究與蛋白質(zhì)表達(dá)相關(guān)的脂質(zhì)代謝及其功能，包括基因調(diào)控等［2］。自誕生以來，脂質(zhì)組學(xué)已被廣泛應(yīng)用于生命科學(xué)，尤其是人類疾病的研究中。目前，脂質(zhì)組學(xué)已成為后基因組學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)的主要研究目標(biāo)。本文介紹了脂質(zhì)組學(xué)的分析方法，并對(duì)其在臨床研究中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 脂質(zhì)組學(xué)分析方法

近年來，脂質(zhì)組學(xué)分析方法的研究主要針對(duì)以下三個(gè)方面展開：（1）目標(biāo)脂質(zhì)組學(xué)（targeted lipidomics），即針對(duì)某些或某幾類脂質(zhì)分子進(jìn)行特定的分析，開發(fā)高靈敏度、高通量、高特異性的分析方法；（2）脂質(zhì)輪廓分析（lipid profiling），就是全面地分析生物樣品中所有可能含有的脂質(zhì)類化合物，從而研究這些化合物是如何變化的，有利于進(jìn)行疾病的診斷和治療；（3）成像分析，通過直接的可視化分析方法，檢測生物組織或者切片中不同脂質(zhì)化合物的分布情況，也是一個(gè)非常熱門的研究領(lǐng)域。

從這三個(gè)方向出發(fā)，越來越多的新方法不斷涌現(xiàn)。它們主要可劃分為：直接進(jìn)樣質(zhì)譜法、色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法和質(zhì)譜成像法。此外，核磁共振和一些其它的光譜技術(shù)也被應(yīng)用于脂類化合物的檢測。

1.1 脂質(zhì)的提取 在脂質(zhì)組學(xué)研究中，脂質(zhì)化合物的提取常常是必不可少的第一步，目的是盡可能去除復(fù)雜生物樣品中可能對(duì)脂質(zhì)檢測造成干擾的物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、糖類等。目前，人們最廣泛采用的是Folch等［3］開發(fā)的基于氯仿/甲醇的液液萃取法。這種脂質(zhì)提取方法能夠提取樣品中的全脂。而對(duì)于有針對(duì)性的目標(biāo)物分析，固相萃取是一種較好的方法，它具有更好的特異性和對(duì)目標(biāo)化合物更高的提取效率［4］。近年來，一些無氯仿的液液萃取法［5-6］及超聲輔助萃取法［7］、固相微萃取法［8］等新的萃取方式，也被相繼報(bào)道用于脂類化合物的提取。

1.2 直接進(jìn)樣質(zhì)譜法 直接進(jìn)樣質(zhì)譜法是指沒有預(yù)分離的質(zhì)譜分析方法。與其他方法相比，其具有準(zhǔn)確、靈敏、重復(fù)性好且耗時(shí)少等優(yōu)點(diǎn)。目前，電噴霧電離質(zhì)譜法（electrospray ionizationmass spectrometry，ESI-MS）成為直接進(jìn)樣質(zhì)譜中最廣泛使用的脂質(zhì)組學(xué)分析方法。基于ESI-MS，Han等［9］在2003年首次提出鳥槍法脂質(zhì)組學(xué)（shotgun lipidomics），并在此基礎(chǔ)上發(fā)展了將產(chǎn)物離子掃描、母離子掃描、中性丟失掃描、選擇離子監(jiān)測相結(jié)合的多維質(zhì)譜鳥槍法脂質(zhì)組學(xué)（multidimensional mass spectrometry based shotgun lipidomics，MDMS-SL）［10］。它們?cè)谀壳暗闹|(zhì)組學(xué)研究中有著非常廣泛的應(yīng)用。然而，由于沒有經(jīng)過色譜分離，離子抑制現(xiàn)象依然存在，一些低濃度的脂質(zhì)化合物難以檢出。與此同時(shí)，如何對(duì)同分異構(gòu)體進(jìn)行區(qū)分也是其一大挑戰(zhàn)。通常情況下，這種方法適用于針對(duì)一類脂質(zhì)化合物的目標(biāo)脂質(zhì)組學(xué)分析。

1.3 色譜質(zhì)譜聯(lián)用法 色譜具有強(qiáng)大的分離能力，可以對(duì)復(fù)雜樣品中的脂質(zhì)化合物進(jìn)行分離，現(xiàn)已成為全面脂質(zhì)分析必不可少的工具。色譜質(zhì)譜聯(lián)用法可以為脂質(zhì)輪廓分析提供更詳盡的信息。到目前為止，薄層色譜（thinlayer chromatography，TLC）、氣相色譜（gas chromatography，GC）、高效液相色譜（high performance liquid chromatography，HPLC）等均已被運(yùn)用于脂質(zhì)化合物的分析中。其中，TLC簡單、成本低廉，但靈敏度和分離能力較低，通常只能分析不同的脂質(zhì)類別。由于GC一般只能用于分析易揮發(fā)且熱穩(wěn)定的化合物，因此，用GC進(jìn)行脂質(zhì)組學(xué)分析時(shí)常常需要先對(duì)脂類化合物進(jìn)行衍生化處理［11］。然而，衍生化可能會(huì)導(dǎo)致脂類化合物極性頭基結(jié)構(gòu)信息的丟失［12］。盡管如此，由于GC具有較高的靈敏度和良好的定量能力，加之可用于同分異構(gòu)體的分離分析，其在脂質(zhì)組學(xué)的研究中有著非常重要的地位。目前，GC-MS主要應(yīng)用于脂肪酸的分析和極性較小的脂類分析中［13］。HPLC具有分離度高、靈敏度好、重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)，其與質(zhì)譜聯(lián)用已經(jīng)成為脂質(zhì)組學(xué)最廣泛使用的分析方法。近年來，為了更全面的對(duì)脂類化合物進(jìn)行分離鑒定，二維氣相色譜［14］和二維液相色譜［15-17］相繼出現(xiàn)。由于它們具有更高的分辨率和峰容量，更適用于復(fù)雜樣品中脂類化合物的分離分析。

1.4 質(zhì)譜成像技術(shù)（mass spectrometry imaging，MSI） MSI是利用質(zhì)譜作為檢測手段的一種分子成像技術(shù)。它的主要優(yōu)點(diǎn)是可以提供生物樣本中脂質(zhì)分子的空間分布信息，且無需標(biāo)記和復(fù)雜的樣品預(yù)處理。目前，MSI中主要用到的離子化方式包括基質(zhì)輔助激光解吸附/離子化（matrix assisted laser desorption ionization，MALDI）、二次離子質(zhì)譜（secondary ion mass spectrometry，SIMS）和解吸電噴霧離子化 （desorption electrospray ionization，DESI）。其中，MALDI-MSI是在脂質(zhì)組學(xué)研究中應(yīng)用最廣泛的質(zhì)譜成像方法。SIMS-MSI具有非常高的空間分辨率，可以達(dá)到1 μm以下，使得亞細(xì)胞和膜域中脂質(zhì)化合物的分析成為可能［18］。DESI-MSI是一種常壓敞開式的質(zhì)譜成像方法，這種離子化方法不需要真空環(huán)境，相比于其他兩種質(zhì)譜成像方法，雖然空間分辨率較低，但更適用于實(shí)時(shí)原位的臨床樣本分析［19］。

1.5 其他 目前，還有一些其他的技術(shù)被應(yīng)用于脂質(zhì)組學(xué)研究中，如核磁共振法（nuclear magnetic resonance，NMR）［20］、拉曼光譜法（raman spectroscopy）［21］等。

2 脂質(zhì)組學(xué)在臨床研究中的應(yīng)用

如上所述，分析技術(shù)的發(fā)展為復(fù)雜生物體系中脂質(zhì)分子的分析奠定了基礎(chǔ)。由于許多疾病會(huì)伴隨著生物體液或組織中脂質(zhì)譜的特征性改變，這些改變甚至在臨床癥狀出現(xiàn)之前就已經(jīng)發(fā)生，因此，脂質(zhì)組學(xué)被廣泛地應(yīng)用于生命科學(xué)的研究中，特別是與人類疾病相關(guān)的研究中。這些研究有助于發(fā)現(xiàn)疾病潛在的生物標(biāo)志物分子，進(jìn)而確定其中關(guān)鍵的脂質(zhì)及相關(guān)酶，有助于找到潛在的異常代謝途徑或致病機(jī)制，最終發(fā)展為有效的診斷和治療手段。本文簡單論述癌癥、神經(jīng)精神疾病、代謝綜合征和血管性疾病的脂質(zhì)組學(xué)研究進(jìn)展。

2.1 癌癥 脂質(zhì)在腫瘤的形成過程中發(fā)揮著重要的作用。脂質(zhì)代謝的激活發(fā)生在癌變的初期，并且是一個(gè)很普遍的現(xiàn)象［22］。對(duì)人體液或組織中的脂質(zhì)分子進(jìn)行定性定量分析可以找到癌癥的生物標(biāo)志物，用于癌癥的早期診斷和療效評(píng)價(jià)。例如：磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）［23］、磷脂酰膽堿（phosphatidylcholine，PC）和膽固醇酯（cholesteryl ester，CE）［24］分子可以實(shí)現(xiàn)良性乳腺腫瘤和乳腺癌的診斷區(qū)分；PC、PI和磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine，PS）分子是潛在肝細(xì)胞 癌 的 生 物 標(biāo) 志 物［25］； 卵 磷 脂 （egg phosphatidylch-oline，ePC）38∶5、PC 40∶3和PC 42∶4可作為早期前列腺癌的生物標(biāo)志物［26］；具有特殊碳鏈的溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine，LPC）、PC和甘油三酯（triacylglycerol，TG）可作為卵巢癌的生物標(biāo)志物［27］等。此外，由于質(zhì)譜成像可以提供脂質(zhì)分子的空間分布信息，有助于癌組織和非癌組織的區(qū)分，因此，質(zhì)譜成像也被廣泛地應(yīng)用于腫瘤邊界的判斷，如腦瘤［28］、乳腺癌［29］等。除了生物標(biāo)志物的探究，脂質(zhì)組學(xué)連同蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、基因組學(xué)等共同揭示了一些與癌癥相關(guān)的脂質(zhì)代謝通路。研究表明，脂肪酸的合成在腫瘤生長中起著重要的調(diào)節(jié)作用［30］。此外，PI3K/AKT信號(hào)通路在癌癥的發(fā)生發(fā)展中被激活，它在癌癥患者放療和化療中的重要性也逐漸被人們熟知［31］。

2.2 神經(jīng)精神疾病 腦組織是除脂肪組織外，含脂質(zhì)最多的組織。脂質(zhì)對(duì)腦功能有重要的調(diào)節(jié)作用。近年來，越來越多的研究表明，脂質(zhì)代謝與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。其中，阿爾茲海默癥是最常見的一種神經(jīng)退行性疾病，但目前仍缺乏有效的早期診斷手段及治療方案。早期的脂質(zhì)組學(xué)研究結(jié)果表明：阿爾茲海默癥患者腦脊液及血液中的磷脂和鞘脂含量及代謝水平發(fā)生了改變［32］。但這些化合物的特異性和靈敏度不夠，不能用作該疾病診斷的生物標(biāo)志物。近年來，研究人員進(jìn)一步研究了阿爾茲海默癥患者不同腦組織區(qū)域中的脂質(zhì)［33］，表明甘油二酯（diacylglycerol，DG）和鞘脂在阿爾茲海默癥患者前額皮層含量升高 ， 而 溶 血 磷 脂 酸 （lysophosphatidic acid，LPA）、鞘磷脂（sphingomyelin，SM）、神經(jīng)節(jié)苷脂（ganglioside，GM）和CE則在內(nèi)嗅皮層中含量升高。不同疾病階段阿爾茲海默癥小鼠模型的研究指出磷脂和脂肪酸的變化與該疾病的發(fā)生密切聯(lián)系［34］。最新研究指出PC分子有望應(yīng)用于該疾病的早期診斷［35］，這方面更加細(xì)致和深入的研究工作有助于該疾病的早期診斷及神經(jīng)病理學(xué)的研究。

2.3 代謝綜合征 代謝綜合征是導(dǎo)致糖尿病、心腦血管疾病等的危險(xiǎn)因素。近年來由于肥胖癥發(fā)病率的不斷上升，代謝綜合征變得更加普遍。脂質(zhì)組學(xué)在與代謝綜合征相關(guān)疾病的病理研究、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測和療效監(jiān)測等方面發(fā)揮了重要的作用［36］，且被廣泛地應(yīng)用于糖尿病和肥胖癥的研究中。受損的脂蛋白代謝是糖尿病的典型特征［37］，導(dǎo)致包含載脂蛋白B的脂蛋白和高密度脂蛋白含量的改變。進(jìn)一步的研究表明，這些脂蛋白中脂質(zhì)化合物的組成也發(fā)生了改變，包括DG、神經(jīng)酰胺（ceramide，Cer）、LPC［38］和TG［39］等。此外，多不飽和脂肪酸［40］和鞘脂類化合物［41］可作為肥胖癥和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的脂質(zhì)生物標(biāo)志物。

2.4 血管性疾病 血管性疾病常常伴隨著脂質(zhì)代謝失衡和調(diào)節(jié)異常，因此，脂質(zhì)組學(xué)也被應(yīng)用于血管性疾病的研究中，如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等。一些脂質(zhì)分子被認(rèn)為是這類疾病的危險(xiǎn)因素，如膽固醇及其衍生物［42］。不同于低密度脂蛋白，高密度脂蛋白可以促進(jìn)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，因此具有防止血管硬化的作用［43］。此外，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)磷脂、氧化磷脂、鞘脂等［44］脂質(zhì)生物標(biāo)志物，對(duì)血管性疾病具有潛在診斷價(jià)值和預(yù)后判斷作用。

3 小結(jié)與展望

經(jīng)過十幾年的發(fā)展，伴隨著色譜、質(zhì)譜等分析技術(shù)的不斷進(jìn)步，脂質(zhì)組學(xué)已經(jīng)成為研究人類疾病和生理學(xué)過程的重要工具。脂質(zhì)輪廓分析有助于我們找到與疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物分子，特定脂質(zhì)類別或脂質(zhì)分子種屬的代謝分析有助于揭示疾病的生理病理過程，而成像分析亦有助于我們了解脂質(zhì)分子在組織中的分布及其變化情況。這些方法在癌癥、神經(jīng)精神疾病、代謝綜合征和血管性疾病的研究中得到了廣泛的應(yīng)用。隨著對(duì)脂質(zhì)組學(xué)的深入研究，臨床對(duì)人體的生命機(jī)制以及疾病診治有了更深入的理解。脂質(zhì)組學(xué)的研究結(jié)果更有望在臨床研究和疾病診治方面發(fā)揮重要價(jià)值。雖然脂質(zhì)組學(xué)在疾病的研究方面已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，但脂質(zhì)組學(xué)研究的繼續(xù)深入以及向常規(guī)化診斷手段的轉(zhuǎn)化仍然存在巨大的挑戰(zhàn)。目前許多研究中所使用的樣本量依然有限，所得結(jié)果在臨床上的普適性有待考察；此外，被指定為潛在生物標(biāo)志物的脂質(zhì)分子對(duì)疾病診斷的特異性和靈敏度有待研究；再者，快速、高通量、高靈敏度的脂質(zhì)定性定量分析方法有待開發(fā)。

未來，隨著方法和技術(shù)的不斷進(jìn)步，多領(lǐng)域研究（包括化學(xué)、生物學(xué)、臨床研究）的相互結(jié)合，脂質(zhì)組學(xué)將在疾病的早期診斷和預(yù)后判斷、生理病理過程監(jiān)測、個(gè)性化治療等方面發(fā)揮更大的作用。

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（馬明月編輯）

AnalyticalMethodsin Lipidomicsand Their ClinicalApplications

YANG Li，BAI Yu，LIU Huwei*

（College of Chemistry and Molecular Engineering，Peking University，Beijing 100871，China）

Lipids are a kind of small molecules with vital physiological roles in the living system.Lipidomics is a novel subject that fully describes lipid species and their biological roles.It has been one of the most active research areas in metabolomics till now. As abnormal lipid metabolism is closely related with the occurrence and development of many diseases，the importance of lipidomics in clinical research has attracted a lot of attention.In this paper，we mainly review the analytical methods for lipidomics and their applications in clinical research.

lipidomics；analytical methods；disease

Q5

A

1008-2344（2017）01-0001-05

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.01.001

2016-09-30

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.21175005；No.21527809）

劉虎威（1955—），男（漢），教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：生物分析.E-mail：hwliu@pku.edu.cn