王國英 田 野 韓 晟 盧 靜 翁秀華 史錄文,

匹伐他汀治療高膽固醇血癥的藥物經(jīng)濟學(xué)評價

王國英1田 野1韓 晟2盧 靜3翁秀華4史錄文1,2

目的 對匹伐他汀治療高膽固醇血癥進行藥物經(jīng)濟學(xué)評價，為科學(xué)制定用藥方案提供依據(jù)，以促進合理用藥及衛(wèi)生資源的合理配置。方法 采用基于馬爾可夫模型的成本-效用分析評價匹伐他汀在有新發(fā)糖尿病風(fēng)險下治療高膽固醇血癥的經(jīng)濟性。結(jié)果 在均值估計基礎(chǔ)上，匹伐他汀具有明顯經(jīng)濟性，相比10 mg和20 mg阿托伐他汀，其期望成本更低的同時期望收益更高，具有絕對經(jīng)濟性；與成本較低的20 mg辛伐他汀治療組相比，其增量成本效果比無論是否考慮年齡調(diào)整均低于世衛(wèi)組織推薦的可接受標(biāo)準(zhǔn)[3倍中國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）值，即156 000元]，具有經(jīng)濟性。結(jié)論 考慮避免新發(fā)糖尿病的治療優(yōu)勢，匹伐他汀可以顯現(xiàn)出經(jīng)濟性。

匹伐他??；高膽固醇血癥；新發(fā)糖尿病；馬爾可夫模型；成本-效用分析

心血管疾病是導(dǎo)致全球疾病患病率、病死率和致殘率增加的最主要因素之一。2005年世界衛(wèi)生組織調(diào)查研究顯示，每年心血管疾病患者的病死率占全球疾病病死率的 30%[1]。對血脂異常進行治療是降低全球心血管疾病負(fù)擔(dān)最為關(guān)鍵的因素之一，他汀類藥物在血脂異常的治療中發(fā)揮著重要作用。2014年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）指南指出，有眾多中高質(zhì)量證據(jù)支持他汀類藥物可致新發(fā)糖尿病（NOD）。NICE血脂管理指南推薦的他汀類藥物包括氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀[2]。匹伐他汀于2003年在日本上市，未被NICE指南收錄，但在《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》和《2016歐洲ESC血脂指南》中屬于推薦藥物，其能夠阻斷肝臟內(nèi)膽固醇合成，提高低密度脂蛋白自血液至細(xì)胞內(nèi)的吸收，降低血清三酰甘油水平。本研究通過選取辛伐他汀和阿托伐他汀作為對照藥物，對匹伐他汀治療高膽固醇血癥進行藥物經(jīng)濟學(xué)評價，旨在為科學(xué)制訂用藥方案提供依據(jù)，以促進合理用藥及衛(wèi)生資源的合理配置。

1 研究方法

本研究基于馬爾可夫模型進行成本-效用分析。根據(jù)現(xiàn)有流行病學(xué)資料，新發(fā)糖尿病是當(dāng)前他汀類藥物治療安全性相關(guān)的重要因素[2]，因此引入新發(fā)糖尿病事件，建立馬爾可夫模型進行比較。為了簡化分析，本研究并未討論糖尿病事件的后續(xù)進展，而是根據(jù)糖尿病相關(guān)流行病學(xué)研究將糖尿病事件的平均成本和平均生命質(zhì)量輸入模型進行估計。由于目前未檢索到包含對新發(fā)糖尿病事件影響的他汀類藥物評價模型，因此本研究模型基本結(jié)構(gòu)參考了NICE指南中引用的慢性腎病風(fēng)險患者使用他汀類藥物預(yù)防心血管事件的模型，將模型中的“慢性腎病進展”事件替換為新發(fā)糖尿病事件，模型示意圖見圖1。

圖1 考慮新發(fā)糖尿病的Markov模型

2 變量輸入

2.1 對照藥物與樣本人群 他汀類藥物適用于高膽固醇血癥、混合性高脂血癥和動脈粥樣硬化性心血管疾病患者。目前，國內(nèi)臨床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。根據(jù)不同現(xiàn)有循證證據(jù)，以匹伐他汀為干預(yù)組，選擇臨床應(yīng)用最為廣泛同時循證證據(jù)較為充足的同類藥物阿托伐他?。ㄅR床用量為高強度40～80 mg、中等強度10～20 mg）和辛伐他?。ㄅR床用量為中等強度20～40 mg）為對照組。

研究人群包括高膽固醇血癥患者和2型糖尿病合并高膽固醇血癥患者。

2.2 成本變量 本研究只考慮直接醫(yī)療成本，包括他汀類治療藥物成本、非致死性心肌梗死單次住院治療成本、非致死性中風(fēng)單次住院治療成本、致死性心肌梗死單次住院治療成本、致死性中風(fēng)單次住院治療成本、糖尿病治療成本[3]，各項成本見表1。作為一項長期研究，需要隨年度貼現(xiàn)，貼現(xiàn)率設(shè)定為5%。

2.3 健康產(chǎn)出變量 本研究的健康產(chǎn)出變量以質(zhì)量調(diào)整壽命年（QALYs）計量，模型中考慮變量來自文獻調(diào)研[7-9]，主要包括非致死性心肌梗死、致死性心肌梗死、非致死性中風(fēng)、致死性中風(fēng)、病死等終點事件，考慮到研究人群年齡較大，不能忽略年齡對健康效用的影響，因此研究中只考慮了健康效用的年齡調(diào)整值。

表1 各項直接醫(yī)療成本

2.4 馬爾可夫模型的關(guān)鍵變量 本研究模型輸入關(guān)鍵變量包括轉(zhuǎn)歸概率和生命質(zhì)量信息，對于轉(zhuǎn)歸概率選擇的同時被2014年NICE指南和2015年美國國家脂質(zhì)協(xié)會（NLA）指南收錄的有關(guān)他汀類藥物的臨床試驗中與本研究人群及終點定義最為近似的他汀類藥物用于一級預(yù)防的論證：評價瑞舒伐他汀的干預(yù)性試驗（JUPITER）研究為主要證據(jù)來源，生命質(zhì)量信息優(yōu)先選用中國人群的疾病生命質(zhì)量研究，心血管事件生命質(zhì)量損失引入韓國相關(guān)研究，隨年齡增長的生命質(zhì)量損失使用了NICE標(biāo)準(zhǔn)。具體輸入如表2所示。

3 結(jié)果

3.1 分析結(jié)果 根據(jù)現(xiàn)有匹伐他汀安全性研究中樣本量最大，且與本研究目標(biāo)人群最為接近的 LIVES研究[11]與其他他汀大樣本觀察性研究[12]的結(jié)果比較，匹伐他汀致新發(fā)糖尿病的風(fēng)險顯著小于其他他汀類藥物，以此條件為前提假設(shè)，比較與2 mg匹伐他汀強度相當(dāng)?shù)?0 mg阿托伐他汀、20 mg辛伐他汀。此外，將臨床常用的20 mg阿托伐他汀也納入比較。應(yīng)用模型分析各比較結(jié)果如表3-4。

研究結(jié)果顯示，20 mg辛伐他汀的成本最低，而匹伐他汀的增量成本效果比ICER值最優(yōu)。按照世界衛(wèi)生組織推薦標(biāo)準(zhǔn)，以2015年中國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）（5.2萬元）的3倍（15.6萬元）為支付意愿邊界（Threshold），無論考慮或不考慮生命質(zhì)量的年齡調(diào)整，匹伐他汀的增量成本效果比 ICER的BaseModel估計值均小于支付意愿邊界值，其經(jīng)濟性結(jié)果絕對優(yōu)于10 mg阿托伐他汀，相比20 mg辛伐他汀是經(jīng)濟性可接受的方案。

使用仿真試驗方式，模擬1000次，分析患者經(jīng)濟性產(chǎn)出的分布，基于成本和效果坐標(biāo)軸建立平面直角坐標(biāo)系，將平面分為4個象限，加入支付意愿曲線將第Ⅰ象限和第Ⅲ象限各分為2個部分，共得到6個成本效用區(qū)間，分別記為C1至C6得到結(jié)果。

表2 模型輸入變量列表

表3 匹伐他汀與阿托伐他汀經(jīng)濟學(xué)分析結(jié)果比較

表4 2 mg匹伐他汀與20 mg辛伐他汀經(jīng)濟學(xué)分析結(jié)果比較

匹伐他汀有15.3%的可能性成本低而產(chǎn)出高，經(jīng)濟性絕對優(yōu)于阿托伐他汀，有7.4%的可能性其增量成本效果比在1倍人均GDP以下，具有相對經(jīng)濟性，另有7.4%的可能性為1～3倍人均GDP，具有經(jīng)濟性。見圖2和表5。

圖2 2 mg匹伐他汀與10 mg阿托伐他汀仿真試驗結(jié)果比較

表5 2 mg匹伐他汀與10 mg阿托伐他汀仿真試驗結(jié)果比較

根據(jù)指南中對于中等強度他汀的定義，阿托伐他汀10～20 mg均處于這一區(qū)間，如果假設(shè)2 mg匹伐他汀與20 mg阿托伐他汀臨床等效，則有75.3%的可能性其經(jīng)濟性絕對優(yōu)于阿托伐他汀，有2.6%的可能性其增量成本效果比在1倍人均GDP以下，有2.7%的可能性其增量成本效果比在3倍人均GDP以下，具有經(jīng)濟性。見圖3和表6。

圖3 2 mg匹伐他汀與20 mg阿托伐他汀仿真試驗結(jié)果比較

表6 2 mg匹伐他汀與20 mg阿托伐他汀仿真試驗結(jié)果比較

匹伐他汀有2.3%的可能性經(jīng)濟性絕對優(yōu)于辛伐他汀，有17.2%的可能性其增量成本效果比在1倍人均GDP以下，有18.8%的可能性其增量成本效果比在3倍人均GDP以下，具有經(jīng)濟性。見圖4和表7。

圖4 2 mg匹伐他汀與20 mg辛伐他汀仿真試驗結(jié)果比較

表7 2 mg匹伐他汀與20 mg辛伐他汀仿真試驗結(jié)果比較

仿真試驗結(jié)果顯示，匹伐他汀對于部分患者的經(jīng)濟性獲益較高，而其他患者只有普通或微劣勢的經(jīng)濟性表現(xiàn)，這主要是由于匹伐他汀對患者產(chǎn)出的改善集中于避免新發(fā)糖尿病相關(guān)事件發(fā)生。NICE指南中指出，高齡患者、空腹血糖升高、體重指數(shù)（BMI）高、伴有代謝綜合癥等可能為避免的獨立危險因素，此類人群避免的發(fā)生率可更高[1]。對于避免和延緩糖尿病發(fā)生的患者群體，收益較高，而對于糖尿病風(fēng)險較低的患者，則較少獲益。

3.2 敏感性分析 由于本研究所涉及假設(shè)較多，進行概率敏感性分析，由于模型1和模型2的結(jié)果相似，且模型1的循環(huán)結(jié)構(gòu)更簡單，因此本研究以模型1為基礎(chǔ)進行敏感性分析。敏感性分析中對模型中所有成本資料采用正負(fù)變動25%的均勻分布假設(shè)，對轉(zhuǎn)移概率采用相應(yīng)研究分布參數(shù)，應(yīng)用蒙特卡洛方法分別對3個比較組仿真1000次，觀察分布結(jié)果。

2 mg匹伐他汀相比于10 mg阿托伐他汀，有74.1%的概率效用更高的同時成本更低，具有絕對經(jīng)濟性優(yōu)勢，有25.9%的概率增量成本效果比在1倍人均GDP以下，具有相對經(jīng)濟性優(yōu)勢。見圖5。

圖5 2 mg匹伐他汀與10 mg阿托伐他汀概率敏感性分析結(jié)果比較

2 mg匹伐他汀相比于20 mg阿托伐他汀，所有仿真點均具有更高效用和更低成本，具有絕對經(jīng)濟性優(yōu)勢。見圖6。

圖6 2 mg匹伐他汀與20 mg阿托伐他汀概率敏感性分析結(jié)果比較

2 mg匹伐他汀相比于20 mg辛伐他汀，有33.3%的概率增量成本效果比在1倍人均GDP以下，具有相對經(jīng)濟性優(yōu)勢。所有仿真點的增量成本效果比均小于3倍人均GDP，具有可接受的經(jīng)濟性。見圖7。

圖7 2 mg匹伐他汀與20 mg辛伐他汀概率敏感性分析結(jié)果比較

對2 mg匹伐他汀與20mg 辛伐他汀的結(jié)果，在0～3倍人均GDP范圍內(nèi)變動支付意愿（willingness topay,WTP）線，分析線下點的數(shù)量占總點數(shù)的百分比，得到不同WTP可接受支付意愿的概率。結(jié)果顯示，匹伐他汀更具有成本-效果的臨界點在1倍人均GDP左右，見圖8。

圖8 2 mg匹伐他汀與20 mg辛伐他汀成本效果可接受曲線比較

4 討論

4.1 結(jié)果總結(jié) 本研究采用馬爾可夫模型分析匹伐他汀治療高膽固醇血癥的經(jīng)濟性。如果考慮避免新發(fā)糖尿病的治療優(yōu)勢，則匹伐他汀可以顯現(xiàn)出經(jīng)濟性。具體結(jié)果為：在均值估計基礎(chǔ)上，匹伐他汀具有明顯經(jīng)濟性，相比10 mg和20 mg阿托伐他汀，其期望成本更低的同時期望收益更高，具有絕對經(jīng)濟性，與成本較低的20 mg辛伐他汀治療組相比，其增量成本效果比無論是否考慮年齡調(diào)整都低于世衛(wèi)組織推薦可接受標(biāo)準(zhǔn)（3倍中國人均GDP值，即156 000元），具有經(jīng)濟性。

4.2 外推性 本研究主要選擇的是東亞人群的疾病效用值和轉(zhuǎn)歸概率，應(yīng)用中國本地的成本資料，結(jié)論可以適用于中國平均水平的高膽固醇血癥患者。

4.3 研究局限 本研究模型部分的輸入變量主要來源于二次文獻，轉(zhuǎn)歸概率來自國際多中心研究，效用值借鑒了韓國的研究，這些變量在跨國別遷移的過程中可能帶來偏倚。

此外，在模型研究仿真試驗中發(fā)現(xiàn)，患者從匹伐他汀治療中獲益的分化比較嚴(yán)重，部分患者獲益較多，而其他患者較少獲益或出現(xiàn)不經(jīng)濟情況，這主要是由于不同患者患糖尿病風(fēng)險不同所致。

概率敏感性分析結(jié)果顯示研究結(jié)論比較穩(wěn)健，較少受概率風(fēng)險影響，使用匹伐他汀的綜合經(jīng)濟性是具有優(yōu)勢的。對于糖尿病風(fēng)險的控制具有明顯經(jīng)濟性。

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Pharmacoeconomic Evaluation of Pitavastatin for Hypercholesterolemia

Wang Guoying Tian Ye Han Sheng Lu Jing Weng Xiuhua Shi Luwen

Objective To conduct pharmacoeconomic evaluation of pitavastatin for hypercholesterolemia in order to provide scientific basis for developing treatment regimens and to promote rational drug use and rational allocation of health resources.Methods Cost-utility analysis based on Markov model was conducted to evaluate pitavastatin treatment for hypercholesterolemia with the risk of new-onset diabetes.Results On the basis of the estimated mean, pitavastatin has obvious economic advantage compared with atorvastatin of 10mg and 20mg. The cost of pitavastatin was lower but the expected utility was higher, showing absolute economy. When compared with simvastatin of 20mg, the incremental cost effectiveness ratio were below acceptable standards recommended by WHO (three times of per capita GDP, ie 156,000 yuan), whether considering or not considering adjusted age.Conclusion If avoiding newonset diabetes is taken in into consideration, significant economic advantage of pitavastatin can be found.

Pitavastatin;Hypercholesterolemia;New-onset diabetes;Markov model;Cost-utility analysis

1北京大學(xué)藥學(xué)院，北京 100191

2北京大學(xué)醫(yī)藥管理國際研究中心，北京 100191

3四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川成都 610041

4福建醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，福建福州 350005

【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2017.04.003