董志兵，王濤

武漢工程大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北武漢 430205

一種四氫吡咯并吲哚化合物的合成及表征

董志兵，王濤

武漢工程大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北武漢 430205

四氫吡咯并吲哚骨架類生物堿由于其結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和顯著的生物活性，引起了化學(xué)家、生物學(xué)家的廣泛關(guān)注，同時，具有該核心單元（四氫吡咯并吲哚）的藥物在臨床治療中也有一定的應(yīng)用價值，因此，四氫吡咯并吲哚骨架的天然產(chǎn)物及其衍生物的合成近年來已成為藥物化學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一.報道了一種四氫吡咯并吲哚衍生物的合成途徑：以色胺為起始原料，依次經(jīng)過氨基的二碳酸二叔丁酯上保護(hù)、二氯二氰基苯醌氧、脫保護(hù)酸化、和吲哚乙酸縮合、在三氟乙酸中質(zhì)子化加成，得到一種新的四氫吡咯并吲哚化合物，經(jīng)過核磁共振氫譜和碳譜、高分辨質(zhì)譜檢測，確定了其結(jié)構(gòu).

四氫吡咯并吲哚；縮合；色胺；吲哚乙酸

哚類生物堿（見圖1）廣泛存在于動植物體體內(nèi)，該類化合物具有重要的生理活性，如嗎啡活性、抗癌活性和抗菌活性等［1-7］.該類化合物的結(jié)構(gòu)具有多樣性，同時，為了獲得更高的活性，化學(xué)家也努力對該類型化合物進(jìn)行修飾.對該類化合物的衍生大多集中在吲哚吡咯環(huán)上，包括烷基化，芳基化或者手性控制等.大量的該類生物堿由兩個吡咯吲哚結(jié)構(gòu)組合而成［8-14］.該類化合物的合成具有重要研究意義，長期以來，天然或者人工合成的各類吡咯并吲哚類化合物引起了合成化學(xué)家、生物學(xué)家的廣泛關(guān)注.

圖1 具有吲哚并吡咯結(jié)構(gòu)的生物堿Fig.1Alkaloids with pyrroloindoline structure

本研究以色胺為起始物，合成了一種新的吲哚吡咯化合物，合成路線見圖2.合成的關(guān)鍵步驟是最后一步：吲哚質(zhì)子化環(huán)化反應(yīng)，即酰胺的氮原子對吲哚2位的加成反應(yīng).該步合成中，摸索了幾種酸催化反應(yīng)的條件，最終發(fā)現(xiàn)：在三氟乙酸做溶劑時，反應(yīng)才能充分進(jìn)行，并且該步反應(yīng)的產(chǎn)率高達(dá)95%.該化合物的合成路線如下圖（圖2）所示，各步的反應(yīng)條件分別為：（a）二氧六環(huán)，（BOC）2O；（b）VTHF/VH2O=9∶1，DDQ；（c）TFA；（d）DMF，NaHCO3，EDCI，HOBT；（e）TFA.

圖2 新型吲哚吡咯化合物的合成路線Fig.2Synthetic route of novel pyrroloindoline derivative

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

所有底物都是來自Merck或Aldrich或Alfa Aesar，所有試劑都嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)方法處理.核磁采用Varian-400型核磁共振儀（TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3或DMSO-d6作溶劑），液質(zhì)聯(lián)用儀器采用Waters ACQUITY UPLC system液質(zhì)聯(lián)用色譜儀，高分辨質(zhì)譜用Finnigan MAT 95Q質(zhì)譜儀測定轟擊源為EI；反應(yīng)用TLC和LC-MS跟蹤；分離方法為用柱色譜分離純化，所用硅膠粒徑為0.05 mm～0.75 mm.

1.2 N-叔丁氧羰基色胺（2）的合成

取色胺（2.0 g，12.48 mmol）于100 mL三口瓶中，依次加入50 mL二氧六環(huán)，二碳酸二叔丁酯（3.0 g，13.73 mmol），三乙胺（2.0 mL，14.1 mmol），磁力攪拌3 h，取出磁子，于30℃低壓蒸除溶劑.隨后加入20 mL乙酸乙酯溶解，水洗3次，再用飽和食鹽水洗，硫酸鈉干燥，粗產(chǎn)物用硅膠柱層析分離純化（V石油醚∶V乙酸乙酯=2∶1）得白色固體N-叔丁氧羰基色胺∶白色固體（3.1 g），產(chǎn)率為95.38%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）：8.27（1H，s，1H，NH），7.62（1H，d，J=7.9Hz，ArH），7.38（1H，d，J=7.9 Hz，ArH），7.21-7.24（1H，m，ArH），7.13-7.16（1H，m，ArH），7.02（1H，s，ArH），4.67（1H，s，NH），3.48（2H，m，2-H），2.97（2H，t，J=6.7 Hz，2-H），1.47（9H，s，3-H）.HRMS（ESI）m/z：calcd.For C20H17N3O2260.151 7，found 260.151 9.

1.3 化合物3的合成

將N-叔丁氧羰基色胺（2）（2.0 g，7.29 mmol）溶于20 mLVTHF/VH2O=9∶1（體積比）的溶劑中，緩慢滴加到溶于30 mL THF/H2O的DDQ（16.04 mmol，3.62 g）溶液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5 h，在減壓下蒸出溶劑.反應(yīng)混合物溶于50 mL乙酸乙酯溶劑中，用40 mL飽和的碳酸氫鈉溶液洗，反復(fù)洗5次，用無水硫酸鈉干燥.粗產(chǎn)物用硅膠柱層析分離純化（V石油醚∶V乙酸乙酯=2∶1）得白色固體3（1.50 g），產(chǎn)率71.26%.1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：12.01（1H，br s，NH），8.42（1H，d，J=3.0 Hz，ArH），8.17（1H，d，J=6.6 Hz，ArH），7.48（1H，dd，J=1.8 Hz，5.6 Hz，ArH），7.25-7.17（2H，m，ArH），7.02（1H，t，J=5.8 Hz，NH），4.30（2H，d，J=5.8 Hz，2-H），1.42（9H，s，（CH3）3C）.HRMS（ESI）m/z：calcd.For C20H17N3O2274.131 7，found 274.131 5.

1.4 化合物4的合成

將化合物3（1.50 g，5.47 mmol）加入到15 mL三氟乙酸中，室溫下攪拌2 h，減壓蒸出溶劑三氟乙酸（溶劑用碳酸氫鈉水溶液中和，廢液pH值呈中性至弱堿性后被收集于廢液桶），得到白色固體化合物（1.56 g），產(chǎn)率99.0%.1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：12.51（1H，br s，NH），8.52（1H，d，J=3.4 Hz，ArH），8.41（3H，br s，NH2，-COOH），8.15-8.17（1H，m，ArH），7.52-7.54（1H，m，ArH），7.22-7.27（2H，m，ArH），4.36（2H，d，J=5.5 Hz，2-H）.HRMS（ESI）m/z：calcd.For C12H11F3N2O3288.0722，found 288.0732.

1.5 化合物5的合成

取化合物4（1.0 g，3.47 mmol）于50 mL三口瓶中，加入DMF 25 mL，碳酸氫鈉（0.7 g，8.33 mmol），EDCI［1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，7 g，3.65 mmol］，HOBT（1-羥基苯并三氮唑，0.5 g，3.70 mmol），吲哚乙酸（4.00 mmol）反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12 h，減壓蒸出溶劑，混合物溶于30 mL乙酸乙酯，用20 mL水洗3次，飽和食鹽水洗，硫酸鈉干燥.粗產(chǎn)物用硅膠柱層析分離純化（V石油醚∶V乙酸乙酯=1∶1）得到白色固體5（0.56 g），產(chǎn)率為49.0%.1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：11.98（1H，s，NH），10.98（1H，s，NH），8.40（1H，d，J=3.2 Hz，NH），8.09-8.16（2H，m，ArH），7.59（1H，d，J=8.0 Hz，ArH），7.47（1H，t，J=7.7 Hz，ArH），7.35（1H，d，J=7.8 Hz，ArH），7.27（1H，m，ArH），7.20（2H，m，ArH），7.07（1H，t，J=7.6 Hz，ArH），6.97（1H，t，J=7.7 Hz，ArH），4.47（2H，t，J=3.2 Hz，2-H），3.64（2H，s，2-H）.HRMS（ESI）m/z：calcd.For C20H17N3O2331.131 5，found 331.131 3.

1.6 化合物6的合成

取化合物5（100 mg，0.30 mmol）于5 mL反應(yīng)瓶中，加入3 mL三氟乙酸，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6 h，減壓下蒸出溶劑三氟乙酸（溶劑用碳酸氫鈉水溶液中和，廢液pH值呈中性至弱堿性后被收集于廢液桶），粗產(chǎn)物用硅膠柱層析分離純化（V石油醚∶V乙酸乙酯=1∶3）得到白色固體（95 mg），產(chǎn)率為95.0%.1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：12.21（1H，s，NH），8.46（1H，s，ArH），8.14（1H，d，J=7.9 Hz，ArH），7.48（1H，d，J=7.7 Hz，ArH），7.19（2H，m，ArH），7.09（1H，d，J=7.8 Hz，ArH），6.98（1H，t，J= 7.9 Hz，ArH），6.73（1H，s，NH），6.63（1H，t，J= 7.8 Hz），6.52（1H，d，J=7.9 Hz，ArH），5.42（1H，d，J=6.4 Hz，1-H），4.80（1H，d，J=14.1 Hz，2-H），4.46（1H，d，J=14.1 Hz，2-H），4.01（1H，m，2-H），2.93（1H，m，2-H）.13C NMR（400 MHz，DMSO-d6）：189.05，172.67，149.20，136.54，134.08，131.28，128.19，125.14，124.38，122.98，121.13，118.24，114.03，112.36，109.28，76.56，45.56，36.29，20.73.HRMS（ESI）m/z：calcd.ForC20H17N3O2331.131 5，found 331.131 3.

2 結(jié)果與討論

以色胺為起始物，經(jīng)過上保護(hù)、氧化、脫保護(hù)、縮合、質(zhì)子化加成等五步反應(yīng)合成出一種新的吲哚并吡咯結(jié)構(gòu)的化合物［15］，產(chǎn)物經(jīng)過氫譜、碳譜、液質(zhì)聯(lián)用儀分析確定了結(jié)構(gòu).具有該結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，大多具有良好的生物活性.該類化合物的合成能為具有吲哚并吡咯結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物的合成提供一個新的選擇.另外，對化合物5的合成做了進(jìn)一步分析，通過液質(zhì)聯(lián)用儀監(jiān)測反應(yīng)表明，出現(xiàn)兩個副產(chǎn)物的峰，并且分子量和底物與兩個吲哚乙酸縮合產(chǎn)生副產(chǎn)物分子量（M=488.1）吻合，推測一部分產(chǎn)物生成之后，產(chǎn)物吲哚氮繼續(xù)與吲哚乙酸縮合，造成縮合反應(yīng)的產(chǎn)率不高，如圖3所示.

圖3 縮合反應(yīng)副產(chǎn)物分析Fig.3Analysis of byproducts of the condensation reaction

最終產(chǎn)物的合成最后一步是關(guān)鍵步驟：質(zhì)子化加成反應(yīng)，對該步反應(yīng)條件進(jìn)行了摸索，如圖4所示.反應(yīng)條件的摸索采用液質(zhì)聯(lián)用儀檢測，對照實驗顯示：底物在醋酸中不反應(yīng)；在以N，N-二甲基甲酰胺作溶劑條件下，催化量的硫酸催化不反應(yīng)；對甲苯磺酸催化不反應(yīng)；催化量的三氟乙酸能獲得產(chǎn)物，但產(chǎn)率不到5%，但以三氟乙酸做溶劑的條件下，反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)到95%.

圖4 質(zhì)子化加成反應(yīng)條件摸索Fig.4Exploration of reaction conditions of protonation-addition

3 結(jié)語

本文報道了一種四氫吡咯并吲哚的合成：以色胺為起始物，經(jīng)過叔丁氧羰基保護(hù)、氧化、脫保護(hù)基、縮合、吡咯并吲哚環(huán)的構(gòu)建等五步反應(yīng)合成出新的四氫吡咯并吲哚化合物，總產(chǎn)率為31.32%.同時也對縮合反應(yīng)的副產(chǎn)物和最終吡咯環(huán)的構(gòu)建反應(yīng)條件進(jìn)行了摸索，發(fā)現(xiàn)以三氟乙酸做溶劑的條件下，質(zhì)子化加成反應(yīng)的產(chǎn)率很高，達(dá)到95%.本合成途徑為構(gòu)建四氫吡咯并吲哚單元的化合物提供了一種合成方法，顯示出一定的應(yīng)用價值.

［1］SMITH B P，TYLER M J，KANEKO T，et al.Evidence for biosynthesis of pseudophrynamine alkaloids by an Australian myobatrachid frog（Pseudophryne）and for sequestration of dietary pumiliotoxins［J］.Journal of Natural Products，2002，65（4）：439-447.

［2］TSUKAMOTO S，HIROTA H，KATO H，et al.Uro-chordamines A and B：larval settlement/metamorpho-sis-promoting，pteridine-containing physostigmine alka-loids from the tunicate Ciona savignyi［J］.Tetrahe-dron Letters，1993，34（30）：4819-4822.

［3］RUIZ-SANCHIS P，SAVINA S A，ALBERICIO F，et al.Structure，bioactivity and synthesisof natural products with hexahydropyrrolo［2，3-b］indole［J］. Chemistry-AEuropeanJournal，2011，17（5）：1388-1408.

［4］HOLST P B，ANTHONI U，CHRISTPHRERSON C，et al.Marine alkaloids，15.Two alkaloids，flustramine E and debromoflustramine B，from the marine bryozoan Flustra foliacea［J］.Journal of Natural Product，1994，57（7）：997-1000.

［5］BROSSI A.Bioactive alkaloids.4.Results of recent investigations with colchicine and physostigmine［J］. Journal of Medicinal Chemistry，1990，33（9）：2311-2319.

［6］GRIEG N H，PEI X F，SONCRANT T T，et al. Phenserine and ring C hetero-analogs：Drug candidates for the treatment of Alzheimer's disease［J］.Medicinal Research Reviews，1995，15（1）：3-31.

［7］SANO M，BELL K，MARDER K，et al.Safety and efficacyof oral physostigmineinthetreatment of Alzheimer disease［J］.Neuropharmacol，1993，16（1）：61-69.

［8］CAI Q，LIU C，LIANG X W，et al.Enantioselective construction of pyrroloindolines via chiral phosphoric acid catalyzed cascade Michael addition-cyclization of tryptamines［J］.Organic Letters，2012，14（17）：4588-4590.

［9］MASANORI T，KAZUHIRO H，TAKAMO I，et al. Thionium-basedone-potconstructionofhomo-/ heterodimericpyrroloindolinefromtryptamine［J］. Organic Letters，2014，16：3613-3615.

［10］REPKA L M，REISMAN S E.Recent developments in the catalytic，asymmetric construction of pyrroloin-dolines bearing all-carbon quaternary stereocenters［J］. Journal of Organic Chemistry.2013，78：12314-12320.

［11］AUSTIN J F，KIM S G，SINZ C J，et al.Enantioselective organocatalytic construction of pyrroloindolines by a cascadeaddition-cyclizationstrategy：synthesisof（-）-flustramine B［J］.PNAS，2004，101（15）：5482-5487.

［12］KIEFFER M E，CHUANG K V，REISMAN S E. Copper-catalyzeddiastereoselectivearylationof tryptophanderivatives：totalsynthesisof（+）-naseseazines A and B［J］.Journal of the American Chemical Society，2013，135：5557-5560.

［13］LEE T B K，WONG G S K.Asymmetric alkylation of oxindoles：anapproachtothetotalsynthesisof（-）-physostigmine［J］.Journal of Organic Chemistry，1991，56：872-875.

［14］STEVENA，OVERMMAN L E.Total synthesis of complexcyclotryptaminealkaloids：stereocontrolled construction of quaternary carbon stereocenters［J］. Angewandte Chemie，International Edition，2007，46：5488-5508.

［15］NICOLAOU K C，HUANGX H，LING T T，et al. Chemistry and biology of diazonamide A：first total synthesis and confirmation of the true structure［J］. Journal of the American Chemical Society，2004，126（14）：12888-12896.

本文編輯：張瑞

Synthesis and Characterization of a Novel Pyrroloindoline Compound

DONG Zhibing，WANG Tao
School of Chemistry and Environmental Engineering，Wuhan Institute of Technology，Wuhan 430205，China

Alkaloids containing a pyrroloindoline unit attract extensive attention of chemists and biologists for their structural complexity and significant biological properties，and chemicals bearing pyrroloindoline skeleton were applied in clinical treatment.Thus，the synthesis of natural products bearing pyrroloindoline unit and their derivatives is a hot topic in medicinal chemistry for recent years.Hereby，we reported a synthetic method for the preparation of this novel compound which contains pyrroloindoline unit.Starting from tryptamine，then subsequently by di-tert-butyl pyrocarbonate protection of amino group，oxidation by using 2，3-dicyano-5，6-dichlorobenzoquinone，deprotection of the amino and acidification，condensation with indole-3-acetic acid，cyclization in trifluoroacetic acid，the desired product was furnished with good yield，and the structure of the target molecule is confirmed by1H NMR，13C NMR and high resolution mass spectrometry.

tetrahydropyrroloindoline；condensation；tryptamine；indole-3-acetic acid.

O621

A

10.3969/j.issn.1674-2869.2017.02.001

1674-2869（2017）02-0103-05

2017-01-03

國家自然科學(xué)基金（201302150）；教育部留學(xué)回國人員基金［2012］1707；湖北省教育廳重點(diǎn)基金（D20131501）；

武漢工程大學(xué)研究生創(chuàng)新基金（CX20130110）；武漢工程大學(xué)校長基金（2014038）

董志兵，博士，教授.E-mail：zhibingdong80@aliyun.com

董志兵，王濤.一種四氫吡咯并吲哚化合物的合成及表征［J］.武漢工程大學(xué)學(xué)報，2017，39（2）：103-107.

DONG Z B，WANG T.Synthesis and characterization of a novel pyrroloindoline compound［J］.Journal of Wuhan Institute of Technology，2017，39（2）：103-107.