11 665例次馬來(lái)酸桂哌齊特用藥人群的肝腎損害自動(dòng)監(jiān)測(cè)研究

胡鵬洲，王嘯宇，郭代紅，馬 亮，范 琦，劉 佳，夏玉坤，田小燕

（1.解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京100853； 2.國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局藥品評(píng)價(jià)中心，北京 100045；3.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 401331）

?不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)?

11 665例次馬來(lái)酸桂哌齊特用藥人群的肝腎損害自動(dòng)監(jiān)測(cè)研究

胡鵬洲1,3，王嘯宇1，郭代紅1，馬 亮1，范 琦3，劉 佳2，夏玉坤2，田小燕3

（1.解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京100853； 2.國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局藥品評(píng)價(jià)中心，北京 100045；3.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 401331）

目的：獲取大樣本量馬來(lái)酸桂哌齊特注射液用藥人群的藥源性肝腎損害發(fā)生率。方法：利用自行研發(fā)的專項(xiàng)軟件回顧性提取2014年8月1日 – 2016年7月31日期間我院住院患者中所有使用桂哌齊特（320 mg/10 mL，80 mg/2 mL兩種規(guī)格）者信息進(jìn)行自動(dòng)監(jiān)測(cè)，并對(duì)系統(tǒng)報(bào)警疑似肝腎損害的病例進(jìn)行逐一甄選。結(jié)果：共計(jì)11 665例次用藥患者中，桂哌齊特相關(guān)性肝腎損害發(fā)生率分別為0.87%、1.45%，平均年齡分別為（63.0 ± 14.3）歲、（72.0 ± 14.7）歲，發(fā)生肝損害的患者用藥后ALT最高均值為（190.0 ± 102.5）U·L-1，男性明顯多于女性；發(fā)生腎損害患者用藥后SCr升幅均值（41.0 ± 14.1） μmol·L-1，腎損害患者平均年齡明顯大于用藥人群平均年齡；所有ADR病例均自行恢復(fù)正?；蛟谂R床干預(yù)后恢復(fù)正常；兩種不同規(guī)格馬來(lái)酸桂哌齊特注射液在用藥人群間ADR發(fā)生率無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論：應(yīng)用專項(xiàng)軟件直接對(duì)接HIS系統(tǒng)，實(shí)施ADR自動(dòng)監(jiān)測(cè)，數(shù)據(jù)資源豐富，結(jié)果可靠且成本低效率高；桂哌齊特相關(guān)肝腎損害發(fā)生率分別在偶見(jiàn)、常見(jiàn)范圍；臨床在使用桂哌齊特時(shí)，對(duì)老年、基礎(chǔ)情況差的患者斟酌減量，有助于減少藥源性肝腎損害的發(fā)生。

馬來(lái)酸桂哌齊特；藥品不良反應(yīng)；自動(dòng)監(jiān)測(cè)；肝損害；腎損害

馬來(lái)酸桂哌齊特注射液（簡(jiǎn)稱“桂哌齊特”）為哌嗪類鈣離子通道阻滯劑，臨床主要用于治療心腦血管疾病[1]。國(guó)內(nèi)2002年上市至今，已有較多的相關(guān)性肝、腎功能損害報(bào)道[2]。本團(tuán)隊(duì)借助自行研發(fā)的專項(xiàng)自動(dòng)監(jiān)測(cè)軟件“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估警示系統(tǒng)”，在對(duì)桂哌齊特單一規(guī)格（320 mg/10 mL/支）、單一年度用藥人群實(shí)施相關(guān)性肝、腎功能損害研究基礎(chǔ)上[3]，通過(guò)HIS歷史數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)接，完成大樣本用藥人群中不同規(guī)格、用量的桂哌齊特相關(guān)肝、腎功能損害主動(dòng)監(jiān)測(cè)，并進(jìn)行不同規(guī)格、用量對(duì)比分析，高效快捷的獲得大樣本病例桂哌齊特安全性風(fēng)險(xiǎn)信息，旨為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究方法

按照預(yù)實(shí)驗(yàn)條件配置，利用“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估警示系統(tǒng)”（簡(jiǎn)稱“系統(tǒng)”），回顧性自動(dòng)監(jiān)測(cè)我院2014年8月1日 – 2016年7月31日期間，所有使用桂哌齊特（320 mg/10 mL/支，80 mg/2 mL/支）的住院患者。系統(tǒng)報(bào)警病例由兩名研究人員各自獨(dú)立甄別并逐一給出關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，“可能”及以上病例為陽(yáng)性病例?；颊咭淮巫≡浩陂g用藥間隔大于72 h計(jì)為2個(gè)用藥例次。

1.2 病例排除規(guī)則

1.2.1 排除條件設(shè)置 考慮到原患疾病、并用藥品等混雜因素影響，病歷中相關(guān)指標(biāo)的質(zhì)量影響，以及一次臨時(shí)用藥與發(fā)生相關(guān)ADR可能性的臨時(shí)醫(yī)囑病例評(píng)價(jià)意義，設(shè)定各相關(guān)排除條件設(shè)置，詳見(jiàn)表1。

表1 排除條件設(shè)置Tab 1 Settings of exclusion criteria

1.3 報(bào)警規(guī)則

1.3.1 肝損害模塊 參照國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心《ADR術(shù)語(yǔ)使用指南》，用藥后：（1）連續(xù)2次檢測(cè)ALT ＞ 40 U?L-1，或/和TB ＞ 21 μmol?L-1；（2）或單次檢測(cè)ALT ＞ 80 U?L-1或TB ＞ 42 μmol?L-1。

1.3.2 腎損害模塊 參照改善全球腎病預(yù)后組織（KDIGO）急性腎損傷臨床實(shí)踐指南[4]，用藥后：（1）在48 h內(nèi)血清肌酐（SCr）上升 ≥ 0.3 mg?dL-1（26.5 μmol?L-1）；（2）或7 d內(nèi)SCr上升至基礎(chǔ)值的1.5倍；（3）或尿量 ＜0.6 mL?kg-1?h-1)，持續(xù)6 h；未達(dá)到急性腎損傷標(biāo)準(zhǔn)的持續(xù)SCr升高至GFR ＜ 60 mL?min-1?1.73 m-2為腎功能異常。

1.4 評(píng)價(jià)方法及相關(guān)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

依照《急性藥物性肝損傷診治建議（草案）》[5]，肝損傷分為3型：（1）肝細(xì)胞損傷型：ALT ＞ 2 × ULN，R5（ALT與ALP升高倍數(shù)比值）；（2）膽汁淤積型：ALP ＞ 2 × ULN，R2；混合型：ALT ＞ 2 × ULN，2R5。ALT ＞ 10 × ULN為重度肝損害。嚴(yán)重腎損害定義按照《ADR術(shù)語(yǔ)使用指南》：血清（血漿）肌酐增加到基線的3.0倍以上，或 ≥ 4 mg?dL-1（354 μmol?L-1）且急性上升 ＞ 0.5 mg?dL-1（44.2 μmol?L-1）。

1.5 數(shù)據(jù)處理

應(yīng)用Excel 2010對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總及一般統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，應(yīng)用SPSS 17.0對(duì)計(jì)數(shù)變量采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05。

2 結(jié)果

2.1 用藥人群概況

研究納入患者共計(jì)11 665人次，用藥12 432例次；其中男性7259人（62.23%），女性4406人（37.77%）；年齡10 ～ 98歲，平均年齡（61.0 ± 15.3）歲，其中60歲及以上患者6413人（58.08%）；用藥時(shí)間1 ～ 90 d，平均用藥時(shí)間（6.9 ± 4.7）d，其中連續(xù)用藥超過(guò)2周共計(jì)630人（5.72%）；使用80 mg/2 mL/支規(guī)格的患者6338人，使用320 mg/10 mL/支規(guī)格的患者5327人，比例為1.19 : 1。每日劑量分別有減量用法80 mg、160 mg、240 mg三種共計(jì)347人，常規(guī)用法320 mg共計(jì)11 328人，無(wú)超劑量使用病例。

2.2 監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)及評(píng)價(jià)結(jié)果

一次住院多個(gè)用藥例次的患者中，未評(píng)價(jià)出再激發(fā)目標(biāo)ADR的病例，未評(píng)價(jià)出同時(shí)發(fā)生肝、腎損害的病例。ADR發(fā)生率區(qū)間是按照陽(yáng)性病例除以總監(jiān)測(cè)例數(shù)和納入例數(shù)計(jì)算的結(jié)果（討論時(shí)以后者為準(zhǔn)）。兩種規(guī)格用藥人群的ADR發(fā)生率無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P = 0.467。系統(tǒng)自動(dòng)監(jiān)測(cè)與人工關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)的具體結(jié)果見(jiàn)表2，兩種規(guī)格桂哌齊特ADR發(fā)生情況見(jiàn)表3。

表2 系統(tǒng)監(jiān)測(cè)及評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 2 Outcomes of system monitoring and manual review

表3 兩種規(guī)格桂哌齊特ADR發(fā)生情況Tab 3 Incidences of ADR in two specifications of cinepazide

2.3 陽(yáng)性病例相關(guān)情況

肝損害病例中，肝細(xì)胞損傷型68例，混合型24例，無(wú)膽汁淤積型。男性肝損害發(fā)生率大于女性（P = 0.012）。嚴(yán)重肝、腎損害各2例，臨床及時(shí)停藥并治療后1周內(nèi)恢復(fù)正常。所有陽(yáng)性病例預(yù)后皆良好，均未發(fā)生不可逆的肝、腎損害。每日劑量減量與足量ADR發(fā)生差異進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，其中僅桂哌齊特日劑量160 mg組與足量組ADR的發(fā)生有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。詳見(jiàn)表4、表5。

表4 陽(yáng)性病例的相關(guān)表現(xiàn)及發(fā)生特征Tab 4 Clinical features of positive cases

表5 減量用藥與足量用藥人群的ADR發(fā)生情況Tab 5 Incidences of ADR in patients with insufficient dose and normal dose

3 討論

3.1 拓展數(shù)據(jù)庫(kù)資源，強(qiáng)化自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的實(shí)用性

經(jīng)多年實(shí)踐優(yōu)化，我們自主研發(fā)的“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估警示系統(tǒng)”監(jiān)測(cè)技術(shù)已經(jīng)日趨完善，相關(guān)模塊的條件選項(xiàng)與設(shè)置比較全面合理，已經(jīng)完成過(guò)多種藥物的回顧性研究[6-7]。本研究借助前期針對(duì)在用HIS中（數(shù)據(jù)量 ＜ 1年）桂哌齊特單一規(guī)格（320 mg/10 mL/支）用藥人群監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)[3]，實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)與醫(yī)院HIS歷史數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)接，開(kāi)展了評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的一致性驗(yàn)證，進(jìn)而順利完成大樣本住院患者的自動(dòng)監(jiān)測(cè)，期間不再因慮及服務(wù)器干擾而刻意避開(kāi)工作時(shí)間操作，且可用的HIS信息資源歷時(shí)長(zhǎng)達(dá)十余年，顯著提升了自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的實(shí)用性，并為進(jìn)一步提高研究結(jié)果的學(xué)術(shù)價(jià)值奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

圍繞兩年間11 655例次桂哌齊特不同規(guī)格、用量人群的自動(dòng)監(jiān)測(cè)全程，需要完成臨床用藥信息提取、智能篩選分析患者相關(guān)臨床檢驗(yàn)數(shù)據(jù)及提呈報(bào)警可疑病例等，如此繁雜工作系統(tǒng)運(yùn)行僅耗時(shí)數(shù)小時(shí)，與傳統(tǒng)人工回顧性研究相比，極大地縮短了研究周期、降低了研究成本。在沿用前期各項(xiàng)條件設(shè)置的同時(shí)，對(duì)于急性腎功能損害要求對(duì)比用藥前后48 h內(nèi)血肌酐的升高情況，將用藥后48 h內(nèi)首次行血肌酐檢驗(yàn)病例常規(guī)納入，使該模塊的病例納入率由69.70%增加到84.87%[3]，結(jié)果更加精準(zhǔn)可信。

3.2 桂派奇特相關(guān)性肝腎損害的發(fā)生率及預(yù)后

研究中桂哌齊特相關(guān)性肝損害發(fā)生率0.88%，多為肝細(xì)胞損傷型；其中2例屬于嚴(yán)重評(píng)級(jí)的患者，用藥后1周內(nèi)ALT急性升高大于10倍，屬于急性肝損傷，經(jīng)停藥、保肝治療2周內(nèi)恢復(fù)；其它90例為一般肝損害，患者ALT高值平均190.0 ± 102.5 U?L-1。研究中桂哌齊特引起的腎損害發(fā)生率1.45%，低于前期研究的2.07%（P = 0.034），應(yīng)該是優(yōu)化設(shè)置條件后納入病例增加所致。108例腎損害患者經(jīng)及時(shí)停藥或臨床干預(yù)后SCr均在1周內(nèi)恢復(fù)正常，其中33例患者僅表現(xiàn)為一過(guò)性SCr升高，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下繼續(xù)按療程使用也均在數(shù)天內(nèi)恢復(fù)正常，應(yīng)屬患者自身調(diào)整耐受；但是其中有2例屬于嚴(yán)重程度，患者用藥后48 h內(nèi)血肌酐急性上升超過(guò)354 μmol?L-1，及時(shí)停藥后數(shù)日內(nèi)逐漸恢復(fù)，并未發(fā)生不可逆腎損害。

3.3 用藥人群的性別與年齡影響

研究結(jié)果顯示，桂哌齊特相關(guān)肝損害男性顯著多于女性（P = 0.012），不同于文獻(xiàn)中藥源性肝損害的性別差異報(bào)道[8]，分析可能與用藥人群老年男性患者為多、肝功能基礎(chǔ)狀態(tài)相對(duì)較差有關(guān)，而目前藥源性肝損害發(fā)生機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究[5]。肝損害患者的平均年齡與納入監(jiān)測(cè)患者的平均年齡相近，但腎損害患者的平均年齡（72.0 ± 14.7）歲，明顯大于納入監(jiān)測(cè)患者的平均年齡（61.0 ± 15.3）歲，提示高齡患者用藥后更易發(fā)生腎損害，這與相關(guān)報(bào)道結(jié)果一致[9]。也提示臨床應(yīng)考慮老年人生理功能衰退所致的藥代動(dòng)力學(xué)改變，如代謝變慢導(dǎo)致的體內(nèi)蓄積，必要時(shí)調(diào)整用藥劑量，以避免ADR風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 不同規(guī)格與劑量用藥人群的亞組分析

320 mg/10 mL/支和80 mg/2 mL/支兩種規(guī)格的桂哌齊特臨床使用人群例數(shù)相近，肝、腎功能損害發(fā)生無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；低規(guī)格的使用量稍多，但個(gè)體化減量使用的患者僅有347例，且92.51%是因患有腎基礎(chǔ)疾病而減量，說(shuō)明臨床醫(yī)師對(duì)該藥用于腎功能較差的患者時(shí)有警醒的認(rèn)識(shí)；而發(fā)生了急性腎功能損害的1例患者日用劑量?jī)H為80 mg，用藥48 h內(nèi)SCr急性上升37.5 μmol?L-1，及時(shí)停藥后恢復(fù)正常值，分析可能涉及免疫應(yīng)答機(jī)制，已知該藥進(jìn)入機(jī)體引發(fā)的超敏反應(yīng)在低劑量時(shí)仍可發(fā)生[10]。但因本次研究中減量使用的病例數(shù)及陽(yáng)性病例數(shù)少，可能存在分析偏倚，有待擴(kuò)大樣本做進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

綜上，桂哌齊特相關(guān)性肝、腎功能損害的發(fā)生率分別為0.88%和1.45%，分別屬于偶見(jiàn)、常見(jiàn)范圍，不同規(guī)格和日劑量之間對(duì)肝、腎功能損害的發(fā)生無(wú)明顯影響，建議臨床在使用桂哌齊特時(shí)，對(duì)老年、基礎(chǔ)情況差的患者斟酌減量，有助于減少藥源性肝腎損害的發(fā)生。本研究借助自動(dòng)監(jiān)測(cè)技術(shù)開(kāi)展大樣本藥物安全性評(píng)價(jià)，拓展了系統(tǒng)對(duì)接資源、提升了系統(tǒng)的實(shí)用性，所獲取ADR數(shù)據(jù)可靠、發(fā)生率精準(zhǔn)，更具參考價(jià)值。

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Automatic surveillance for cinepazide maleate related liver injury and kidney injury in 11 665 patients

HU Peng-zhou1,3, WANG Xiao-yu1, GUO Dai-hong1, MA Liang1, FAN Qi3, LIU Jia2, XIA Yu-kun2, TIAN Xiao-yan3
(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Center for Reevaluation, China Food and Drug Administration, Beijing 100045, China; 3. Chongqing Medical University, Chongqing 401331, China)

Objective:To obtain the incidence of cinepazide maleate related liver injury and kidney injury by means of a large sample study.Methods:A self-developed specif i c system was used to automatic surveillance for the hospitalized patients in our hospital of PLA who received cinepazide maleate (two specif i cations, 320 mg/10 mL & 80 mg/2 mL ) between August 1, 2014 and July 31, 2016 , and suspected cases submitted by system were evaluated by professionals.Results:A total of 11 665 patients included and the incidence of cinepazide maleate-related liver injury and kidney injury were 0.87% and 1.45% respectively, the average age were (63.0 ± 14.3) years old and (72.0 ± 14.7) years old respectively, the level of ALT was rising on (190.0 ± 102.5) U·L-1by an average in liver injury patients, the number of male liver injure patients was more than that of female signif i cantly. The level of SCr rose by an average of (41.0 ± 14.1) μmol·L-1in kidney injury patients, and their average age was greater than that of general drug used population obviously. All the positive cases had returned to normal after drug withdrawal or self-healing. Dose difference had no signif i cant effect on the occurrence of ADR.Conclusion:By docking with the HIS system, our specif i c system could obtain rich data to complete automatic surveillance eff i ciently and provide reliable results. The cinepazide maleate related liver injury happened occasionally and kidney injury happened commonly. In the course of clinic application, the liver injury and kidney injury caused by cinepazide can be prevented effectively by reducing the dose in the patients of old age and poor conditions.

Cinepazide maleate; Adverse drug reaction; Automatic surveillance; Liver injury; Kidney injury

R972

A

1672 – 8157(2017)02 – 0099 – 04

2017-01-05

2017-02-08）

2014年全軍后勤科研重點(diǎn)項(xiàng)目（BWS14R039）；國(guó)家藥品評(píng)價(jià)中心委托專項(xiàng)（馬來(lái)酸桂哌齊特注射液的安全性研究）

郭代紅，女，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥學(xué)與藥物警戒。E-mail：guodh301@163.com

胡鵬洲，男，碩士研究生，研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：18523027672@139.com