PEG-IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒共同感染患者療效觀察

黃新造，柯文炳，紀(jì)丹，賽君，戴列軍

(鄂東醫(yī)療集團(tuán)市中醫(yī)醫(yī)院、傳染病醫(yī)院感染科，湖北黃石435000)

PEG-IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒共同感染患者療效觀察

黃新造，柯文炳，紀(jì)丹，賽君，戴列軍

(鄂東醫(yī)療集團(tuán)市中醫(yī)醫(yī)院、傳染病醫(yī)院感染科，湖北黃石435000)

目的觀察聚乙二醇干擾素α-2a(PEG-IFN-α)治療丙型肝炎病毒/乙型肝炎病毒(HBV/HCV)共同感染患者的臨床療效。方法選取2011年4月至2015年12月鄂東醫(yī)療集團(tuán)市中醫(yī)醫(yī)院收治的HBV/HCV共同感染患者40例作為HBV/HCV組，HCV感染患者45例為HCV組，兩組患者均給予PEG-IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療，比較兩組患者的HCV RNA轉(zhuǎn)陰情況及肝功能變化。結(jié)果HCV組患者治療后的轉(zhuǎn)陰率為55.6%，明顯高于HBV/HCV組的32.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；HCV組患者的谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、透明質(zhì)酸(HA)及HBV/HCV組患者的ALT、AST治療后明顯優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；HCV組患者的Ⅲ型前膠原(PCⅢ)及HBV/HCV組患者的PCⅢ、HA在治療前后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后兩組患者的ALT、AST、HA、PCⅢ比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論聚乙二醇干擾素α-2a治療HBV/HCV單一病毒感染療效優(yōu)于共同感染。

聚乙二醇干擾素α-2a；丙型肝炎病毒；乙型肝炎病毒；共同感染；療效

乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)是臨床中最常見的導(dǎo)致慢性肝病的病原體，其具有長期性、傳染性、難治性等特點(diǎn)，患者對(duì)疾病的治療缺乏信心，常伴有擔(dān)心受社會(huì)歧視等不良心理狀態(tài)[1]。部分HBV和或HCV慢性感染可發(fā)展為肝硬化，嚴(yán)重者可并發(fā)肝細(xì)胞癌(HCC)。HBV與HCV雙重感染的患者?？蓪?dǎo)致嚴(yán)重的肝病，增加發(fā)生HCC的危險(xiǎn)性[2]。共同感染的患者常表現(xiàn)為不同的免疫狀態(tài)、病毒復(fù)制。全世界約3.6億患者感染HBV病毒，約1.7億患者感染HCV病毒，合并感染HBV、HCV的患者準(zhǔn)確數(shù)據(jù)上不明確[3]。因目前缺乏較大樣本的研究，因此有可能低估兩組病毒感染的準(zhǔn)確性與嚴(yán)重性[4]。干擾素作為抗肝炎病毒藥物在臨床中廣泛應(yīng)用，但在實(shí)際治療過程中對(duì)慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治療不是十分理想[5]。有研究指出，經(jīng)干擾素治療后，HCVRNA的轉(zhuǎn)陰率最高可達(dá)90%，但關(guān)于這一方法對(duì)HBV/HCV共同感染治療的研究相對(duì)較少[6]。筆者采用聚乙二醇干擾素α-2a(PEG-IFN-α)對(duì)HBV/HCV共同感染患者進(jìn)行了治療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院2011年4月至2015年12月期間收治的HBV/HCV共同感染患者40例作為HBV/HCV組，其中男性24例，女性16例；年齡21～59歲，平均(40.1±2.8)歲；血清HCV RNA≥104copies/mL，且HBsAg為陽性，其中22例患者HBV DNA定量≥103copies/mL、≤105copies/mL，18例患者HBV DNA為陰性。選擇同期HCV感染患者45例為HCV組，其中男性21例，女性24例；年齡22～60歲，平均(40.5± 2.1)歲；血清HCV DNA≥104copies/mL，HBsAg為陰性。根據(jù)2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《丙型肝炎防治指南》中關(guān)于CHC的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)CHC進(jìn)行診斷，而CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)則參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)于2006年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中關(guān)于CHB的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除嚴(yán)重心肺臟器疾病、腎功能不全、甲狀腺疾病、失代償期肝硬化、糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病。兩組患者在性別、年齡、病情等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查①HCV RNA定量檢測(cè)方法：使用深圳匹基生物公司提供的試劑盒、實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR方法，檢測(cè)下限為100 copies/mL。②HBV DNA定量檢查：使用中山大學(xué)達(dá)安基因有限公司提供的試劑、實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法，檢測(cè)下限為1 000 copies/mL。③HBV血清標(biāo)志物檢測(cè)：采用美國雅培公司提供的試劑，方法為微粒子酶聯(lián)免疫化學(xué)發(fā)光法。④血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶(ALT)檢測(cè)：采用北京源德生物公司提供的試劑、自動(dòng)生化儀。⑤肝纖維化指標(biāo)：試劑由北京源德生物公司提供，方法為化學(xué)發(fā)光法。

1.2.2 治療方法采用我國《丙型肝炎防治指南》中推薦的PEG-IFN-α與利巴韋林聯(lián)合治療方案：PEG-IFN-α180 μg+利巴韋林1 000 mg/d，每周一次，連續(xù)治療48周。

1.3 觀察指標(biāo)治療48周后，停藥24周，檢測(cè)兩組患者的HCV RNA轉(zhuǎn)陰率，并進(jìn)行對(duì)比分析；同時(shí)對(duì)比兩組AST、ALT、透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前肢原(PCⅢ)變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，兩組率的比較采用χ2檢驗(yàn)，均以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的HCV RNA水平比較HCV組患者的轉(zhuǎn)陰率為55.6(25/45)，明顯高于HBV/HCV組的32.5%(13/40)，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 4.553 7，P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的HCV RNA水平比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的肝功能及肝纖維化指標(biāo)比較兩組患者治療后的ALT、AST均明顯優(yōu)于治療前(P＜0.05)；HCV組患者治療后HA顯著優(yōu)于治療前(P＜0.05)；HBV/HCV組患者治療前后HA比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組患者治療前后PCⅢ比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后兩組患者的ALT、AST、HA、PCⅢ比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的肝功能及肝纖維化指標(biāo)比較()

表2 兩組患者治療前后的肝功能及肝纖維化指標(biāo)比較()

注：與HCV組治療后比較，aP＞0.05。

組別HCV組例數(shù)45 HBV/HCV組45時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值A(chǔ)LT(U/L) 188±24 55±21 27.976 8 0.000 0 187±22 56±23a26.031 3 0.000 0 AST(U/L) 132±24 46±21 18.090 2 0.000 0 133±23 47±22a17.089 3 0.000 0 HA(μg/L) 321.1±122.2 267.2±103.2 2.260 6 0.026 3 272.2±103.3 267.3±102.7a0.212 8 0.832 1 PCⅢ(μg/L) 178.5±54.6 122.5±51.3 5.014 2 0.000 0 126.2±54.2 122.4±51.1a0.322 6 0.747 8

3 討論

乙型和丙型肝炎的傳播途徑相同，部分HCV感染發(fā)生在HBV感染之后，另一部分則為兩種病毒共同傳染。有人對(duì)CHB共HCV感染患者進(jìn)行了長期隨訪，表示共同感染能夠?qū)е侣愿窝紫蚋斡不⒏伟┓较虻目焖侔l(fā)展。為延緩、阻斷病情的進(jìn)展、降低終末期肝病發(fā)生率，早抗病毒治療勢(shì)在必行[8]。HCV、HBV共同感染時(shí)，HCV則成為為主要病因，而對(duì)這些患者的治療，其主要目的即為清除HCV[9]。中國丙型肝炎防治指南指出，對(duì)HCVRNA陽性、但同時(shí)HBVDNA陰性者，應(yīng)先行抗HCV治療，而如果病毒均為活動(dòng)復(fù)制狀態(tài)，則IFN-α與合利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用則為首選。

干擾素是抗病毒應(yīng)用最廣泛的藥物，對(duì)HCV、HBV感染均具有抑制作用，主要通過免疫調(diào)節(jié)、抗病毒發(fā)揮作用。有學(xué)者提出加大干擾素劑量可提高持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率及改善預(yù)后[10]。有研究認(rèn)為針對(duì)HCV RNA與HBV DNA均為陽性患者建議加大干擾素用量、延長療程[11]。本研究中主要針對(duì)以HCV為優(yōu)勢(shì)病毒的HCV/HBV感染患者為研究對(duì)象，給予PEG-IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療，結(jié)果顯示HCV組與HBV/HCV組采用相同的治療方案，兩組患者治療后HCV RNA變化情況比較，HCV組患者轉(zhuǎn)陰率為55.6%，顯著高于HBV/HCV組的32.5%(P＜0.05)。結(jié)果提示HCV組得到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率與聯(lián)合應(yīng)答率均顯著高于HBV/HCV組，共同感染患者的療效較單一感染患者療效差，因此對(duì)于HCV/HBV共同感染患者應(yīng)優(yōu)化現(xiàn)有的治療。兩組患者ALT、AST治療后均顯著優(yōu)于治療前(P＜0.05)，兩組患者治療后肝功能均顯著改善，但治療后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。HCV組治療后HA顯著優(yōu)于治療前(P＜0.05)；HCV組肝纖維化治療后顯著改善，但HBV/HCV組患者HA、PCⅢ治療前后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，HBV/HCV組患者治療后肝纖維化指標(biāo)改善不明顯。上述研究結(jié)果充分說明，本研究中所使用的治療方法對(duì)HBV與HCV感染患者的病毒復(fù)制均具有一定的抑制作用，能夠在一定程度上使患者機(jī)體免疫功能及肝功能有效改善，但對(duì)單一感染的治療效果更佳。

綜上所述，丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒共同感染是慢性肝病治療中的特殊類型人群，聚乙二醇干擾素α-2a治療單一病毒感染較共同感染療效佳，探討更好的抗病毒治療方案對(duì)提高患者生活質(zhì)量、改善肝功能、減輕肝臟損害、延緩病情進(jìn)展、降低終末期肝病發(fā)生率等方面均具有重要的臨床意義。

[1]陳俊,張玲玲,劉俊英.干擾素α-1b聯(lián)合替比夫定序貫治療慢性乙型肝炎的療效及其對(duì)患者Spd-1和sICOS水平的影響[J].海南醫(yī)學(xué),2016,27(13):2104-2107.

[2]甄海洋,朱寧.慢性乙型肝炎干擾素治療的效果及無應(yīng)答患者的影響因素分析[J].海南醫(yī)學(xué),2016,27(6):912-914.

[3]陳仁,廖金瑤,陳文莉,等.干擾素誘導(dǎo)蛋白10在慢性乙型肝炎病毒感染中的臨床作用分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2016,26(15): 3368-3369.

[4]郭英君,郝晶,黃雪梅,等.干擾素聯(lián)合阿德福韋酯治療對(duì)拉米夫定耐藥的乙型肝炎患者臨床效果分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志, 2016,26(16):3635-3637.

[5]崔中峰,劉春禮,李廣明,等.HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者PEG-IFN治療過程中HBV特異性細(xì)胞免疫功能的動(dòng)態(tài)變化研究[J].中國實(shí)用醫(yī)刊,2016,43(9):86-88.

[6]張玲芳,閆麗,王介非.乙型肝炎病毒相關(guān)終末期肝病的宿主遺傳易感性研究進(jìn)展[J].中華傳染病雜志,2015,33(5):308-311.

[7]HUANG CY,HSU MC.Social support as a moderator between depressive symptoms and quality of life outcomes of breast cancer survivors[J].Eur J Oncol Nurs,2013,17(6):767-774.

[8]王瑞紅,郭文山,劉玉軍.利肝湯聯(lián)合聚乙二醇干擾素值病毒性乙型丙型肝炎混合感染1例報(bào)道[J].中國醫(yī)藥指南,2011,9(15): 123-124.

[9]Hsu PC,Federico CA,Krajden M,et al.Health utilitiesand psychometric quality of life in patients with early-and late-stage hepatitis C virus infection[J].J Gastroenterol Hepatol,2012,27(1):149-157.

[10]楊玉奇,張慧,李昕,等.乙型肝炎、丙型肝炎合并EB病毒感染與肝硬化發(fā)生的橫斷面研究[J/CD].中國肝臟病雜志(電子版),2015,7 (4):90-93.

[11]Chang SC,Yang SS,Chang CC,et al.Assessment of health-related quality of life in antiviral-treated Taiwanese chronic hepatitis C patients using SF-36 and CLDQ[J].Health Qual Life Outcomes,2014, 12:97.

[12]王振華,周文亮,黃元亮,等.聚乙二醇干擾素-α治療慢性乙型肝炎用藥指導(dǎo)指標(biāo)的篩選[J].中國實(shí)用醫(yī)刊,2016,43(3):101-103.

Clinical effects of PEG-IFN-α combined with ribavirin in the treatment of patients with chronic hepatitis C virus and hepatitis B virus coinfection.

HUANG Xin-zao,KE Wen-bing,JI Dan,SAI Jun,DAI Lie-jun.Department ofInfection,TCM Hospital of Eastern Hubei Medical Group/Infectious Disease Hospital,Huangshi 435000,Hubei,CHINA

ObjectiveTo discuss the clinical effects of PEG-IFN-α combined with ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C virus(HCV)and hepatitis B virus(HBV)coinfection.Methods Forty patients with HCV and HBV coinfection from TCM Hospital of Eastern Hubei Medical Group between April 2011 and December 2015 were divided into the HBV/HCV group,and 45 patients with HCV infection were divided into the HCV group.Then the two groups were treated with PEG-IFN-α combined with ribavirin,and the clinical effects were contrasted between the two groups. ResultsThe negative conversion rate after the treatment in the HCV group was 55.6%,significantly higher than 32.5% in the HBV/HCV group(P＜0.05).Aspertate aminotransferase(AST),alanine transaminase(ALT),haluronic acid(HA) in the HCV group and ALT,AST in the HBV/HCV group after the treatment were significantly better than before treatment(P＜0.05),and there was no significant difference in procollagen typeⅢ(PCⅢ)in the HCV group and PCⅢ,HA in the HBV/HCV group before and after the treatment(P＞0.05).No significant difference was found in ALT,AST,HA, PCⅢbetween the two groups after the treatment(P＞0.05).ConclusionPEG-IFN-α combined with ribavirin has better clinical effects in the treatment of HCV or HBV single infection than coinfection.

PEG-IFN-α;Hepatitis C virus(HCV);Hepatitis B virus(HBV);Co-infection;Effects

R512.6

A

1003—6350（2017）07—1061—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.07.011

2016-09-22)

柯文炳。E-mail：kdortcer@163.com