谷氨酰胺對動物腸道結(jié)構(gòu)及機(jī)能影響的研究進(jìn)展

張柏林　劉寧　李春濤　何臻　宋培勇　王慶容

摘要腸道不僅是養(yǎng)分消化吸收的重要場所，也是機(jī)體重要的免疫屏障，腸道的健康水平?jīng)Q定著動物的機(jī)能狀態(tài)。谷氨酰胺（Gln）是腸道能量代謝基質(zhì)，在促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞增殖、維持腸道結(jié)構(gòu)和功能完整性方面發(fā)揮重要作用。綜述了Gln對動物腸道生長發(fā)育及功能的影響，為進(jìn)一步研究Gln對腸道健康和功能的調(diào)控機(jī)制提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞谷氨酰胺；腸道健康；生長發(fā)育；調(diào)控機(jī)制

中圖分類號S816.11文獻(xiàn)標(biāo)識碼A文章編號0517-6611（2017）31-0106-03

AbstractIntestine is not only an important site responsible for digestion and absorption of nutrients， but also an important immune barrier. The function state of animals is determined by intestine health. Glutamine（Gln）， a substrate for intestine metabolism， plays an important roles in promoting intestinal epithelial proliferation and maintaining the structure and functions of intestinal mucosa. This paper reviewed the effects of Gln on intestinal development and functions， which will provide references for further investigation for the regulation and mechanism of Gln on intestine tract health and functions.

Key wordsGlutamine；Intestine health；Development；Regulation mechanism

腸道不僅是機(jī)體養(yǎng)分消化吸收的主要場所，也是機(jī)體重要的免疫器官[1]。腸黏膜屏障由腸道黏膜上皮細(xì)胞、細(xì)胞間緊密連接等構(gòu)成，使日糧養(yǎng)分、電解質(zhì)及水分能夠通過腸腔進(jìn)入血液循環(huán)，而阻止外源致病菌和毒素的侵入[2]。谷氨酰胺（glutamine，Gln）是血液中含量最豐富的氨基酸，占整個機(jī)體氨基酸氮源的30%～35%[3]。傳統(tǒng)營養(yǎng)理論認(rèn)為Gln是營養(yǎng)性非必需氨基酸。但在應(yīng)激條件下，機(jī)體合成Gln水平下降，Gln成為機(jī)體的條件性必需氨基酸[4]。Gln是腸道的主要能量代謝基質(zhì)，在組織器官代謝及養(yǎng)分轉(zhuǎn)運(yùn)過程起著重要的作用[5]。前期大量研究表明，日糧中添加Gln能夠促進(jìn)腸道黏膜上皮細(xì)胞的增殖和分化，維持仔豬腸道發(fā)育和結(jié)構(gòu)完整，提高機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)吸收及腸道免疫機(jī)能[6-8]。因此，綜述了Gln在腸道中的代謝、Gln對動物腸道生長發(fā)育的調(diào)控、消化吸收及免疫功能的影響，為下一步研究提供思路。

1Gln在腸道中的代謝

在鼠空腸制備液中研究發(fā)現(xiàn)，大約有40%的CO2來源于Gln氧化代謝產(chǎn)生[9]。當(dāng)日糧蛋白進(jìn)入腸道后，日糧中的Gln被腸上皮細(xì)胞吸收，并且大量的Gln被腸道上皮細(xì)胞利用[10]，只有極少數(shù)的Gln能夠進(jìn)入血液循環(huán)。Wu等[11]研究表明，大約70%的Gln在腸道首過代謝中被小腸上皮細(xì)胞分解代謝。Gln為腸道供能主要是由于2個方面：一方面是腸上皮細(xì)胞中存在對Gln具有高親和性的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)；另一方面是腸道細(xì)胞中谷氨酰胺酶（glutaminase，GA）的活性較高，因而能夠快速地利用Gln[12]。Gln在GA及谷氨酸脫氫酶的作用下生成α-酮戊二酸。α-酮戊二酸經(jīng)三羧酸循環(huán)產(chǎn)生蘋果酸，蘋果酸再在蘋果酸酶的作用下生成丙酮酸，后在谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用下生成丙氨酸，而丙氨酸主要通過肝門靜脈進(jìn)入肝臟[9]。除了作為腸道上皮細(xì)胞能量來源，Gln還是嘌呤及嘧啶合成的前體，從而為上皮細(xì)胞中核酸的合成提供原料。

2Gln對腸道的作用及機(jī)制

2.1腸道上皮細(xì)胞增殖

哺乳動物腸道上皮細(xì)胞每2～3 d進(jìn)行一次更新和周轉(zhuǎn)，從而維持腸黏膜的穩(wěn)態(tài)[13]。腸道細(xì)胞這種持續(xù)快速的更新過程需要機(jī)體較高養(yǎng)分及能量供應(yīng)。Gln是小腸上皮細(xì)胞的“燃料”，產(chǎn)生ATP用以維持小腸細(xì)胞生長和增殖。上皮細(xì)胞的增殖表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)量的增多、蛋白質(zhì)及DNA含量增加等。Demarco等[14]研究表明，體外培養(yǎng)液中添加0.06～1.06 mmol/L Gln可顯著增加細(xì)胞數(shù)量、蛋白質(zhì)含量和DNA含量。利用3[H]胸苷進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與0.06 mmol/L Gln添加組相比，0.46 mmol/L Gln添加顯著增加了細(xì)胞DNA中3[H]胸苷，表明一定范圍內(nèi)較高濃度的Gln有利于提高細(xì)胞的增殖速率。謝建新等[15]研究也得到了類似的結(jié)果，其研究發(fā)現(xiàn)，Gln促進(jìn)了小腸上皮黏膜細(xì)胞DNA含量的增加和S期細(xì)胞的增多，提高了增殖細(xì)胞核抗原（DNA多聚酶 σ的輔酶蛋白，反映細(xì)胞增殖程度）的表達(dá)，促進(jìn)了腸黏膜上皮細(xì)胞的增殖。

細(xì)胞生長依賴于蛋白合成與降解的平衡。臨床研究表明，日糧添加適當(dāng)濃度的Gln或Gln二肽有助于改善機(jī)體的蛋白平衡狀態(tài)，表現(xiàn)為蛋白合成的增加或蛋白降解的降低[3]。Xi等[16]體外試驗(yàn)研究結(jié)果表明，在培養(yǎng)液中添加0.5和20 mmol/L Gln均能顯著增加豬小腸上皮細(xì)胞的蛋白合成。利用蛋白免疫印跡進(jìn)一步研究顯示，Gln激活了哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路，增加了磷酸化mTOR，磷酸化真核生物起始因子4E結(jié)合蛋白-1及磷酸化核糖體蛋白激酶1的蛋白表達(dá)豐度，引發(fā)肽鏈合成起始，促進(jìn)蛋白合成的增加[17]。體外試驗(yàn)研究結(jié)果表明，添加Gln能夠顯著降低腸上皮細(xì)胞蛋白降解。機(jī)體蛋白降解的途徑主要為溶酶體途徑、鈣蛋白酶途徑及泛素-蛋白酶體途徑[18]。Coffier等[19]研究表明，靜脈注射Gln顯著降低了泛素蛋白的mRNA表達(dá)水平，但對組織蛋白酶-D（溶酶體系統(tǒng)主要的天冬氨酸蛋白酶）和m-鈣蛋白酶卻沒有影響。表明Gln可能通過泛素-蛋白酶體途徑介導(dǎo)了腸道黏膜上皮細(xì)胞的降解過程。

2.2腸道形態(tài)

小腸是機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收的主要器官。腸道黏膜上皮層和固有膜向腸腔凸起形成許多突出的皺襞，皺襞上許多伸向腸腔的絨毛。小腸的吸收能力很大程度上依賴于腸道絨毛的存在[20]。小腸腸絨毛高度、隱窩深度及絨毛高度/隱窩深度比值可以反映黏膜細(xì)胞的代謝水平，是衡量小腸細(xì)胞功能的重要指標(biāo)[21]。關(guān)于Gln對仔豬腸道絨毛發(fā)育影響的研究結(jié)果較為一致。Lee等[22]對21日齡斷奶仔豬研究發(fā)現(xiàn)，日糧添加Gln顯著增加了仔豬十二指腸絨毛高度，降低了絨毛高度/隱窩深度比值，這與Kitt等[23] 、Wang等[24]的研究結(jié)果相一致。但Gln在肉雞上的研究結(jié)果卻并不一致。早期在肉雞上的研究證實(shí)，日糧添加Gln能夠顯著促進(jìn)肉雞腸道的生長發(fā)育，表現(xiàn)為腸道絨毛高度的增加，隱窩深度降低[8，25]。戴四發(fā)等[26]的研究卻得到了不同的結(jié)果，其選用艾維茵肉仔雞為研究對象，分別在其日糧中添加0%，0.4%及0.8% Gln，飼喂28 d后發(fā)現(xiàn)，日糧添加0.4%Gln顯著增加了4周齡時(shí)腸道絨毛高度，降低了隱窩深度，但0.8%Gln 對4周齡肉雞的絨毛高度卻沒有影響。這意味著較低濃度的Gln可能更有利于促進(jìn)早期肉仔雞腸道的生長發(fā)育，而高劑量的Gln反而影響了腸道的生長。

2.3腸道吸收功能和消化酶活性

D-木糖是一種能被小腸吸收、但不能被消化利用的戊糖。D-木糖吸收試驗(yàn)是用來評價(jià)腸道吸收功能的一項(xiàng)常規(guī)試驗(yàn)[27]。研究發(fā)現(xiàn)，小腸絨毛高度降低、隱窩深度增加及腸道消化酶活性下降往往伴隨著仔豬對D-木糖吸收能力的下降[28]。Hsu等[29]研究發(fā)現(xiàn)，日糧添加1%及2% Gln均顯著增加了仔豬十二指腸及空腸絨毛高度。進(jìn)一步進(jìn)行木糖吸收試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，1% 及2% Gln添加增加了血漿中木糖的濃度，改善了腸道的吸收功能。劉艷芬等[8]的研究也得到相似的結(jié)果，其研究發(fā)現(xiàn)，日糧添加0.2% Gln顯著增加了肉仔雞血漿木糖濃度，改善腸道吸收功能。

外分泌腺分泌的酶對于消化道中大分子營養(yǎng)物質(zhì)消化具有重要的作用。去除胰腺易引起機(jī)體消化不良及嚴(yán)重的營養(yǎng)問題。研究表明，日糧成分改變影響胰腺胰蛋白酶的合成及分泌[30]。Gln是胰腺外分泌細(xì)胞重要的底物，在維持和促進(jìn)胰腺功能方面發(fā)揮重要的作用。前期研究表明，Gln或Ala-Gln能夠增加胰腺中胰蛋白酶含量[31-32]及空腸胰蛋白酶活性[33]。黃曉亮等[34]在肉雞上的試驗(yàn)表明，日糧添加02% Gln顯著提高了肉雞十二指腸蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶活性及胰蛋白酶活性。以上研究結(jié)果表明，Gln對胰腺分泌及腸道消化酶活性具有一定的促進(jìn)作用。

2.4腸道黏膜屏障

腸道結(jié)構(gòu)和功能的完整性由腸道黏膜屏障來維持。腸黏膜屏障能夠防止毒素、過敏原及病原菌從腸腔進(jìn)入血液，從而有效地維持腸道健康[35]。腸黏膜機(jī)械屏障主要由腸上皮細(xì)胞及相鄰上皮細(xì)胞間的連接結(jié)構(gòu)組成。相鄰上皮細(xì)胞間的連接方式包括緊密連接、縫隙連接、黏附連接和橋粒等[36]。緊密連接蛋白包括一系列跨膜蛋白如閉鎖蛋白（Occludin）、Claudin家族蛋白、連接粘附分子（Junctional adhesion molecules，JAMS）及緊密連接蛋白-1（Zonula occludens protein-1，ZO-1）、緊密連接蛋白-2（Zonula occludens protein-2，ZO-2）及緊密連接蛋白-3（Zonula occludens protein-3，ZO-3），這些緊密連接蛋白在維持黏膜功能方面發(fā)揮重要作用[37]。ODwyer等[38]研究發(fā)現(xiàn)，在全胃腸外營養(yǎng)（total parenteral nutrition，TPN）液中添加Gln顯著抑制由于饑餓引起的腸道重量的下降及腸道上皮細(xì)胞自吞噬的發(fā)生。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，Gln可能通過增加應(yīng)激條件下腸道黏膜緊密連接蛋白的表達(dá)而參與應(yīng)激條件下腸道黏膜的修復(fù)[39]。Wang等[24]在豬小腸上皮細(xì)胞培養(yǎng)基質(zhì)中添加2 mmol/L Gln，進(jìn)行蛋白免疫印跡試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，Gln顯著增加了claudin-3、 claudin-4、連接粘附分子A（Junctional adhesion molecule A，JAM-A）及外周膜蛋白（ZO-1、ZO-2及ZO-3）等緊密連接蛋白的表達(dá)水平，并且Gln的這種作用受鈣調(diào)蛋白激酶-腺苷酸活化蛋白激酶（Calcium/calmodulin dependent protein kinase 2-AMP-activated protein kinase，CaMKK2-AMPK）信號的介導(dǎo)。

2.5腸道免疫機(jī)能

腸道不僅是養(yǎng)分消化吸收和利用的主要器官，也是機(jī)體重要的免疫器官。研究表明，Gln是免疫細(xì)胞如淋巴細(xì)胞及肥大細(xì)胞必需的能量來源，鼠免疫細(xì)胞所需能量大約有40%來源于Gln。Gln能夠提高免疫細(xì)胞的功能，如T淋巴細(xì)胞增殖、B淋巴細(xì)胞分化及肥大細(xì)胞自吞噬[4，40]。Gln在免疫細(xì)胞中氧化的機(jī)率很低。大部分的Gln通過三羧酸循環(huán)轉(zhuǎn)化為谷氨酸、天冬氨酸及乳酸，從而促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖[41]。此外，Gln還是嘌呤及嘧啶合成的前體，這些物質(zhì)為上皮細(xì)胞快速增殖中核酸的合成提供原料。周榮艷[42]利用腸道淋巴結(jié)細(xì)胞為研究對象，在體外培養(yǎng)液中添加0、0.25、0.50、1.00、2.00、4.00 mol/L Gln后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Gln濃度在0.25～2.00 mol/L時(shí)，淋巴細(xì)胞的增殖與Gln濃度呈劑量-效應(yīng)增強(qiáng)的關(guān)系。鄒曉庭[43]研究發(fā)現(xiàn)，日糧添加1% Gln顯著促進(jìn)仔豬T淋巴細(xì)胞分化，顯著增加了仔豬斷奶20 d后腸淋巴細(xì)胞中白介素-2（Interleukin-2，IL-2）含量。這些結(jié)果表明，Gln可能通過促進(jìn)腸道淋巴細(xì)胞等的增殖，增強(qiáng)腸道黏膜免疫功能。

腸道免疫功能中起主要作用的是漿細(xì)胞分泌的免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）。其中，分泌型免疫球蛋白A（Secretory immunoglobulin A，SIgA）是腸道分泌物中含量最豐富的免疫球蛋白，對抵御病原菌在腸道上皮的定植，抑制細(xì)菌增殖和中和毒素，調(diào)節(jié)腸道的炎癥反應(yīng)，維持腸道的穩(wěn)態(tài)有著重要的作用[44]。Fan等[45]在小鼠上的試驗(yàn)結(jié)果表明，與注射生理鹽水組相比，尾靜脈注射Gln有效提高了腸道固有層IgA漿細(xì)胞數(shù)量。Gln缺乏能明顯降低腸黏膜細(xì)胞中SIgA含量，影響腸黏膜固有層和腸系膜淋巴結(jié)細(xì)胞的增殖，進(jìn)而降低腸道的免疫功能[46]。另外，免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）和免疫球蛋白M（Immunoglobulin G，IgM）也能與腸道中補(bǔ)體、溶酶體等一起共同完成腸道的免疫保護(hù)作用。在免疫刺激條件下，Gln在維持和促進(jìn)淋巴細(xì)胞功能中發(fā)揮重要作用。前期研究表明，Gln或Ala-Gln能夠顯著增加LPS應(yīng)激仔豬腸道黏膜中IgG和IgM含量[47]，增加仔豬空腸黏膜SIgA含量[48]。SIgA的作用是阻止細(xì)菌對腸上皮細(xì)胞表面的粘附和定植。因此，Gln可能通過促進(jìn)SIgA分泌來完成減少細(xì)胞易位的發(fā)生。

安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)2017年

3結(jié)語

綜上所述，Gln通過在腸道中代謝為上皮細(xì)胞的生長提供能量，在維持腸道結(jié)構(gòu)和功能、提高腸道消化酶活性、參與腸道黏膜損傷后的修復(fù)及增強(qiáng)機(jī)體的免疫機(jī)能等方面發(fā)揮重要作用。但工業(yè)合成的Gln的價(jià)格較高，限制其在畜禽飼料中的廣泛應(yīng)用，因而開發(fā)一種價(jià)格低廉的飼料級Gln是推動Gln在畜禽飼料中大量應(yīng)用的重要前提。目前有關(guān)Gln對腸道生長發(fā)育和功能影響的研究主要集中在單一Gln添加水平上，而對Gln與其他功能性氨基酸聯(lián)合添加的研究還較少。因此，研究 Gln與其他功能性氨基酸聯(lián)合添加是否具有協(xié)同或拮抗作用，并深入到分子水平進(jìn)一步揭示其作用機(jī)制應(yīng)成為該領(lǐng)域科研工作者關(guān)注的目標(biāo)。

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