專題講座

漁藥藥效學(xué)專題講座
——第二章影響藥效的主要因素與合理用藥原則（4）

四、臨床用藥的不良反應(yīng)及其監(jiān)測

（一）臨床藥物不良反應(yīng)概述

獸藥不良反應(yīng)是指合格獸藥在正常用法用量條件下出現(xiàn)無效的、與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，簡稱ADR。獸藥不良反應(yīng)的范圍包括：

（1）用藥后沒有產(chǎn)生預(yù)期效應(yīng)。

（2）所有危及動物健康或生命及飼料報酬明顯下降的不良反應(yīng)。

（3）疑為獸藥所致的畸形、癌變、突變。

（4）各種類型的過敏反應(yīng)。

（5）疑為獸藥間相互作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

（6）因獸藥質(zhì)量或穩(wěn)定性問題所引起的不良反應(yīng)。

（7）其他—切意外的不良反應(yīng)。

大多數(shù)藥物在發(fā)揮治療作用的同時，都存在程度不同的不良反應(yīng)，這就是藥物作用的兩重性。不良反應(yīng)的危害主要包括以下幾個方面：

1.副作用

在治療劑量時產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的作用。其產(chǎn)生的原因是由于藥物的選擇性低，作用范圍廣。如四環(huán)素類藥物能夠與骨骼中的鈣等結(jié)合，抑制骨骼的發(fā)育，且治療量的四環(huán)素類藥物可能具有致畸作用；喹乙醇、硝基呋喃、洛硝噠唑等藥物在動物試驗中顯示三致效應(yīng)。大部分的氟喹諾酮類藥物具有光敏作用，個別品種在真核細胞內(nèi)已經(jīng)顯示致突變作用。一些堿性和脂溶性藥物的分布容積較高，在體內(nèi)易發(fā)生蓄積和慢性中毒，如大環(huán)內(nèi)酯類藥物紅霉素、泰樂菌素等易引起肝損害。鏈霉素具有潛在的致畸作用。氯霉素能導(dǎo)致嚴重的再生障礙性貧血，并且其發(fā)生與使用劑量和頻率無關(guān)。磺胺二甲基嘧啶等一些磺胺類藥在連續(xù)給藥中可誘發(fā)嚙齒動物甲狀腺增生，并具有致腫瘤傾向。離子載體類抗生素能影響細胞的離子分布和能量代謝而產(chǎn)生細胞毒性作用，心肌和膈肌比較敏感。

2.毒性作用或毒性反應(yīng)

毒性反應(yīng)是指在劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多時發(fā)生的不良反應(yīng)。包括急性毒性、慢性毒性和“三致”作用。

不同養(yǎng)殖對象對同一種漁藥具有不同敏感性，例如淡水白鯧、鱖魚、黃顙魚等魚類對敵百蟲敏感，“四大家魚”等鯉科魚類一般劑量即可使其中毒，死于非命。即使同一飼養(yǎng)對象，在不同的年齡和發(fā)育階段也會有所差別，一般而言，幼齡的水產(chǎn)動物對漁藥比較敏感。隨著個體的增大，草魚對含氯制劑的敏感性就逐漸下降。一般內(nèi)服藥在體內(nèi)的濃度通常都不高，除極少數(shù)能發(fā)生急性中毒外，絕大多數(shù)通常產(chǎn)生慢性、蓄積毒性作用。藥物經(jīng)動物攝入吸收后，能在動物體內(nèi)某些特定部位能形成高殘留，而動物對這些藥物又具有較高的耐受性，因此，動物體內(nèi)蓄積這些藥物后，動物并不表現(xiàn)異常情況但長期攝入可產(chǎn)生慢性或蓄積毒性。

通常，藥物的毒性反應(yīng)是可以預(yù)期的，應(yīng)該避免發(fā)生。企圖通過增加劑量或延長療程以達到治療目的，其有效性是有限度的，同時應(yīng)考慮到過量用藥的危險性，造成動物死亡或一過性器質(zhì)損害，影響經(jīng)濟效益。

3.繼發(fā)性反應(yīng)

由于藥物治療作用引起的不良后果稱為繼發(fā)性反應(yīng)。繼發(fā)性反應(yīng)是藥物作用的間接結(jié)果。如動物的胃腸道內(nèi)有許多寄生菌，這些菌群之間可相互制約，維持著平衡的共生狀態(tài)。若長期服用廣譜抗生素，由于許多敏感菌株被抑制，而使腸道內(nèi)菌群間的相對平衡狀態(tài)遭到破壞，以至于一些不敏感的細菌如耐藥性的葡萄球菌大量繁殖，引起二重感染或菌群失調(diào)。

4.其它

（1）滯后作用

滯后作用是指停藥以后持續(xù)存在或新出現(xiàn)的對動物不利的反應(yīng)。其原因是藥物的殘余作用或器官組織功能喪失?；瘜W(xué)藥物或可引起基因突變或染色體畸變而造成的潛在危害。如苯并咪唑類抗蠕蟲藥，其抑制細胞活性的作用使其具有潛在的致突變性和致畸性。雌激素、砷制劑、喹惡啉類、硝基呋喃類、硝基咪唑類藥物都已證明有“三致”作用，喹諾酮類藥物個別品種已在真核細胞內(nèi)顯示出致突變作用?；前范奏奏さ纫恍┗前奉愃幬镞B續(xù)給藥可誘發(fā)甲狀腺增生，并有致腫瘤傾向。這些藥物引發(fā)動物體細胞發(fā)生突變，從而對生育及后代造成危害。

（2）變態(tài)反應(yīng)或過敏反應(yīng)

某些動物有過敏體質(zhì)的個體應(yīng)用常量或極小量藥物時出現(xiàn)劇烈免疫反應(yīng)。其特點是，發(fā)生于少數(shù)個體，反應(yīng)的發(fā)生與劑量無關(guān)或關(guān)系較小。

（3）特異質(zhì)反應(yīng)

由于遺傳因素使機體的生化機制異常而產(chǎn)生此類不良反應(yīng)。與動物的種屬和遺傳有很大關(guān)系，反應(yīng)嚴重程度與劑量成正比，藥理性拮抗劑救治可能有效。

（4）藥物依賴性

藥物依賴性是指長期或反復(fù)使用一種藥物后，一停止使用藥物，導(dǎo)致原有的疾病重新暴發(fā)的現(xiàn)象。

（二）臨床不良反應(yīng)的監(jiān)測

臨床藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程。其目的是防止嚴重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演；為新藥上市前審評、上市后再評價提供服務(wù)；促進臨床合理使用獸藥，為遴選、整頓和淘汰獸藥提供依據(jù)；促進新藥的研制開發(fā)；促進臨床藥學(xué)和新獸藥流行病學(xué)研究；有利于完善新獸藥有關(guān)技術(shù)資料，提高產(chǎn)品質(zhì)量。

1.不良反應(yīng)監(jiān)測范圍

包括藥物使用過程中的任何不良反應(yīng)，如損傷、毒性、藥物敏感性、療效和其它不可預(yù)見的副作用。

2.不良反應(yīng)診斷

主要通過以下幾個方面來進行不良反應(yīng)的診斷：

（1）用藥與ADR的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系？

（2）反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型？

（3）停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕？

（4）再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)？

（5）反應(yīng)是否可用并用藥物的作用、動物病情的進展、其它治療的影響來解釋？

通過上述五點，來得出是否ADR的判斷：

肯定：時間順序合理，與已知的ADR相符；停藥后反應(yīng)停止；重新用藥，反應(yīng)再現(xiàn)。

很可能：時間順序合理，與已知的ADR相符；停藥后反應(yīng)停止；無法用患者疾病合理解釋。

可能：時間順序合理，與已知的ADR相符；患者疾病或其他治療也可造成此結(jié)果。

懷疑：時間順序合理，與已知的ADR不相符；不能合理以患者疾病來解釋。

不可能：不符合上述各項標準。

3.不良反應(yīng)的監(jiān)測方法和監(jiān)測系統(tǒng)

獸藥不良反應(yīng)監(jiān)測的方法有自發(fā)報告系統(tǒng)，處方事件監(jiān)測，獸醫(yī)院集中監(jiān)測等。不良反應(yīng)的監(jiān)測，關(guān)鍵在于認真執(zhí)行獸藥不良反應(yīng)報告制度。我國《獸藥管理條例》第五十條規(guī)定：獸藥生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、獸藥使用單位和開具處方的獸醫(yī)人員發(fā)現(xiàn)可能與獸藥使用有關(guān)的嚴重不良反應(yīng)，應(yīng)當立即向所在地人民政府獸醫(yī)行政管理部門報告。后者將報告整理后反饋，以提高臨床安全、合理用藥水平。

目前我國已經(jīng)建立了各級獸藥監(jiān)察部門及相關(guān)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，但是在獸藥ADR監(jiān)測方面仍然基本屬于空白，獸藥研制企業(yè)、獸藥經(jīng)營單位及獸藥使用者ADR意識極為薄弱。

（1）健全獸藥監(jiān)測法制建設(shè) 把獸藥監(jiān)測工作用法律形式定位下來，對于組織機構(gòu)監(jiān)測制度、實施細則及獸藥研制、生產(chǎn)單位、獸藥經(jīng)營、獸藥使用部門或個人對獸藥監(jiān)測的責(zé)任、義務(wù)都用法律形式固定下來，使得獸藥監(jiān)測工作“有法可依”。

（2）把獸藥報告制度納入法制管理軌道 加強對獸藥監(jiān)測工作的專業(yè)管理知識的普及教育工作和培訓(xùn)，實現(xiàn)觀念轉(zhuǎn)變。

（3）建立獸藥監(jiān)測專業(yè)機構(gòu) 建立國家級、省級、地、市、縣級獸藥監(jiān)測機構(gòu)，各司其職，逐級上報、信息反饋；同時還要責(zé)成獸藥生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位建立獸藥監(jiān)測機構(gòu)，使其責(zé)任到位。

（4）建立和完善獸藥監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò) 在建立國家級獸藥監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上，盡早實現(xiàn)全國聯(lián)網(wǎng),發(fā)揮和利用網(wǎng)絡(luò)功能，提高獸藥監(jiān)測的時效性。

（5）進行獸藥監(jiān)測工作交流，加強獸藥監(jiān)測工作的地域交流乃至國際交流。

五、合理用藥原則

在水產(chǎn)養(yǎng)殖過程中，要堅持“預(yù)防為主、防治結(jié)合、無病先防、有病早治”的基本原則，并在防治病過程中注意以下合理用藥原則。

（一）正確診斷、對癥用藥

正確診斷是合理用藥的先決條件。選用藥物要有明確的臨床指征。因為某些疾病雖然外觀病癥基本相同，但卻不一定就是同一種病原所引起的疾病，在此情況下憑經(jīng)驗用藥可能會導(dǎo)致用藥無效的結(jié)果。如魚的爛鰓病并不一定是細菌性的，也可能是因重金屬嚴重富集所引起的；草魚病毒血癥和一般性出血病，在外觀上看起來相同，但病原體卻完全不同。因此，必須在漁病防治專業(yè)技術(shù)人員的確切診斷基礎(chǔ)上，要根據(jù)藥物的藥理特點，針對病例的具體病癥或病原體等，選用療效可靠、使用方便、價廉易得的藥物制劑。避免濫用藥物及療效不確切的藥物。

（二）正確選擇用藥時間與療程

通常情況下，當日死亡數(shù)量達到了養(yǎng)殖群體的0.1%以上時，就應(yīng)進行給藥治療。給藥時間一般常選擇在晴天上午11時前（一般為9：00～11：00）或下午3時后（一般為15：00～17：00）給藥，因為這一時間段的藥物生效快、藥效強、毒副作用小。陰雨天及一天中的高溫及低溫時間段最好不用藥，因為極端天氣條件下用藥會影響用藥效果及安全性，甚至可能會產(chǎn)生藥害等現(xiàn)象。

療程長短應(yīng)視病情的輕重和病程的緩急以及漁藥的作用及其在體內(nèi)的代謝過程而定，對于病情重、持續(xù)時間長的疾病一定要有足夠的療程，一個療程結(jié)束后，應(yīng)視具體的病情決定是否追加療程，過早停藥不僅會導(dǎo)致疾病的治療不徹底，停藥后魚病反復(fù)，而且還可能會使病原體產(chǎn)生抗藥性。一般情況下不提倡聯(lián)合用藥和交叉用藥，應(yīng)在完成一種藥物使用一個療程后再視病情決定是否改換藥物或延長療程。

（三）了解養(yǎng)殖環(huán)境，合理施放藥物量

防治疾病，一般以1個池塘或1個網(wǎng)箱作為1個水體單位。池塘理化因子，例如pH、溶解氧、鹽度、水溫等；生物因子，例如浮游植物、浮游動物、底棲生物的種類、數(shù)量和密度等，以及池塘的面積、形狀等都對藥物的作用有一定的影響。另外，養(yǎng)殖種類、放養(yǎng)密度等都應(yīng)詳細了解，并注意分析這些環(huán)境因素與所選擇藥物起效的關(guān)系。

施藥量正確與否，是決定療效的關(guān)鍵之一，藥量少，達不到防治目的；藥量多，容易導(dǎo)致養(yǎng)殖水產(chǎn)養(yǎng)殖動物中毒死亡或產(chǎn)生藥害。因此，必須在了解養(yǎng)殖環(huán)境的基礎(chǔ)上，正確地測量池塘面積和水深，計算出全池需要的藥量或比較準確地估算出池塘放養(yǎng)種類的數(shù)量和體重，計算所投喂藥餌的量，這樣才可安全、有效地發(fā)揮藥物的作用。當池塘水深高于2m時，一般只計算1.5～2.0m水深的用藥量，超出部分的水深不計算藥量；低于此水深時，要按實際水深計算用藥量。

（四）了解藥物性能，選擇有效的給藥方法

在使用藥物防治疾病時，可能藥物是對癥的，使用方法也是正確的，但如果不注意藥物本身的化學(xué)性質(zhì)，就可能失效或效果很差。例如漂白粉，當保管不善時，由于在空氣中易潮解而失去有效氯，從而在使用時無效或低效。對于同一水體中同時養(yǎng)殖幾個不同的種類，即所謂混養(yǎng)的情況下，使用藥物時不僅要注意選用對患病種類的安全性，同時也要考慮選擇的藥物對未患病種類是否安全。如魚類與蝦、蟹混養(yǎng)，當魚患生虱病時，就不可用敵百蟲等有機磷類藥物全池潑灑，應(yīng)選用其他藥物或?qū)Ⅳ~捕起用浸浴法。根據(jù)不同的給藥方法，在使用藥物時應(yīng)注意以下幾點：

1.對不易溶解的藥物應(yīng)充分溶解后，均勻地全池潑灑；

2.室外潑灑藥物一般在晴天上午進行，因為用藥后便于觀察，光敏感藥物則應(yīng)在傍晚進行。

3.潑灑藥物時一般不投喂飼料，最好先喂飼后潑藥；潑藥應(yīng)從上風(fēng)處逐漸向下風(fēng)處潑灑，以保障操作人員安全和藥物在池塘中分散的均勻性。

4.池塘缺氧，魚浮頭時不應(yīng)潑藥，因為容易引起死魚事故；

5.魚塘在潑藥后一般不應(yīng)人為干擾，如拉網(wǎng)操作、增放苗等，待病情好轉(zhuǎn)并穩(wěn)定后再進行。

6.投喂藥餌和懸掛法用藥前應(yīng)停食1～2天，在養(yǎng)殖動物處于饑餓狀態(tài)下，使其急于攝食藥餌或進入藥物懸掛區(qū)內(nèi)攝食。

7.投喂藥餌時，每次的投喂量應(yīng)考慮同水體中可能攝食飼料的混養(yǎng)品種，但投飼量要適中，避免剩余。

8.浸浴法用藥，捕撈患病動物時應(yīng)謹慎操作，盡量避免患病動物受損傷，對浸浴時間應(yīng)視水溫、患病體忍受度等靈活掌握。

9.注射用藥，應(yīng)先配制好注射藥物，注射用具也應(yīng)預(yù)先消毒，注射藥物要準確、快速、勿使病魚受傷。

10.在使用毒性較大的藥物時，要注意安全，避免人、畜、魚中毒。使用藥物后，在養(yǎng)殖動物上市前，要嚴格遵守休藥期規(guī)定。

11.某些藥物在施用后要注意增氧，以防引起低溶氧綜合癥，如硫酸銅等。

（五）注意藥物相互作用，避免配伍禁忌

在臨床用藥時，多數(shù)情況下為合并用藥。此時，既要考慮藥物的協(xié)同作用、減輕不良反應(yīng)，同時還應(yīng)注意避免藥物間的配伍禁忌。尤其應(yīng)注意避免藥理配伍禁忌，藥理配伍禁忌包括藥物療效相互抵消和毒性的增加，如剛使用沸石的魚塘不應(yīng)再短期內(nèi)使用其他藥物，因為沸石的吸附性較強，易使藥效降低。藥物理化性配伍禁忌，在臨床用藥時應(yīng)認真對待。在兩種藥物配伍時，由于物理性質(zhì)的改變，使藥物或制劑發(fā)生變化，給使用帶來困難，如由于藥物溶解度改變，出現(xiàn)沉淀或油水部相混溶?；瘜W(xué)性配伍禁忌的發(fā)生，即可使兩種藥物化學(xué)本質(zhì)的變化而失效，有時還產(chǎn)生有毒的反應(yīng)。

預(yù)防用藥時切不可使用抗生素長期作為防病用藥物。因為病原生物或水產(chǎn)養(yǎng)殖動物往往在用藥量不足以殺滅或抑制病原體時，反而會導(dǎo)致病原體產(chǎn)生耐藥性；而再次發(fā)病時勢必要增大用藥量或改換用藥，長此以往將會造成無藥可選、無藥可用、無藥可醫(yī)的情況。即使用抗生素或合成抗菌劑作為治療藥物時，也要注意足量用藥，使養(yǎng)殖水生動動物能攝取到足夠的藥量，血液中的藥物濃度能夠達到殺滅或抑制病原體的作用，但也不可超量用藥，最好是經(jīng)過藥物敏感性試驗結(jié)果選擇藥物和決定使用量。

（六）輪換施藥，注意避免耐藥性

在選擇藥物時，還要注意多次使用同一種藥物，會導(dǎo)致病原菌的耐藥性問題。如果對病原菌進行藥物感受性試驗，在疾病的治療初期只注重選用病原菌最敏感的藥物，就可能隨著病原菌對藥物治療水產(chǎn)養(yǎng)殖動物的疾病之前，除按一般藥物敏感性測定結(jié)果使用藥物之外，還應(yīng)該根據(jù)藥物的種類和特性，決定藥物的使用順序。

（七）規(guī)范用藥指導(dǎo)原則

1.堅持用藥記錄制度

嚴格執(zhí)行獸藥使用的登記制度，獸醫(yī)及養(yǎng)殖人員必須對使用獸藥的品種、劑型、劑量、給藥途徑、療程或添加時間等進行登記，以備檢查和養(yǎng)殖產(chǎn)品質(zhì)量溯源追蹤。

2.嚴格遵守休藥期規(guī)定

嚴格執(zhí)行休藥期規(guī)定是減少獸藥殘留和確保養(yǎng)殖水產(chǎn)品質(zhì)量安全的關(guān)鍵措施。藥物的休藥期受劑型、劑量和給藥途徑的影響，此外，聯(lián)合用藥由于藥物代謝動力學(xué)的相互作用也會影響藥物在體內(nèi)的消除時間，獸醫(yī)師或用藥者對此應(yīng)有足夠認識，必要時要適當延長休藥期，以保證動物性食品的安全。

3.避免標簽外用藥

藥物的標簽外應(yīng)用是指在標簽說明以外的任何應(yīng)用，它包括動物種屬、適應(yīng)癥、給藥途徑、劑量和療程。一般情況下，食品動物禁止標簽外應(yīng)用，因為任何標簽外應(yīng)用均可能改變藥物在體內(nèi)的動力學(xué)過程，延長在動物體內(nèi)的消除時間，使食品動物出現(xiàn)潛在的藥物殘留。在某些特殊情況下需要標簽外用藥時（如增加劑量），必須采取適當?shù)拇胧┍苊鈩游锂a(chǎn)品的獸藥殘留，獸醫(yī)師應(yīng)熟悉藥物在動物體內(nèi)的組織分布和消除的資料，采取超長的休藥期，以保證消費者的安全。

4.嚴禁使用違禁藥物

為了保證動物性產(chǎn)品的安全，近年來各國都對食品動物禁用藥物品種作了明確的規(guī)定，我國獸藥管理部門也規(guī)定了禁用藥品及化學(xué)物清單。獸醫(yī)師和食品動物飼養(yǎng)場均應(yīng)嚴格執(zhí)行這些規(guī)定。

（未完待續(xù)）

（通聯(lián)：430072，中國科學(xué)院水生生物研究所 武漢市武昌東湖南路7號）