白介素-10基因多態(tài)性與腸易激綜合征遺傳易感性關系的Meta分析

任海霞，羅和生，王 倩，馬靜靜，唐勤彩，嚴 淋，陳 煒，全曉靜

武漢大學人民醫(yī)院消化內科，湖北 武漢 430060

白介素-10基因多態(tài)性與腸易激綜合征遺傳易感性關系的Meta分析

任海霞，羅和生，王 倩，馬靜靜，唐勤彩，嚴 淋，陳 煒，全曉靜

武漢大學人民醫(yī)院消化內科，湖北 武漢 430060

目的 評價白介素-10(interleukin-10，IL-10)基因多態(tài)性與腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)遺傳易感性的關系。方法 檢索PubMed(-2016年10月)、Web of Science(-2016年10月)、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)(-2016年10月)、萬方數(shù)據(jù)庫(-2016年10月)、維普數(shù)據(jù)庫(-2016年10月)，應用Stata 11.0軟件對各研究結果進行異質性檢驗和效應值合并。以病例組與對照組 IL-10各種基因模型的比值比(OR)為效應指標，Egger’s檢驗和Begg’s檢驗偏倚。結果 共 10 篇研究符合納入標準，病例組1 147例，對照組1 304例。Meta 分析結果顯示： IL-10-1082、IL-10-819、IL-10-592位點多態(tài)性的基因型分布在病例組和對照組中差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；以地區(qū)為亞組進行分層分析，發(fā)現(xiàn)上述位點的多態(tài)性在不同地區(qū)差異也無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論 IL-10-1082、IL-10-819、IL-10-592位點基因多態(tài)性與IBS易感性無明顯相關性。

白介素-10；腸易激綜合征；基因多態(tài)性；Meta分析

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一種常見的由多種因素共同引起的慢性胃腸功能紊亂性疾病,目前病因尚不明確。但諸多學者一致認為精神心理因素、內臟高敏感、胃腸動力異常、免疫異常、感染等多種因素參與了IBS的發(fā)病[1-4]。近年來，隨著研究的不斷深入，諸多研究[5]表明IBS患者存在著不同程度的低度炎癥。而在炎癥過程中，細胞因子發(fā)揮著重要作用，并且當前已有研究表明IBS患者存在多種細胞因子的異常[6]，如IL-8、IL-10、TNFα。有研究[7-9]表明IBS患者血清IL-10的水平較正常人低， IL-10可能參與了IBS 的發(fā)病。IL-10是一種重要的免疫調節(jié)因子，可以抑制多種促炎因子的合成，如IL-2、IL-3、TNFα、INFγ等。也有研究[9-11]報道，IL-10基因多態(tài)性與IBS的易感性高度相關。其機制主要表現(xiàn)在功能基因多態(tài)性影響宿主炎性反應強弱及炎癥轉歸結果，最終改變其罹患IBS的風險。但同時我們也注意到前期的研究報道中針對不同人群同一基因相同位點的研究，不同學者得出的結論卻不盡相同，如Lee等[12]對韓國人群研究認為IL-10-1082位點GG基因型與IBS易感性無關, 但Gonsalkorale等[13]對英國人群研究表明IL-10-1082位點GG基因型與IBS易感性有關。前期也有學者對這方面的信息做了Meta分析，但相同的基因位點, 不同的研究結論可能與環(huán)境因素及種族遺傳變異有關,也可能與樣本量大小有關。為更好地評價 IL-10的多態(tài)性與IBS易感性的關系, 本研究納入了近幾年新增的文獻，采用Meta分析, 針對IL-10的基因多態(tài)性與IBS遺傳易感性的關系，對2016年10月以前的資料進行分析，以期得到更加科學可信的結論, 并指導更深入的研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 檢索PubMed(-2016年10月)、Web of Science(-2016年10月)、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)(CNKI)(-2016年10月)、萬方數(shù)據(jù)庫(-2016年10月)、維普數(shù)據(jù)庫(-2016年10月)。英文檢索以“Interleukin 10”、“IL-10”、“irritable bowel syndrome”、“IBS”、“genepolymorphism”、“SNP”為主題詞或關鍵詞結合自由詞并列檢索, 中文檢索以“白介素-10”“腸易激綜合征”、“基因多態(tài)性”為主題詞或關鍵詞結合自由詞并列檢索, 并追查納入文獻的參考文獻。

1.2 方法

1.2.1 納入標準：(1)以論著形式發(fā)表的隨機病例對照研究；(2)必須有IBS組和對照組；(3)樣本含量有明確說明，可獲得等位基因頻率和(或)基因型頻率的數(shù)據(jù), 各文獻有綜合的統(tǒng)計指標；(4)檢測多態(tài)性位點的試驗方法科學嚴謹；(5)文獻中等位基因分布頻率符合Hardy-Weinberg(H-W)遺傳平衡定律。

1.2.2 排除標準：(1)沒有足夠數(shù)據(jù)可供提取的文獻；(2)非中文和英文文獻, 相同研究重復發(fā)表的僅納入最近文獻；(3)前瞻性研究；(4)會議摘要、評論，僅以文獻形式報道且信息不全。

1.2.3 數(shù)據(jù)提取：由2位研究者獨立閱讀文題、摘要, 排除明顯不符合納入標準的試驗后, 對可能符合納入標準的試驗進一步閱讀全文, 以確定是否真正符合納入標準, 并交叉核對, 對于難以確定是否納入的試驗, 通過討論解決分歧。 數(shù)據(jù)提取由2位研究者獨立完成。

1.2.4 文獻質量評價：2位評價者采用STREGA標準，評價病例對照研究的質量：(1)樣本量充分與否；(2)診斷標準清楚與否；(3)分組匹配情況如何；(4)對照組基因型分布是否符合H-W遺傳平衡定律；(5)基因檢測方法是否合理；(6)數(shù)據(jù)是否充分。每項記1分，總和≥3分的為文獻質量可靠。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用Stata軟件包進行Meta分析，首先利用χ2檢驗對納入研究進行異質性分析，當試驗結果出現(xiàn)顯著異質性(I2>50%)時，則使用隨機效應模型;當試驗結果無明顯異質性(I2≤50%)時，則使用固定效應模型。用χ2檢驗計算對照組的基因分布是否符合H-W遺傳平衡。若符合H-W平衡定律，則用合并效應值OR值和95%CI表示IL-10基因多態(tài)性與IBS易感性的相關性。然后運用 Egger’s檢驗和 Begg’s檢驗評估發(fā)表偏倚。此外，根據(jù)需要可按人種進行亞組分析。檢驗的水準為α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢索PubMed(-2016年10月)、Web of Science(-2016年10月)，排除重復文獻后得到英文文獻18篇，檢索CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫去除重復文獻后得到6篇中文文獻。英文文獻剔除2篇重復發(fā)表、4篇基因型頻率等資料不全、1篇因語言不通的韓國語文獻，剔除3篇功能性消化不良結果合并統(tǒng)計，最終納入統(tǒng)計文獻9篇； 中文文獻剔除資料相同并在英文數(shù)據(jù)庫和1篇與期刊數(shù)據(jù)重復的學位論文，最終納入統(tǒng)計文獻3篇。其中有5篇同時研究了IL-10-1082、IL-10-819、IL-10-592位點的多態(tài)性與IBS易感性的關系，1篇關于IL-10-592位點的基因多態(tài)性與IBS易感性的分析，7篇同時研究了IL-10-1082、IL-10-819位點的基因多態(tài)性與IBS易感性。經H-W平衡檢測，有2項研究[14-15]的對照組基因分布不符合孟德爾遺傳定律，故不納入研究?？傆嫾{入文獻10篇，IBS患者1 147例，對照人群1 304名，被納入Meta分析的文獻中數(shù)據(jù)的描述如表1所示。

2.2 文獻質量評價 文獻質量評價結果顯示：各納入研究對IBS的診斷均交待清楚、基因檢測方法合理、數(shù)據(jù)完整、分組匹配良好、組間可比性良好、樣本量充足。整體納入研究的質量良好。

2.3 各位點基因型分布 每組病例對照研究中各位點基因型分布如表2～4所示。

2.4 各組病例對照位點基因頻率分析結果

2.4.1 IL-10-1802位點基因型頻率分析： 9篇文獻[11-12,15-21]分析了IL-10-1802位點基因型頻率。I2<50%，無明顯異質性，采用固定效應模型。對該位點的純合子模型、雜合子模型、顯性及隱性模型均進行了Meta分析，結果顯示：純合子模型(GGvsAA)：OR=1.02，95%CI：0.87～1.19，P=0.817)；雜合子模型(GAvsAA)：OR=1.06，95%CI：0.83～1.36，P=0.620)；顯性模型：(GG+GAvsAA)：OR=1.02，95%CI：0.89～1.16，P=0.798)；隱性模型(GGvsAA+GA)：OR=0.97，95%CI：0.83～1.13，P=0.678)。由此可見IL-10-1082 位點在上述4種基因模型下其多態(tài)性與IBS的易感性無相關性。根據(jù)地區(qū)分亞組，發(fā)現(xiàn)亞洲人、歐洲的 IL-10-1082 位點多態(tài)性與IBS易感性無相關性(見圖1)。

表1 納入研究的文獻的一般情況

Tab 1 The general data of included studies

納入文獻年份地區(qū)基因分型法 IBS診斷標準 病例總數(shù)對照總數(shù)對照來源 H-W平衡檢測χ2值P值Santhosh等[15]2010IndiaPCR-SSPRomeⅡ2320健康志愿者0.1310.717Lee等[12]2010KoreanPCR-RFLPRomeⅢ9488一般人群0.0010.977姜英杰等[22]2010中國PCR-RFLPRomeⅢ312325健康志愿者1.2910.256Schmulson等[16]2013MexicoARMS-PCRRomeⅡ4295健康志愿者2.2270.136vanderVeek等[17]2005NetherlandPCR-RFLPRomeⅡ111162臨床病例0.1400.708Barkhordari等[11]2010IranPCR-SSPRomeⅢ65140臨床病例4.1390.042

續(xù)表1

納入文獻年份地區(qū)基因分型法 IBS診斷標準 病例總數(shù)對照總數(shù)對照來源 H-W平衡檢測χ2值P值紀昌林等[21]2011中國PCR-RFLPRomeⅢ313281健康志愿者0.1730.678王邦茂等[18]2006中國ARMS-PCRRomeⅡ4341一般人群0.0210.885Shiotanic等[20]2013JapanPCR-RFLPRomeⅢ5050健康志愿者0.1290.720Hua等[19]2013中國PCR-RFLPRomeⅡ94102健康志愿者1.4640.226

表2 IL-10-1082位點各基因型分布情況

Tab 2 Genotype distribution of IL-10-1082 loci

納入文獻GG基因型病例對照GA基因型病例對照AA基因型病例對照等位基因G病例對照等位基因A病例對照Santhosh等[15]00431917434237Lee等[12]01161778701619172157Schmulson等[16]4172753142235875597vanderVeek等[17]294557832534115173107151Barkhordari等[11]21252751253569976181王邦茂等[18]00453936458277Shiotanic等[20]006250486210698Hua等[19]20878495127176197紀昌林等[21]0235282782513532591530

表3 IL-10-819位點各基因型分布情況

Tab 3 Genotype distribution of IL-10-819 loci

納入文獻CC基因型病例對照CT基因型病例對照TT基因型病例對照等位基因C病例對照等位基因T病例對照Santhosh等[15]351496620192621Barkhordari等[11]31713457112961993681王邦茂等[18]471018291618326850Shiotanic等[20]602324272635247776Hua等[19]116404643506258126146紀昌林等[21]3225121143160113185193441369

表4 IL-10-592位點各基因型分布情況

Tab 4 Genotype distribution of IL-10-592 loci

納入文獻AA基因型病例對照AC基因型病例對照CC基因型病例對照等位基因A病例對照等位基因C病例對照Santhosh等[15]7212114726152025姜英杰等[22]1751501041483327454448170202Barkhordari等[11]11234573071368194199王邦茂等[18]291610184768501832Hua等[19]435040461161261466258

圖1 IL-10-1082位點基因多態(tài)性與IBS易感性關系Meta分析森林圖 A： GGvsAA；B： GAvsAA；C： GG/GAvsAA；D： GGvsAA/GA

Fig 1 The forest plot of association between polymorphism of IL-10-1082 gene and susceptibility of IBS A: GGvsAA; B: GAvsAA; C: GG/GAvsAA; D: GGvsAA/GA

2.4.2 IL-10-819位點基因型頻率分析：6篇文獻[11,15,18-21]研究了該位點且納入了研究，異質性檢驗發(fā)現(xiàn)，納入 Meta 分析的 6個研究間無明顯異質性(I2<50%)，故采用固定效應模型。對該位點的純合子模型、雜合子模型、顯性及隱性模型均進行了Meta分析，結果顯示：純合子模型(CCvsTT)：OR=0.96，95%CI： 0.75～1.22，P=0.730；雜合子模型(CTvsTT)：OR=0.97，95%CI：0.77～1.21，P=0.777；顯性模型(CC+CTvsTT)：OR=0.99，95%CI：0.84～1.17，P=0.913；隱性模型(CCvsTT+CT)：OR=1.13，95%CI： 0.91～1.40，P=0.277。IL-10-819位點這4種基因模型的多態(tài)性與IBS的易感性之間均無相關性(見圖2)。

圖2 IL-10-819位點基因多態(tài)性與IBS易感性關系Meta分析森林圖 A： CCvsTT；B： CTvsTT；C： CC+CTvsTT；D： CCvsTT+CT

Fig 2 The forest plot of association between polymorphism of IL-10-819 gene and susceptibility of IBS A: CCvsTT; B: CTvsTT; C: CC+CTvsTT; D: CCvsTT+CT

2.4.3 IL-10-592位點基因型頻率分析：有5篇文獻[11,15,18-19,22]研究了該位點且納入了研究，異質性檢驗發(fā)現(xiàn)，納入的5項研究間無明顯異質性(I2<50%)，故采用固定效應模型。對該位點的純合子模型、雜合子模型、顯性及隱性模型均進行了Meta分析，結果顯示：純合子模型(CCvsAA)：OR=1.02，95%CI：0.72～1.45，P=0.894；雜合子模型(CAvsAA)：OR=0.82，95%CI：0.66～1.03，P=0.087；顯性模型(CC+CAvsAA)：OR=0.88，95%CI：0.72～1.07，P=0.190；隱性模型(CCvsAA+CA)：OR=1.05，95%CI：0.76～1.44，P=0.789。該位點基因多態(tài)性與IBS遺傳易感性無相關性(見圖3)。

2.5 發(fā)表偏倚分析 IL-10基因的3個位點的4種基因模型 Meta分析Egger’s回歸法和Begg’s秩相關法提示均不存在發(fā)表偏倚(見表5～7、圖4～6)。

圖3 IL-10-519位點基因多態(tài)性與IBS易感性關系Meta分析森林圖 A: CCvsAA; B: CAvs AA; C: CC+CAvsAA; D: CCvsAA+CA

Fig 3 The forest plot of association between polymorphism of IL-10-519 gene and susceptibility of IBS: a Meta-analysis A: CCvsAA; B: CAvsAA; B: CC+CAvsAA; D: CCvsAA+CA

表5 IL-10-1082基因多態(tài)性與IBS遺傳易感性的Meta分析

Tab 5 Meta-analysis of the polymorphism of IL-10-1082 and susceptibility of IBS

基因模型關聯(lián)性檢測OR(95%CI)P值異質性檢測I2(%)P值發(fā)表偏倚檢測P值(Bgger’s)P值(Egger’s)GGvsAA1.02(0.87～1.19)0.81701.000.0290.215GAvsAA1.06(0.83～1.36)0.62001.000.7540.224GG+GAvsAA1.02(0.89～1.16)0.79801.000.3480.638GGvsAA+GA0.97(0.83～1.13)0.67800.770.9170.648

表6 IL-10-819基因多態(tài)性與IBS遺傳易感性的Meta析

Tab 6 Meta-analysis of the polymorphism of IL-10-819 and susceptibility of IBS

基因模型關聯(lián)性檢測OR(95%CI)P值異質性檢測I2(%)P值發(fā)表偏倚檢測P值(Begg’s)P值(Egger’s)CCvsTT0.96(0.75～1.22)0.7300.00.7160.4520.367CTvsTT0.95(0.77～1.21)0.7770.00.9460.7070.679CC+CTvsTT0.99(0.84～1.17)0.9130.00.9910.4520.432CCvsTT+CT1.13(0.91～1.40)0.27717.80.2980.7070.199

表7 IL-10-592基因多態(tài)性與IBS遺傳易感性的Meta析

Tab 7 Meta-analysis of the polymorphism of IL-10-592 and susceptibility of IBS

基因模型關聯(lián)性檢測OR(95%CI)P值異質性檢測I2(%)P值發(fā)表偏倚檢測P值(Begg’s)P值(Egger’s)CCvsAA1.02(0.72～1.45)0.8940.00.3600.8060.394CAvsAA0.82(0.66～1.03)0.0870.00.4441.0001.000CC+CAvsAA0.88(0.72～1.07)0.1900.00.4860.8060.741CCvsAA+CA1.05(0.76～1.44)0.7898.90.3550.4620.576

圖4 IL-10-1082位點基因型發(fā)表偏倚 A:GG vs AA; B: GA vs AA; C: GG+GA vs AA; D: GG vs AA+GAFig 4 The publication biases of IL-10-1082 loci A: GG vs AA; B: GA vs AA; C: GG+GA vs AA; D: GG vs AA+GA

圖5 IL-10-819位點發(fā)表偏倚 A：CC vs TT；B：CT vs TT；C： CC+CT vs TT；D：CC vs TT+CTFig 5 The publication biases of IL-10-819 loci A: CC vs TT; B: CT vs TT; C: CC+CT vs TT； D: CC vs TT+CT

圖6 IL-10-592 位點發(fā)表偏倚 A：CC vs AA；B：CA vs AA；C：CC+CA vs AA；D：CC vs AA+CAFig 6 The publication biases of IL-10-592 A: CC vs AA; B: CA vs AA; C: CC+CA vs AA; D: CC vs AA+CA

3 討論

IBS的發(fā)病是多因素共同作用的結果，其中炎癥及黏膜免疫系統(tǒng)激活可能起重要作用[23]。IL-10作為重要的免疫調節(jié)因子，在腸道炎癥反應中起重要作用。IL-10基因位于第1號染色體上，1q31～1q32區(qū)域，為47 KDa基因片段，研究顯示IL-10啟動子區(qū)域存在多態(tài)性。

IL-10-1082、IL-10-819及IL-10-592位點的多態(tài)性與IL-10的產量有關。 IL-10-1082(A/A)及IL-10-819(T/T)基因型, 可致IL-10細胞因子分泌量少，與炎癥性腸病特別是潰瘍性結腸炎密切相關[24]。

前期有Meta分析顯示IBS患者IL-10-592位點A等位基因和IL-10-819位點T等位基因頻率明顯高于對照組，患者IL-10-592位點攜帶A等位基因和IL-10-819位點攜帶T等位基因的個體比不攜帶該基因的個體罹患IBS危險性高，西方人種IL-10-1082位點GG型基因與IBS遺傳易感性相關[25]。但因為Meta 分析最顯著的特點是加大樣本量，有效提高研究結果的檢驗效能。本次我們的Meta分析納入了近期研究，分析結果顯示IL-10-1082、IL-10-819、IL-10-592位點基因的多態(tài)性與IBS的遺傳易感性無相關性。并且我們根據(jù)不同的地區(qū)分亞組進行分析，仍未發(fā)現(xiàn)相關性。針對這一結果，我們通過依次排除單個文獻后 Meta分析結果進行敏感度分析，敏感度分析剔除單個研究并未對合并綜合效應量產生影響，提示 Meta 分析結果相對穩(wěn)定;發(fā)表偏倚是影響 Meta 分析的結論可靠性的重要因素之一，本研究運用 Begger’s 回歸分析及 Egger’s 檢驗發(fā)現(xiàn)Meta分析還存在明顯偏倚，提示結果可靠。得出與前期Meta分析不同結果的原因可能有以下幾點：(1)IL-10-1082、IL-10-819、IL-10-592位點基因的多態(tài)性確實與IBS遺傳易感性無相關性；(2)多個位點共同作用，并非其中某一個位點的多態(tài)性單獨作用；(3)納入Meta分析的研究的標準不同，前者未剔除不符合孟德爾遺傳定律的研究；(4)基因模型選擇不同。

本研究雖然系統(tǒng)科學地設計了研究方案，然而，本研究仍舊存在一定的局限性：(1) 雖然發(fā)表偏倚在此研究中差異并無統(tǒng)計學意義，但并不能排除發(fā)表偏倚仍然存在的可能；(2)排除了部分基因型頻率等數(shù)據(jù)不完整的文獻，可能導致選擇偏倚；(3) IBS同時受多種因素影響，由于原始數(shù)據(jù)的缺乏，性別、年齡等因素無法控制，同時納入的研究大多為亞洲人群，不便于分亞組進行分析。基 于 上 述 研 究 結 果，可 以 認 為 IL-10-1082、IL-10-819、IL-10-592 位點多態(tài)性可能與IBS遺傳易感性不相關。然而，受研究數(shù)量所限，仍需開展更多高質量、大樣本，包括不同種族群體、不同性別的針對 IL-10-1082、IL-10-819、IL-10-592位點多態(tài)性和IBS易感性之間關系的研究，以進一步驗證上述位點基因多態(tài)性與IBS易感性的關系。

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(責任編輯：陳香宇)

Association between polymorphism of IL-10 and susceptibility of irritable bowel syndrome: a Meta-analysis

REN Haixia, LUO Hesheng, WANG Qian, MA Jingjing, TANG Qincai, YAN Lin, CHEN Wei, QUAN Xiaojing

Department of Gastroenterology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China

Objective To explore the association between the polymorphism of IL-10 and the susceptibility of irritable bowel syndrome (IBS).Methods A meta-analysis was performed to analyze the association between polymorphism of IL-10-1082, IL-10-819, IL-10-592 and the susceptibility of IBS.Results Ten original studies with a total of 2 451 subjects (1 147 patients and 1 304 controls) were entered the final data combination. There were no significant differences in genotype distribution of the three genetic loci (IL-10-1082, IE-10-819, IL-10-592) between case group and control group (P>0.05), the same results were obtained based on regional subgroup analysis.Conclusion There is no significant association between the polymorphism of IL-10-1082, IL-10-819, IL-10-592 and the susceptibility of IBS.

IL-10; Irritable bowel syndrome; Genetic polymorphism; Meta-analysis

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.05.008

任海霞，在讀博士生，E-mail:haixiaren123@163.com

羅和生，教授，博士生導師，研究方向：消化系統(tǒng)疾病的基礎與臨床。E-mail:xhnk@163.com

R574.4

A

1006-5709(2017)05-0506-08

2016-11-14