林蕓+林隆強+張錫洪

【摘要】 目的 考察溫度和光照對苯酚滴耳液貯存過程中苯酚含量的影響， 為確定合理的貯存條件提供依據(jù)。方法 采用氣相色譜法測定苯酚滴耳液遮光或曝光， 并相應放置于室溫（25±2）℃和低溫2～8℃條件下， 苯酚的含量變化情況。結(jié)果 四種不同的貯存條件室溫曝光、室溫遮光、低溫曝光和低溫遮光， 考察時間3個月， 供試品苯酚的濃度在（19.75±0.70）～（21.39±0.04）?g/ml之間， 波動范圍在標示濃度的±10%之內(nèi)。結(jié)論 在短時間內(nèi)， 在室溫和不遮光的貯存條件可以保證苯酚滴耳液的質(zhì)量。

【關鍵詞】 苯酚滴耳液；穩(wěn)定性；氣相色譜法；藥品貯存

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.13.110

【Abstract】 Objective To investigate influence by temperature and light on phenol content in phenol ear drops， and to provide reference for reasonable storage conditions. Methods Gas chromatographic method was applied to detect phenol content in phenol ear drops shading from light， exposing in light， with indoor temperature as （25±2）℃ and low temperature as 2～8℃. Results Investigation lasted for 3 months under the four storage conditions of exposing in light under indoor temperature， shading from light under indoor temperature， exposing in light under low temperature and shading from light under low temperature. Concentration of tested phenol was （19.75±0.70） ～ （21.39±0.04） ?g/ml， with fluctuation range as ±10% of marked concentration. Conclusion Under the condition of indoor temperature without shading from light in short term can guarantee quality of phenol ear drops.

【Key words】 Phenol ear drops； Stability； Gas chromatographic method； Drug storage

苯酚滴耳液具有消炎止痛作用， 臨床主要用于中耳炎和外耳道炎， 是本院的常用制劑。苯酚是該制劑的主要起效成分， 在光照和空氣等條件下容易發(fā)生氧化反應， 主要產(chǎn)生苯醌， 使得制劑在貯存過程中容易變質(zhì)而影響療效， 因此開展苯酚制劑穩(wěn)定性的研究尤為重要。文獻報道的關于苯酚穩(wěn)定性研究， 主要采用紫外分光光度法進行苯酚的含量監(jiān)測， 而苯酚的主要氧化產(chǎn)物苯醌與苯酚的最大紫外吸收波長相近， 存在干擾檢測結(jié)果的可能[1-3]， 因此， 本文采取氣相色譜法檢測苯酚的含量， 并考察溫度和光照兩個液體制劑常見的穩(wěn)定性影響因素， 為建立該制劑的合理貯存條件提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1. 1 主要儀器 GC-2010 Plus氣相色譜儀（日本島津公司）， 包括氫火焰離子化檢測器， 自動進樣器， Labsolutions工作站， MS3渦旋混勻器（德國IKA公司）、303-1電熱培養(yǎng)箱（上海浦東榮豐科學儀器有限公司）。

1. 2 試劑 苯酚標準物質(zhì)（北京海岸鴻蒙標準物質(zhì)技術有限責任公司， 編號：0816201604）， 20 ?g/ml苯酚滴耳液， 由苯酚溶于甘油制得（汕頭市中心醫(yī)院）、甲醇（色譜純， 西隴科學股份有限公司）。

1. 3 實驗方法

1. 3. 1 色譜條件 色譜柱為Stabiwax-DB毛細管柱（30 m×0.25 mm×0.25 ?m， 美國RESTEK公司）， 載氣為氮氣， 色譜柱流量1.2 ml/min， 分流進樣， 分流比10∶1， 進樣口溫度250℃， 升溫程序（160℃， 保持3 min， 10℃/min升至190℃， 保持4 min， 15℃/min升至220℃， 保持5 min）， 氫火焰離子化檢測器， 檢測器溫度300℃。

1. 3. 2 實驗設計 將苯酚滴耳液樣品分為四組， 貯存條件分別為室溫（25±2）℃曝光、室溫（25±2）℃遮光、低溫2～8℃曝光、低溫2～8℃遮光， 遮光樣品采用黑色遮光袋包裝， 曝光樣品是樣品不加保護， 自然光照， 然后分別貯存0、1、3個月， 采用氣相色譜法對樣品中苯酚的含量進行檢測。

1. 3. 3 試液的制備

1. 3. 3. 1 標準溶液的配置 取苯酚標準品溶液2 ml， 用甲醇稀釋， 定容至20 ml， 配置成100 ?g/ml的貯備液， 然后逐級稀釋至50、20、10、5、1 ?g/ml系列濃度， 備用。

1. 3. 3. 2 樣品溶液的配置 取0.5 ml苯酚滴耳液于10 ml容量瓶， 加甲醇定容至10 ml， 然后取0.2 ml定容至1 ml， 再取0.1 ml定容至1 ml， 渦旋震蕩2 min， 待檢測。

1. 3. 3. 3 陰性對照的配置 以甘油作為陰性對照， 按“1.3.3.2”方法進行配置， 待檢測。

2 結(jié)果

2. 1 專屬性實驗結(jié)果 分別取苯酚標準溶液、苯酚滴耳液供試品溶液和陰性對照樣品溶液， 按“1.3.1”項下色譜條件檢測其色譜圖見圖1。苯酚對照品的出峰時間約7.4 min， 理論塔板數(shù)為85338， 供試品的色譜峰與對照品的出峰時間一致， 且相鄰無雜質(zhì)峰， 陰性對照樣品在相應出峰位置無干擾， 該檢測方法可行。

2. 2 線性關系考察 取配制的一系列不同濃度的苯酚標準溶液， 按“1.3.1”項下色譜條件測定， 記錄相應濃度的峰面積， 以濃度（C）為橫坐標， 峰面積（A）為縱坐標， 繪制標準曲線， 得線性回歸方程為A=1411.7C-1529.8， r=0.9994。最低檢測限為0.042 ?g/ml， 定量限為0.14 ?g/ml， 結(jié)果表明苯酚標準品溶液濃度在1.00～50.00 ?g/ml范圍內(nèi)線性關系良好。

2. 3 精密度試驗結(jié)果 分別取苯酚標準品溶液和苯酚滴耳液供試品溶液， 各連續(xù)進樣6次， 測定苯酚的峰面積， 計算峰面積的RSD分別為0.78%和1.22%， 表明精密度良好。見表1。

2. 4 穩(wěn)定性實驗 取供試品溶液， 在室溫下放置， 分別于0、2、5、11、18、24 h測定峰面積分別為27364、28134、27938、27809、27636、27857， 其RSD為0.95%， 表明供試品溶液在室溫， 24 h內(nèi)檢測不影響含量測定， 穩(wěn)定性良好。

2. 5 回收率試驗 精密量取苯酚標準品溶液適量， 加入已知濃度的供試品溶液中， 配置成規(guī)定量100%的回收率測定溶液， 同時進行陰性對照加標回收試驗， 結(jié)果見表2。測得供試品和陰性對照樣品的加標回收率分別在101.4%～104.6%和100.3%～102.2%之間， RSD分別為1.58%和0.96%， 方法簡單、準確、可靠。

2. 6 溫度和光照對苯酚滴耳液含量的影響 取苯酚滴耳液制劑， 在不同貯存條件， 考察期限3個月內(nèi)苯酚含量的變化結(jié)果見表3。結(jié)果表明不同貯存條件下苯酚的濃度在（19.75±0.70）～（21.39±0.04）?g/ml之間波動， 波動幅度在標示濃度的±10%之內(nèi)， 符合制劑標示量的波動幅度要求， 說明苯酚滴耳液貯存過程中比較穩(wěn)定。

3 討論

藥物制劑的穩(wěn)定性是指藥物在體外的穩(wěn)定性， 藥物若分解變質(zhì)， 不僅使藥效降低， 而且有些變質(zhì)的物質(zhì)甚至可產(chǎn)生毒副作用， 故藥物制劑穩(wěn)定性對保證制劑安全有效是非常重要的[4]。由于藥物的內(nèi)在成分時刻在不斷運動和變化， 加上自然條件如溫度、光線、濕度等的影響， 藥物從藥廠到患者手中整個流通過程中必然會發(fā)生物理、化學以及生物學等變化。藥品儲存不當， 會加快物理、化學變化進程， 會使有效期縮短、療效降低、不良反應增大， 甚至引起生命危險。因此要保證藥品質(zhì)量， 必須有科學的儲藏方法及條件， 而認識藥品穩(wěn)定性的主要影響因素， 將有助于科學合理用藥， 降低用藥風險[5]。苯酚由于具有較強的還原性， 在貯存過程中容易氧化變質(zhì)， 因此， 考察溫度和光照這兩個藥品貯存過程最常見的影響因素對苯酚滴耳液的作用尤為重要。

結(jié)合本實驗室的實際條件和考慮到苯酚氧化后產(chǎn)物對紫外分光光度法含量測定法的影響， 本文采用氣相色譜法檢測苯酚的含量， 所建立的含量測定方法簡單， 供試品無需進行特殊處理， 方法學結(jié)果顯示該法穩(wěn)定、準確、可靠。

本研究中， 不同貯存條件下， 苯酚的含量變化不大， 且均在標示量±10%范圍內(nèi)， 說明溫度和光照在短期內(nèi)苯酚的影響不明顯， 藥品的貯存只需置于陰涼處即可， 對藥品的包裝也無需遮光處理。

參考文獻

[1] 方水涼， 連春福. 1%苯酚甘油在不同貯存條件下穩(wěn)定性考察. 海峽藥學， 2013， 25（9）：33-35.

[2] 白林， 楊帆， 孫亞玲. 苯酚甘油的穩(wěn)定性研究. 藥物研究， 2009， 18（2）：21.

[3] 李強， 張建斌， 霍天瑞， 等. 對苯二酚合成過程中酚醌物質(zhì)的氣象色譜法分析. 廣州化工， 2011， 39（1）：104-106.

[4] 楊穎. 改善藥物穩(wěn)定性的方法綜述. 中國藥師， 2007， 10（2）： 138-139.

[5] 侯曉寧. 對規(guī)范藥品貯藏溫度標示的若干思考. 中國藥房， 2008， 19（10）：788-789.

[收稿日期：2017-02-24]