張 琴， 傅小龍，蔡旭偉，馮 雯，余 雯

上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院放療科，上海200030

手術(shù)完全切除的ⅢA(N2)期非小細(xì)胞肺癌失敗表型分析

張 琴， 傅小龍，蔡旭偉，馮 雯，余 雯

上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院放療科，上海200030

背景與目的：ⅢA(N2)期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)總體生存不佳，5年生存率為15%～30%。該研究旨在探討ⅢA(N2)期NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后患者的首次失敗表型，明確各部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險，為術(shù)后治療的選擇提供臨床依據(jù)。方法：對2005年1月—2012年7月收治的經(jīng)手術(shù)完全切除的ⅢA(N2)期NSCLC患者進(jìn)行回顧性分析。觀察患者無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)、總生存期(overall survival，OS)、首次失敗表型以及首次失敗表型的發(fā)生率和發(fā)生時間。生存分析和首次失敗發(fā)生率采用Kaplan-Meier法計算。結(jié)果：入組患者共357例。全組患者的中位PFS為20.0個月，OS為43.1個月，5年總生存率為36.9%。病程中284例(77.6%)患者出現(xiàn)進(jìn)展，首次失敗表型：61例局部區(qū)域復(fù)發(fā)，197例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，26例進(jìn)展時既有局部區(qū)域復(fù)發(fā)又有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。首次失敗表型是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中最主要的轉(zhuǎn)移部位是腦、骨、肺，其中腦最常見，共67例患者。首次失敗表型是局部區(qū)域復(fù)發(fā)的中位時間是13.6個月，而首次失敗表型是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中位時間是15.1個月。首次失敗表型是腦轉(zhuǎn)移發(fā)生時間均較早，92.5%的患者均在3年內(nèi)發(fā)生。結(jié)論：手術(shù)完全切除的ⅢA(N2)期NSCLC的首次失敗表型中，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著高于局部區(qū)域復(fù)發(fā)；腦是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作為首次失敗表型最常見的部位。本研究為該類患者化療時間的選擇、術(shù)后放療價值以及是否需要行全腦預(yù)防性放療提供了一定的理論依據(jù)。

非小細(xì)胞肺癌；ⅢA(N2)期；失敗表型；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；腦轉(zhuǎn)移

2016年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，肺癌的發(fā)病率最高，并且死亡率也位居各個腫瘤之首［1］。在經(jīng)確診的肺癌患者中約85%為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)［2］。因缺乏有效的早期診斷措施，大部分NSCLC患者確診時就已經(jīng)是局部晚期或者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。ⅢA(N2)期NSCLC是其中的一組異質(zhì)人群，指病理診斷為NSCLC伴有同側(cè)縱隔和(或)隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，包含分期為T1-3N2M0的所有患者，約占NSCLC的25%，手術(shù)是其主要的治療手段，完全切除術(shù)后的ⅢA(N2)期NSCLC的5年生存率為15%～ 30%［3-6］。

雖然手術(shù)和放療技術(shù)的進(jìn)步以及含鉑兩藥化療等綜合治療延長了ⅢA(N2)期NSCLC完全切除術(shù)后患者的生存時間，但總體療效不理性，其局部區(qū)域復(fù)發(fā)率為20%～40%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移在50%以上［3-4，7-11］。術(shù)后失敗表型的研究對指導(dǎo)術(shù)后采取什么輔助治療方案和預(yù)防治療措施來改善患者生存是非常有必要的。無論是在前瞻性還是回顧性的研究中，為了方便記錄和分析，主要是分析患者的首次失敗表型。本研究篩選出上海市胸科醫(yī)院收治的具有完整術(shù)后病理和隨訪資料的ⅢA(N2)期NSCLC完全切除術(shù)后的患者進(jìn)行回顧性分析，觀察該組患者總體療效，并在此基礎(chǔ)上重點探討其術(shù)后首次失敗的表型，為該組患者個體化預(yù)防性治療方案的選擇提供客觀參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 入組及排除標(biāo)準(zhǔn)

回顧性分析了2005年1月—2012年7月在上海市胸科醫(yī)院行NSCLC根治性切除術(shù)的連續(xù)患者的病歷資料。入組條件：采取一側(cè)全肺切除或者肺葉切除；縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，要求至少清掃三站縱隔淋巴結(jié)(必須包括隆突下淋巴結(jié))；切緣陰性：所有切緣無術(shù)中肉眼殘留，巨檢及微檢均無腫瘤殘留；術(shù)后病理分期為ⅢA(N2)期(包括pT1-3N2M0)NSCLC(根據(jù)UICC第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn))；術(shù)前無新輔助化療及術(shù)前胸部放療；術(shù)后進(jìn)展前未接受EGFR-TKIs治療；非圍手術(shù)期(術(shù)后7～12 d)和非手術(shù)并發(fā)癥致死亡患者，生存期大于等于3個月。

1.2 臨床及病理資料收集

本研究通過PubMed等數(shù)據(jù)庫查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合臨床經(jīng)驗，確定可能影響ⅢA(N2)期NSCLC失敗表型的因素設(shè)計調(diào)查表。所有入組患者的病理診斷結(jié)果須經(jīng)兩位以上病理科主治及以上醫(yī)師將所有入組患者的病理H-E染色片復(fù)核確認(rèn)。① 臨床因素包括：性別、年齡、吸煙史、原發(fā)灶位置、手術(shù)方式、有無術(shù)后化療和術(shù)后放療；② 病理因素包括病理類型、分化程度、原發(fā)灶病理T分期、脈管侵犯、淋巴結(jié)(lymph nodes，LN)轉(zhuǎn)移的狀態(tài)。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)包括無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)。局部區(qū)域內(nèi)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)是指在胸部增強CT上新發(fā)現(xiàn)的或者較前片有明顯增大的縱隔、肺門及鎖骨上區(qū)域淋巴結(jié)，最短徑要大于等于1 cm或者是PET/CT上有明顯高代謝的淋巴結(jié)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是指除局部區(qū)域外的部位復(fù)發(fā)(M1，2)。首次失敗表型定義為手術(shù)當(dāng)日開始至出現(xiàn)首次治療失敗的部位。計算失敗表型發(fā)生風(fēng)險時，只要首次失敗表型是這些部位轉(zhuǎn)移(不論其他部位轉(zhuǎn)移情況)都認(rèn)為是事件發(fā)生。影像學(xué)結(jié)果需要和臨床隨訪結(jié)果一致。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件包，連續(xù)變量如年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的總數(shù)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的度均采用中位數(shù)值轉(zhuǎn)為二分類變量。生存分析和首次失敗表型的發(fā)生風(fēng)險采用Kaplan-Meier法，檢驗為log-rank檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 入組患者的一般臨床資料

2005年1月—2012年7月之間總共有357例ⅢA(N2)期患者接受根治性肺癌切除術(shù)，并完全滿足入組條件并且隨訪資料完全。隨訪時間到2016年2月，中位隨訪時間40.4個月(4.4～132.0個月)。在357例的入組患者中，男性219例，女性138例，男、女性比例為1.59∶1；平均年齡59歲(35～83歲)，中位年齡60歲。所有入組患者均接受了系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃術(shù)，至少需清掃三站淋巴結(jié)，隆突下淋巴結(jié)必須清掃；清掃的淋巴結(jié)數(shù)目范圍為5～68個，中位數(shù)為22個。患者的具體臨床病理資料見表1。

2.2 入組患者的生存情況及失敗模式

至隨訪截至?xí)r間，全組357例患者中227例死亡。入組患者中位PFS為20.0個月(95%CI：17.3～22.7個月)，1、3和5年無進(jìn)展生存率分別為69.6%、30.2%和19.2%；中位OS為43.1個月(95%CI：35.9～50.3個月)，1、3和5年總生存率分別為91.6%、55.2%和36.9%。病程中284例(77.6%)患者出現(xiàn)進(jìn)展，61例(17.1%)出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)，197例(55.2%)患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，26例(7.3%)患者進(jìn)展時既有局部區(qū)域復(fù)發(fā)又有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(圖1)。1、3、5年局部區(qū)域復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為11.5%、27.7%、33.3%和24.0%、62.0%、74.0%。無論是首次失敗表型還是病程中總的失敗表型：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率均顯著高于局部區(qū)域復(fù)發(fā)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000) (圖2)。在223例(62.5%)首次失敗表型是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(包括26例局部和遠(yuǎn)處同時進(jìn)展)的患者中，腦、骨和肺是最常見的轉(zhuǎn)移部位，其中腦轉(zhuǎn)移患者67例，占首次失敗表型是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的29.2%%，各部位轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險和發(fā)生數(shù)目詳見圖3。首次失敗表型是局部區(qū)域復(fù)發(fā)的中位時間是13.6個月，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作為首次失敗表型的中位時間是15.1個月。首次失敗表型是腦轉(zhuǎn)移的中位時間是14.4個月，而顱外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作為首次失敗表型的中位時間是15.2個月。腦轉(zhuǎn)移無論是作為首次失敗表型還是病程中出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移發(fā)生時間均較早，92.5%患者的均在3年內(nèi)發(fā)生。

表1 患者的臨床病理資料Tab. 1 The clinical and pathological characteristics of patients

圖1 357例患者首次失敗表型圖Fig. 1 Pattens of first failures were shown in 173 patients

圖2 失敗表型風(fēng)險曲線圖Fig. 2 The actuarial risk of recurrence

圖3 首次失敗表型是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移各部位的發(fā)生風(fēng)險圖和數(shù)目圖Fig. 3 The risk and numbers of distant metastases as the first failure in di ff erent sites

3 討 論

既往報道的關(guān)于術(shù)后病理診斷為ⅢA(N2)期NSCLC的前瞻性和回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)，該類患者的5年生存率在15%～30%之間，從這些患者的失敗表型來看主要是局部區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局部區(qū)域復(fù)發(fā)率為20%～40%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均在50%左右。本組患者的5年生存率為36.9%，首次失敗表型主要是局部區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其局部區(qū)域復(fù)發(fā)率為24.4%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為62.5%，預(yù)后與既往文獻(xiàn)報道類似［3-5］。

本研究是患者數(shù)最多，手術(shù)方式和病理結(jié)果都比較統(tǒng)一的關(guān)于ⅢA(N2)期NSCLC完全切除術(shù)后首次失敗表型的單中心研究。從既往研究結(jié)果以及本組的研究結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)ⅢA(N2)期NSCLC完全切除術(shù)后患者的主要失敗表型是局部區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前輔助化療價值比較明確，對于高遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率目前主要是采用術(shù)后含鉑兩藥聯(lián)合輔助化療的治療措施，但術(shù)后輔助化療帶來的生存獲益有限，5年生存率僅提高5%。手術(shù)方式和術(shù)后放療技術(shù)的進(jìn)步，特別是術(shù)后放療的運用，則能在提高局部控制率的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高患者的總體生存率。2010年起國內(nèi)外的學(xué)者開展了多項回顧性研究，均發(fā)現(xiàn)術(shù)后放療在完全切除術(shù)后的ⅢA(N2)期NSCLC患者中的重要性［12］。Billiet等［13］進(jìn)行了Meta分析也發(fā)現(xiàn)在ⅢA(N2)期NSCLC患者中，即使進(jìn)行了術(shù)前的新輔助化療，術(shù)后放療仍有降低局部復(fù)發(fā)同時提高OS的價值。2015年基于美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的兩個大樣本研究再次肯定術(shù)后放療的價值，并認(rèn)為輔助化療后的再行放療帶來的生存獲益超過單純術(shù)后輔助化療的價值［14-15］。但ⅢA(N2)期NSCLC術(shù)后輔助放療的范圍、時機、與輔助化療如何聯(lián)合以及哪些高危人群需要行術(shù)后放療，目前仍不清楚，需要開展臨床試驗來驗證［16］。

盡管術(shù)后輔助放化療降低了局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，提高了生存率，但患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是失敗的主要原因，成為影響生存的主要難題。其中腦是最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，主要是因為化療藥物無法通過血腦屏障，患者總的腦遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率并未得到明顯控制。本研究也發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移是最主要的轉(zhuǎn)移部位，腦轉(zhuǎn)移的中位時間是14.4個月，92.5%的患者均在3年內(nèi)發(fā)生，發(fā)生時間較早。這提示我們在完全切除術(shù)后的ⅢA(N2)期NSCLC中有腦轉(zhuǎn)移的高危人群，可能需要行全腦預(yù)防性放療［17］，從而降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險來提高總體生存。

因此了解患者的首次失敗表型，尤其是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中不同部位首次失敗表型的發(fā)生率，有利于我們采取不同的預(yù)防治療策略，降低患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率從而提高生存率。根據(jù)本組完全切除術(shù)后ⅢA(N2)期NSCLC患者的首次失敗表型，基于該組患者詳細(xì)的臨床因素、病理結(jié)果等信息，有利于篩選局部區(qū)域復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移如腦轉(zhuǎn)移高危人群，為患者個體化治療的選擇提供了更全面客觀的參考依據(jù)。

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Patterns of the first failure in completely resected stage ⅢA(N2) non-small cell lung cancer

ZHANG Qin, FU Xiaolong, CAI Xuwei, FENG Wen, YU Wen
(Department of Radiation Oncology, Shanghai Chest Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200030, China)

FU Xiaolong E-mail: xlfu1964@hotmail.com

Background and purpose: The prognosis of completely resected stage ⅢA(N2) non-small cell lung cancer (NSCLC) remains a signi ficant concern. The 5-year overall survival (OS) rates range from 10% to 30%. This study aimed to analyze the patterns of first failure in completely resected stage ⅢA(N2) NSCLC and to assess the actuarial risk of developing metastasis at di ff erent sites and to guild standard clinical practice. Methods: Patients withⅢA(N2) NSCLC who had undergone radical surgery in our hospital from Jan. 2005 to Jul. 2012 were retrospectively reviewed. The progression-free survival (PFS), the OS, patterns of first failure, the actuarial risk were analyzed. The cumulative incidence of first failure was determined using the Kaplan-Meier analysis. Results: Among 357 patients who met the eligibility criteria with completely resected stage ⅢA(N2) NSCLC, 5-year OS was 36.9%. There were 284 (77.6%) patients experiencing disease failure: 61 with local failure, 197 with local and distant failures, and 26 patients with local recurrence as the first failure. Brain, bone and lung were the main sites of distant failure as the first failure, while brain was the most common site. There were 67 patients developing brain metastases (BM) as the first site of failure. The median time of local failure as the first site of failure was 13.6 months, and the time to develop distant recurrence was 15.1 months. 92.5% BM developed in 3 years after the complete resection. Conclusion: As the first failure, the rate of distant failure was much higher than that of local failure in completely resected stage ⅢA(N2) NSCLC. Brain was the most common site of distant failure as the first failure. These results can be helpful in guidingstandard clinical practice and evaluating the outcome of comprehensive treatment.

Non-small cell lung cancer; Stage ⅢA(N2); Patterns of first failure; Distant failure; Brain metastases

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.05.010

R734.2

A

1007-3639(2017)05-0383-06

2016-12-01

2017-02-20）

傅小龍 E-mail：xlfu1964@hotmail.com