盧 偉，楊 超，張嘉誠(chéng)，楊 劍，蔣富強(qiáng)，馬軍朋，張 哲，解 鵬

經(jīng)導(dǎo)管椎體動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合唑來(lái)磷酸治療肺癌椎體轉(zhuǎn)移的療效

盧 偉，楊 超，張嘉誠(chéng)，楊 劍，蔣富強(qiáng)，馬軍朋，張 哲，解 鵬

目的 觀察經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)聯(lián)合靜脈滴注唑來(lái)磷酸治療肺癌椎體轉(zhuǎn)移瘤療效。方法 48例肺癌合并椎體轉(zhuǎn)移瘤的患者隨機(jī)分為2組，A組(22例)給予經(jīng)導(dǎo)管椎體腫瘤供血?jiǎng)用}化療栓塞聯(lián)合靜脈滴注唑來(lái)磷酸治療，TACE和靜脈滴注唑來(lái)磷酸均每3周進(jìn)行1次，共2次；B組(26例)只進(jìn)行每3周1次靜脈滴注唑來(lái)磷酸治療，共2次。采用視覺(jué)模擬評(píng)分量表(visual analogue scale/score，VAS)對(duì)2組治療前及治療后7、30 d的疼痛進(jìn)行評(píng)分，比較2組疼痛緩解的程度。測(cè)定2組治療前、治療后30 d血清骨特異性堿性磷酸酶(bone-specific alkline phosphtase，BALP)含量。采用改良實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)2組骨質(zhì)破壞控制情況。結(jié)果 2組治療前疼痛VAS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，2組治療后與治療前比較VAS評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，2組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療前2組BALP水平分別為68.3(31.0～576.0)U/L和59.6(23.0～678.0)U/L，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后2組BALP分別為49.6(18.0～532.0)U/L和24.8(13.0～245.0)U/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后骨質(zhì)破壞評(píng)價(jià)為部分緩解、疾病穩(wěn)定和進(jìn)展的例數(shù)，A組分別為5例、13例和4例，B組分別為1例、12例和13例，2組骨質(zhì)破壞情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝6.907，P＜0.01)。結(jié)論 椎體供血?jiǎng)用}化療栓塞聯(lián)合靜脈滴注唑來(lái)磷酸可以更好地控制椎體轉(zhuǎn)移瘤導(dǎo)致的骨質(zhì)破壞，緩解患者的疼痛。

肺癌；椎體轉(zhuǎn)移瘤；經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞；唑來(lái)磷酸；疼痛視覺(jué)評(píng)分；骨特異性堿性磷酸酶

肺癌較常見(jiàn)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，而50%以上肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生在椎體上[1]。椎體轉(zhuǎn)移瘤可以導(dǎo)致患者嚴(yán)重疼痛，部分患者可以導(dǎo)致壓縮性骨折、脊髓或神經(jīng)根壓迫，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致截癱、馬尾神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)可以殺傷椎體及椎旁軟組織內(nèi)腫瘤的活性、控制椎體轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)及抑制腫瘤對(duì)骨組織的壓迫和溶解，對(duì)患者局部疼痛、減少骨破壞程度、預(yù)防發(fā)生壓縮性骨折以及降低致殘率有較重要的作用。雙磷酸鹽類藥物通過(guò)限制破骨細(xì)胞活動(dòng)，減少和控制轉(zhuǎn)移病灶對(duì)骨質(zhì)的破壞，控制和抑制骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛[2-3]。作者通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究，觀察椎體供血?jiǎng)用}化療栓塞術(shù)聯(lián)合靜脈滴注唑來(lái)磷酸與單純靜脈滴注唑來(lái)磷酸在控制肺癌椎體骨破壞和緩解骨痛中的作用。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 共入組48例肺癌椎體轉(zhuǎn)移患者，均經(jīng)穿刺病理學(xué)證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌，其中男性32例、女性16例，年齡41～78歲。48例中初治發(fā)現(xiàn)椎體轉(zhuǎn)移16例、手術(shù)或放化療后出現(xiàn)椎體轉(zhuǎn)移32例。初治患者均因肺部腫瘤無(wú)法手術(shù)切除或病灶廣泛不適行放療或拒絕行全身化療，故而選擇行支氣管動(dòng)脈化療栓塞治療。

1.1.2 影像學(xué)檢查 48例均經(jīng)2種影像學(xué)檢查(CT、ECT/PET、MRI)發(fā)現(xiàn)有椎體轉(zhuǎn)移病灶，共有69節(jié)椎體受累；其中，胸椎23節(jié)、腰椎46節(jié)，單個(gè)椎體受累32例、2個(gè)椎體受累12例、3節(jié)椎體以上受累4例。所有患者均有不同程度的腰背部疼痛，其中進(jìn)行性加重45例(93.8%)。

1.1.3 評(píng)分 采用視覺(jué)模擬評(píng)分量表(visual analogue scale/score，VAS)對(duì)患者疼痛進(jìn)行評(píng)分，輕度疼痛(0～3分)8例、中度疼痛(4～7分)28例、重度疼痛(8～10分)12例。

1.1.4 分組 患者按入院的先后順序編號(hào)，按照隨機(jī)數(shù)表法分為2組，A組22例、B組26例。2組治療前VAS分別為5.5(2～8)分和5.7(2～9)分。2組治療前基數(shù)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

表1 2組治療前基本情況

1.2 方法

1.2.1 治療 A組首先接受唑來(lái)磷酸(正大天晴公司)4 mg＋100 mL生理鹽水中靜脈滴注，滴注時(shí)間不少于15 min，3周1次。靜脈滴注唑來(lái)磷酸后1 d A組均采用Seldinger技術(shù)插管，將5F Cobra導(dǎo)管(美國(guó)Cordis公司)行轉(zhuǎn)移椎體的供血?jiǎng)用}插管造影。椎體的供血?jiǎng)用}來(lái)源較為復(fù)雜，頸椎的椎體供血?jiǎng)用}主要有頸外動(dòng)脈的枕動(dòng)脈、甲狀頸干和肋頸干參與供血，胸椎有上位肋頸干、支氣管動(dòng)脈、肋間動(dòng)脈參與供血，腰椎主要有腰動(dòng)脈、髂腰動(dòng)脈供血，而骶椎多有骶前動(dòng)脈、骶外側(cè)動(dòng)脈等供血；均分別選擇到常見(jiàn)供血?jiǎng)用}造影，正側(cè)位數(shù)字減影血管造影判斷血供情況；確定超選擇到腫瘤供血?jiǎng)用}后即行緩慢化療灌注(吉西他濱1.0 g＋順鉑60 mg)，并用300～500 μm的聚乙烯醇微粒(美國(guó)Cook公司)栓塞供血?jiǎng)用}，直至腫瘤供血?jiǎng)用}血流停滯。術(shù)后給予水化治療、止吐、止疼等處理。A組3周后再次行TACE 1次，方法同前。B組單純給予唑來(lái)磷酸治療，劑量、用法和頻次同A組。

1.2.2 評(píng)價(jià)指標(biāo) 2組分別于第1次靜脈滴注唑來(lái)磷酸治療后7 d和第2次靜脈滴注唑來(lái)磷酸治療后7 d(第1次治療后30 d)分別采用VAS進(jìn)行評(píng)分。

2組分別于治療前和治療后30 d采集外周血，Access Ostase試劑盒(美國(guó)Beckman Coulter公司)采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定骨特異性堿性磷酸酶(bonespecific alkline phosphtase，BALP)水平。

1.2.3 骨質(zhì)破壞評(píng)價(jià) 2組分別于治療前和治療后30 d行病變椎體CT掃描，觀察2組椎體骨質(zhì)破壞程度。按照改良實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)骨質(zhì)破壞程度:完全緩解(complete response，CR):骨質(zhì)破壞完全消失；部分緩解(partial response，PR):骨質(zhì)破壞范圍縮小≥30%；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD):骨質(zhì)破壞變化程度未達(dá)到PR或疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)；PD:骨質(zhì)破壞范圍增大≥20%。1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 21.0軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(ˉx±s)表示，2組疼痛程度比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；2組血清BALP比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；骨質(zhì)破壞評(píng)價(jià)比較采用計(jì)數(shù)等級(jí)資料Kruskal-Wallis H秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后影像學(xué) 患者經(jīng)聚乙烯醇微粒栓塞供血?jiǎng)用}，造影復(fù)查與栓塞前(圖1A)比較，椎體腫瘤染色基本消失(圖1B)。TACE聯(lián)合唑來(lái)磷酸治療1個(gè)月后CT復(fù)查，椎體骨質(zhì)破壞區(qū)明顯縮小(圖2B)。

圖1 椎體轉(zhuǎn)移瘤肋間動(dòng)脈栓塞

圖2 脊椎CT

2.2 治療后疼痛評(píng)分 治療后7 d評(píng)估，A組VAS評(píng)分為4.2(0～6)分，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t＝2.351，P＜0.05)；B組VAS評(píng)分為2.5(0～4)分，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t＝5.123，P＜0.001)。2組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t＝3.419，P＜0.01)。

治療后30 d評(píng)估:A組VAS評(píng)分為4.5(2～7)分，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t＝2.219，P＜0.05)；B組VAS評(píng)分為2.8(0～6)分，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t＝4.921，P＜0.001)。2組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t＝3.201，P＜0.01)。

2.3 BALP水平 治療前2組BALP水平中位數(shù)分別為68.3(31.0～576.0)U/L和59.6(23.0～678.0) U/L，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u＝1.896，P＞0.05)。治療后30 d 2組BALP分別為49.6(18.0～532.0)U/L和24.8(13.0～245.0)U/L，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u＝10.798，P＜0.01)。

2.4 治療后骨質(zhì)破壞情況 治療后30 d經(jīng)CT掃描，骨質(zhì)破壞評(píng)價(jià)為PR、SD和PD的例數(shù)，A組分別為5例、13例和4例，B組分別為1例、12例和13例，2組骨質(zhì)破壞情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝6.907，P＜0.01)。

3 討論

轉(zhuǎn)移瘤是指腫瘤細(xì)胞遷移至和原發(fā)灶沒(méi)有直接毗鄰的區(qū)域。腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)血液和淋巴管進(jìn)行擴(kuò)散，或者直接滲透至器官周邊的腔隙和空間[4]。肺癌是發(fā)病率最高的腫瘤[5-7]，其骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率占40%～50%[8]。其中多數(shù)轉(zhuǎn)移病灶發(fā)生在椎體。95%的椎體轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)為疼痛，原因主要為腫瘤生長(zhǎng)破壞骨質(zhì)，侵犯和壓迫椎旁軟組織如壓迫脊神經(jīng)等導(dǎo)致。肺癌合并椎體轉(zhuǎn)移瘤以溶骨性破壞為主，骨質(zhì)破壞嚴(yán)重可能發(fā)生椎體骨折從而出現(xiàn)脊髓損傷、截癱、神經(jīng)壓迫癥等。臨床上治療椎體轉(zhuǎn)移瘤的主要目的在于緩解疼痛和加固椎體，減少骨質(zhì)破壞、殺滅腫瘤組織是達(dá)到治療的根本目的。目前常用的治療方法包括外科手術(shù)、放療、放射性核素治療以及雙磷酸鹽藥物、止疼藥物治療。雖然采用止痛藥物可以快速控制患者的癥狀，但是患者容易產(chǎn)生便秘、幻覺(jué)、嘔吐等不良反應(yīng)，且長(zhǎng)期應(yīng)用容易產(chǎn)生耐藥和依賴性，況且單純控制癥狀并不能控制轉(zhuǎn)移瘤的進(jìn)展。傳統(tǒng)的治療手段仍以化療和放射治療為主，但是化療全身不良反應(yīng)大，放療起效慢、控制疼痛不夠徹底以及可能出現(xiàn)放射性骨壞死不良反應(yīng)。雙磷酸鹽與骨小梁結(jié)合后可以有效抑制破骨細(xì)胞與骨質(zhì)結(jié)合，同時(shí)對(duì)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收有抑制作用，最終抑制腫瘤的破壞作用。臨床資料顯示，雙磷酸鹽在治療肺癌椎體轉(zhuǎn)移的疼痛上有較為顯著的療效[2-3]，最終抑制骨破壞、抑制疼痛。本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，采用唑來(lái)磷酸治療后患者VAS評(píng)分明顯下降，提示雙磷酸鹽可以減輕肺癌椎體轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的疼痛。

椎體轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞代謝較旺盛，需要大量的新生毛細(xì)血管網(wǎng)提供腫瘤較多的營(yíng)養(yǎng)，這也是腫瘤組織快速生長(zhǎng)重要條件之一[9]。椎體轉(zhuǎn)移瘤病灶化療栓塞優(yōu)勢(shì):①可以向腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)注入高濃度的化療藥物，提高腫瘤組織內(nèi)藥物濃度。文獻(xiàn)報(bào)道，與靜脈化療相比，動(dòng)脈灌注藥物可以提高局部藥物濃度40～100倍，明顯提高藥物對(duì)腫瘤的殺傷力。②供血?jiǎng)用}栓塞可以阻斷腫瘤的動(dòng)脈血供，使腫瘤組織缺血、缺氧，達(dá)到“餓死”腫瘤的目的。本研究靜脈滴注唑來(lái)磷酸聯(lián)合化療栓塞治療后患者疼痛均不同程度得到緩解，術(shù)后7 d和30 d的VAS評(píng)分明顯下降。術(shù)后30 d復(fù)查腫瘤均不同程度縮小，骨質(zhì)破壞程度均有所減輕。王福安等[10]報(bào)道化療栓塞結(jié)合骨水泥椎體成形術(shù)治療椎體轉(zhuǎn)移瘤取得較好療效，可以迅速緩解患者的疼痛，提高患者的生存質(zhì)量。蔣李維等[11]報(bào)道椎體腫瘤手術(shù)治療前栓塞術(shù)可以顯著減少術(shù)中出血，手術(shù)野更清晰，縮短手術(shù)時(shí)間，腫瘤切除更徹底。因此，肺癌椎體轉(zhuǎn)移瘤化療栓塞有助于控制腫瘤生長(zhǎng)、緩解疼痛、減輕骨破壞程度。椎體供血?jiǎng)用}栓塞存在的問(wèn)題:①椎體供血?jiǎng)用}往往有多根供血?jiǎng)用}，且這些動(dòng)脈起源和走形均不確定，需要耐心尋找才能實(shí)現(xiàn)相對(duì)完全的栓塞。②椎體供血?jiǎng)用}可能發(fā)出分支供應(yīng)脊髓或與脊髓前動(dòng)脈分支有吻合，如造影一旦發(fā)現(xiàn)典型的“發(fā)卡”樣脊髓動(dòng)脈顯影，應(yīng)采用超選擇插管避開(kāi)“危險(xiǎn)”吻合支，如果無(wú)法避開(kāi)脊髓血管，則需選擇放棄對(duì)該動(dòng)脈進(jìn)行栓塞。

肺癌的早期骨轉(zhuǎn)移患者通常自身癥狀不明顯，而常規(guī)影像學(xué)和同位素檢查診斷率也較低[12]。出現(xiàn)明顯癥狀的患者，多數(shù)已出現(xiàn)局部骨破壞明顯，多全身多處轉(zhuǎn)移。血清BALP的含量可較準(zhǔn)確地反映骨改變的早期情況。忻宇等[13]發(fā)現(xiàn)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者BALP水平遠(yuǎn)高于未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移組和健康人群，且骨轉(zhuǎn)移病灶≥3處的患者BALP水平明顯高于病灶＜3處者，是判斷肺癌骨轉(zhuǎn)移嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)。

研究報(bào)道，30例骨轉(zhuǎn)移患者接受唑來(lái)磷酸治療后第3個(gè)月和第6個(gè)月的BALP水平明顯低于治療前的水平，說(shuō)明唑來(lái)磷酸的治療有利于控制骨轉(zhuǎn)移瘤的骨破壞[14]。本研究提示，唑來(lái)磷酸治療2個(gè)周期患者BALP水平明顯下降，與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)椎體轉(zhuǎn)移瘤供血?jiǎng)用}的化療栓塞聯(lián)合唑來(lái)磷酸治療可以明顯提高對(duì)轉(zhuǎn)移瘤骨破壞的控制，提高對(duì)患者疼痛的控制。

肺癌并發(fā)椎體轉(zhuǎn)移瘤采用椎體供血?jiǎng)用}化療栓塞聯(lián)合靜脈滴注唑來(lái)磷酸可以迅速控制椎體轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)，抑制骨質(zhì)破壞的進(jìn)展，且能明顯緩解疼痛。

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Effication of transcatheter arterial chemoembolization combining with zoladronic acid in the treatment of vertebral metastastic tumors in lung cancer

LU Wei，YANG Chao，ZHANG Jiacheng，YANG Jian，JIANG Fuqiang，MA Junpeng，ZHANG Zhe，XIE Peng (Department of Interventional Radiology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

Objective To investigate the effication of transcatheter arterial chemoembolization(TACE)combined with zoledronic acid in the treatment of vertebral metastatic tumors in primary lung cancer(PLC).Methods Forty-eight PLC patients with vertebral metastastic tumors were divided into two groups randomly.Patients in group A were treated by TACE combining with intravenous injection of zoledronic acid(1/3 weeks)for two circles.Patients in group B were treated by intravenous injection of zoledronic acid alone(1/3 weeks)for two circles.Visual analogue scale/score (VAS)was applied to evaluating and comparing the relief of pain after treatment in both groups (before treatment，7 d and 30 d after treatment).The level of serum bone-specific alkaline phosphatase(BALP)was assessed before and 1 week after treatment in all patients，and the changes of BALP were assessed in both groups.Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors assessment was used to evaluate the efficacy of the treatment.Results There were no statistically significance between the two groups in VAS score before treatment(P＞0.05).There were statistically differences in VAS before and after treatment in group A and group B(P＜0.05).Statistically difference was shown between the two groups(P＜0.05).BALP levels were 68.3(31.0—576.0)U/L in group A and 59.6(23.0—678.0)U/L in group B.The values were 49.6(18.0—532.0)U/L and 24.8(13.0—245.0)U/L in group A and B respectively after the treatment.There was no statistically significance between the two groups in BALP before treatment，and statistically differencewas shown between the two groups after treatment(P＜0.05).Affer treatment of bone destruction of evaluate as partial response，stable disease and progressive disease were found in 5 cases，13 cases and 4 cases in group A，while 1 case，12 cases and 13 cases were found in group B respectively. Statistically difference was exhibited between the two groups(χ2＝6.907，P＜0.01).Conclusion TACE combining with intravenous injection of zoladronic acid was effective in the treatment of vertebral metastastic tumors in lung cancer.It could inhibit the growth of tumor and relieve the pain.

Lung cancer；Vertebral metastastic tumor；Transcatheter arterial chemoembolization(TACE)；Zoladronic acid；Visual analogue scale/score(VAS)；Bone-specific alkaline phosphatase(BALP)

R734.2

B

2095-3097(2017)03-0164-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.03.009

2016-10-26 本文編輯:張?jiān)谖?

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30670612)；北京市市民健康培育項(xiàng)目(Z151100003915112)；中華國(guó)際醫(yī)學(xué)交流基金會(huì)基金(Z-2014-06-15322)；海軍總醫(yī)院人才引進(jìn)專項(xiàng)基金(RCYJZX-009)

100048北京，海軍總醫(yī)院介入醫(yī)學(xué)科(盧 偉，楊 超，張嘉誠(chéng)，楊 劍，蔣富強(qiáng)，馬軍朋，張 哲，解 鵬)