氨甲環(huán)酸治療狄波—普維拉所致的子宮不規(guī)則出血的效果

張雪　李天人　郭毅

[摘要] 目的 探索使用氨甲環(huán)酸治療狄波-普維拉（DMPA）所致的子宮不規(guī)則出血（IUB）的療效與安全性。 方法 選擇2015年12月～2016年12月中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院收治的80例DMPA所致IUB患者，采用塊狀隨機法將其分為氨甲環(huán)酸5 d治療的治療組和安慰劑5 d治療的安慰劑組，每組各40例。隨訪觀察4周，通過患者匯報的IUB信息表觀察患者的7 d止血例數(shù)、28 d無出血時間及不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 安慰劑組失訪1例，治療組中33例（82.5%）受試者用藥后7 d內(nèi)止血；安慰劑組中10例（25.6%）受試者用藥7 d內(nèi)止血，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。治療組受試者28 d無出血時長為（20.73±4.07）d，安慰劑組為（11.90±5.78）d，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。治療組1例患者有輕微惡心。 結(jié)論 氨甲環(huán)酸治療DMPA所致的IUB療效顯著，安全性好。

[關(guān)鍵詞] 狄波-普維拉；氨甲環(huán)酸；療效；安全性

[中圖分類號] R711 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）05（c）-0121-03

[Abstract] Objective To explore the efficacy and safety of Tranexamic Acid in treating irregular uterine bleeding secondary to Depot-medroxyprogesterone acetat. Methods From December 2015 to December 2016， in First Affiliated Hospital of Chinese Medical Sciences University， 80 patients with irregular uterine bleeding secondary to Depot-medroxyprogesterone acetat treatment were recruited. According to random number table， they were divided into treatment group and placebo group with 40 cases in each group， and they were treated with Tranexamic Acid and placebo respectively. All patients were followed up for 4 weeks， the outcomes were evaluated by the number of blood termination within 7 days and 28-day bleeding-free days and side effects reports were observed by information table. Results One case of the placebo group lost during follow-up， 33 cases （82.5%） in the treatment group and 10 cases （25.6%） in the placebo group stopped bleeding within 7 days after treatment initiation， the difference was statistically significant （P < 0.01）. The 28-day bleeding-free proportion in treatment group was （20.73±4.07） d， that in the placebo group was （11.90±5.78） d， the difference was statistically significant （P < 0.01）. One case of mild nausea was reported. Conclusion Tranexamic Acid is an effective and safe choice in dealing with irregular uterine bleeding secondary to Depot-medroxyprogesterone acetat treatment.

[Key words] Depot-medroxyprogesterone acetat； Tranexamic Acid； Efficacy； Safety

狄波-普維拉（Depot-medroxyprogesterone acetate，DMPA）是一種長效避孕針，療效確切，使用方便。但該藥容易激發(fā)子宮不規(guī)則出血（irregular uterine bleeding，IUB），嚴重影響依從性。有研究發(fā)現(xiàn)，DMPA的年依從度為20%～30%，而IUB是患者停藥的主要原因[1-3]。事實上，醋酸甲孕酮所致的IUB對患者健康并無重要影響，也與患者疾病發(fā)展無相關(guān)性[2]，因此，控制IUB很可能會提高該藥的依從度。IUB的病理機制尚不明確，研究多從子宮內(nèi)膜形態(tài)學、血管顯微結(jié)構(gòu)、組織學、生物化學等多種角度進行研究[4-7]，發(fā)現(xiàn)其與組織因子、維生素E、孕酮受體、前列腺素E2、前列腺素F的濃度相性。目前臨床上主要采用1.25 mg聯(lián)合雌激素給藥或2 mg E2連續(xù)用藥7 d，也可通過持續(xù)口服避孕藥1～3個月加以緩解[8]。針對DMPA所致的IUB，目前常采用甲芬那酸[9]、伐地考昔[10]進行治療，但部分患者無法耐受雌激素，因此目前仍在探索更好的治療方案。氨甲環(huán)酸是一種合成性賴氨酸衍生物，能夠有效阻止纖維蛋白降解[11-16]。子宮內(nèi)膜纖維蛋白溶解可能是DMPA所致的IUB的潛在病理機制[15]。本研究旨在探索使用氨甲環(huán)酸治療DMPA所致的IUB的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年12月～2016年12月在中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院收治的DMPA所致的IUB患者。本研究為單中心、雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗。研究開展前已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。本研究將IUB定義為連續(xù)8 d及以上的子宮出血[1-3]。所有受試者均接受1 h的IUB信息表填寫培訓。使用塊狀隨機法，10例1塊，按照1∶1比例將患者分為氨甲環(huán)酸組和安慰劑安慰劑組，每組各40例。對受試者和給藥醫(yī)生設(shè)盲。兩組患者兩組患者年齡、分娩次數(shù)、體重指數(shù)（BMI）等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

納入標準：年齡20～45歲；入組前有1～12個月DMPA用藥史；BMI為18～30 kg/m2；對本研究知情并簽署知情同意書；在本次就醫(yī)前，出現(xiàn)過連續(xù)8 d子宮出血。

排除標準：患有可能導(dǎo)致子宮異常出血的婦科疾病；患有可能導(dǎo)致出血或出血傾向的系統(tǒng)性疾病；有氨甲環(huán)酸禁忌證的患者；肝損傷或腎功能不全患者；入組前曾接受其他針對DMPA所致的IUB的治療，且治療持續(xù)4周以上者。

1.2 治療方法

氨甲環(huán)酸組受試者接受口服氨甲環(huán)酸（揚州制藥；批號：H20073637）250 mg，4次/d，連續(xù)5 d。安慰劑組受試者接受口服安慰劑（外觀與氨甲環(huán)酸一致的淀粉片），用法、用量與氨甲環(huán)酸組一致。

1.3 觀察指標及評價方法

收集患者的人口統(tǒng)計學信息、DMPA使用情況。采用超聲檢查記錄受試者子宮內(nèi)膜厚度。兩組患者均使用統(tǒng)一的信息表，由患者自行記錄每次子宮出血的基本情況、起始時間，記錄自用藥治療時開始，持續(xù)4周。觀察患者的7 d止血例數(shù)、28 d無出血時間。4周內(nèi)，患者隨時向研究人員匯報發(fā)生的不良反應(yīng)，若出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，啟動緊急揭盲措施加以應(yīng)對。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 21.0對數(shù)據(jù)進行分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用樣本t檢驗（雙尾）；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義

2 結(jié)果

2.1 兩組止血效果的比較

安慰劑組1例患者失訪，所有受試者使用避孕針前月經(jīng)均正常。治療組患者用藥后7 d內(nèi)止血者占比明顯高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。治療組受試者28 d無出血時長明顯長于安慰劑組（使用既往月經(jīng)時長校正），差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 不良反應(yīng)

4周內(nèi)，治療組1例患者出現(xiàn)惡心，未予特殊處理，3 d后癥狀自行消失。

3討論

DMPA屬于僅孕酮避孕法，使用方便、私密，僅需3個月注射1次，非意愿妊娠率明顯低于結(jié)合激素類避孕藥。IUB為其重要不良反應(yīng)，一般發(fā)生在長期用藥后。本研究發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸治療組患者治療后，7 d內(nèi)止血人數(shù)比例顯著高于安慰劑安慰劑組；氨甲環(huán)酸治療組28 d無出血時間平均值顯著高于安慰劑組，提示氨甲環(huán)酸治療DMPA所致IUB在短時間內(nèi)能夠起到較好療效，且療效來自于藥物本身效果而非安慰劑效應(yīng)。

氨甲環(huán)酸作為一種合成性賴氨酸衍生物，與纖溶酶原和纖溶酶的賴氨酸結(jié)合位點有高度親和力，能競爭性抑制纖維蛋白的賴氨酸與纖溶酶結(jié)合，從而抑制纖維蛋白的裂解，抑制纖溶過程，減少大量出血和復(fù)發(fā)性出血的可能[11，13]。其低劑量能抑制纖溶酶原的活化作用，高劑量還能直接抑制纖溶酶的蛋白溶解酶活性，因而止血效果更為顯著[15-16]。子宮內(nèi)膜纖維蛋白溶解可能是DMPA所致的IUB的潛在病理機制[15]。研究表明氨甲環(huán)酸能夠治療諾普蘭所致的子宮出血[16]。有研究報道，使用氨甲環(huán)酸干預(yù)月經(jīng)過多，可有效減少月經(jīng)量50%左右[13-14]。另有系統(tǒng)綜述[17]顯示，氨甲環(huán)酸用于產(chǎn)后出血控制具有一定療效，但其結(jié)論尚有待更高研究質(zhì)量的證據(jù)支持。目前，一項名為WOMAN（World Maternal Antifibrinolytic Trial）的隨機雙盲安慰劑對照試驗正在開展，在多國中心招募了近20000例患者，嘗試為患者產(chǎn)后出血早期應(yīng)用氨甲環(huán)酸的死亡率、子宮切除率等改善提供高質(zhì)量證據(jù)[18-19]。

目前，對于DMPA所致的IUB，其他可行的治療方案包括外源性雌激素與非甾體抗炎藥物。有研究報道，使用滅甲酸治療DMPA所致的IUB患者，1周內(nèi)止血率為69.6%，28 d無出血時長為16.1 d[9]；使用非甾體抗炎藥伐地考昔治療的1周內(nèi)止血率為77.3%，28 d無出血時長為17.8 d[10]，而本研究關(guān)注的氨甲環(huán)酸直觀上體現(xiàn)出了更好的療效結(jié)局指標，但具體療效高低有待開展頭對頭試驗加以研究。本研究隨訪觀察4周后發(fā)現(xiàn)，1例患者出現(xiàn)輕微的惡心反應(yīng)，提示該藥具有良好的安全性。

從藥理學角度而言[20]，氨甲環(huán)酸可以抑制黑色素細胞的活性，防止和改善皮膚的色素沉積，因而有一定的美容效果，在青年女性患者中可能具有更好接受度。但本研究隨訪時間為4周，不足以對這一副作用進行觀察，有待未來研究加以補充。本研究患者納入后經(jīng)過了1 h的IUB匯報培訓、使用了安慰劑對照設(shè)計，減低了患者匯報偏倚的風險；使用雙盲設(shè)計、患者自行匯報、嚴格執(zhí)行標簽隱蔽方案，消除了醫(yī)生評價偏倚；采用了前人統(tǒng)一使用的結(jié)局評價方案[9-10]，保證了研究間的可比性與結(jié)果的可信度。

綜上所述，氨甲環(huán)酸治療DMPA所致的IUB療效顯著，安全性好。

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（收稿日期：2017-02-17 本文編輯：蘇 暢）