佟易凡，鄭進，盛樹海，夏慶安

(唐山市工人醫(yī)院1.乳腺外科，2.病理科，河北 唐山 063000)

·論 著·

乳腺癌組織中SREBP1的表達及其相關性

佟易凡1，鄭進1，盛樹海1，夏慶安2

(唐山市工人醫(yī)院1.乳腺外科，2.病理科，河北 唐山 063000)

目的：探討固醇調節(jié)元件結合蛋白1(SREBP1)在乳腺癌組織中的表達及其臨床意義。方法：采用免疫組化方法(SP法)檢測80例手術切除的乳腺癌組織、30例正常乳腺腺體組織及30例乳腺纖維腺瘤組織中SREBP1的表達情況。結果：SREBP1在正常乳腺腺體組織及乳腺纖維腺瘤組織中低表達，在乳腺癌組織中高表達。SREBP1的表達與淋巴結轉移和TNM分期有關(P<0.05)，與組織學分級、腫瘤大小、病理組織類型、淋巴結轉移個數(shù)、復發(fā)轉移方式、ER/PR/HER2表達無關(P>0.05)。生存分析發(fā)現(xiàn)，SREBP1低表達組患者中位無病生存時間為73個月，高表達組為60個月，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.651，P=0.01)。結論：SREBP1是乳腺癌局部復發(fā)和遠處轉移的重要生物學指標，檢測SREBP1有助于判斷乳腺癌患者的預后，有望成為乳腺癌靶向治療的一個新靶點。

乳腺腫瘤； 固醇調節(jié)元件結合蛋白1； 免疫組織化學； 預后

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2006年1月至2006年12月在我院乳腺外科手術切除并經病理證實、有術后隨訪資料的早期(臨床Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期)乳腺癌患者80例的石蠟包塊標本。所有患者手術前均未接受過放療或化療。均為女性，年齡31～62歲，中位年齡52歲。其中病理類型為浸潤性導管癌患者65例，浸潤性小葉癌15例。中位隨訪時間63個月，無病生存患者44例，有局部復發(fā)或遠處轉移患者36例。選取30例乳腺正常組織及30例乳腺纖維腺瘤組織作為對照。

1.2 試劑

兔抗人SREBP1濃縮性單克隆抗體為美國Santa Cruz公司產品，即用型免疫組化超敏SP試劑盒和DAB顯色劑購自福州邁新公司。

1.3 方法

1.3.2 SREBP1染色結果判定 SREBP1在正常細胞主要定位于細胞質，而在腫瘤細胞主要定位于細胞核。陽性反應的分級采用兼顧陽性細胞染色強度和陽性細胞所占百分比的判斷標準，染色強度分數(shù)標準：無色為-，計0分；淡黃色為+，計1分；棕黃色為++，計2分；棕褐色為+++，計3分。每張切片隨機選擇4個高倍視野(×400)，每個視野隨機計數(shù)100個細胞，計算陽性細胞百分比，同時計分，<1%計0分；1%～24%計1分；25%～49%計2分；50%～75%計3分；>75%計4分，兩項得分相乘：0～3分為弱陽性表達“+”；4～8分為中等陽性表達“++”，9～12分為強陽性表達“+++”。本研究中將“+”定為SREBP1蛋白低表達，“++”及“+++”定為SREBP1蛋白高表達。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 SREBP1在3種組織中的表達

SREBP1在乳腺癌組織、正常乳腺組織及乳腺纖維腺瘤組織中的表達情況見圖1。在正常乳腺組織及乳腺纖維腺瘤組織中SREBP1主要表達于細胞質，而在乳腺癌組織中主要表達于細胞核。

圖1 SREBP1在不同組織中的表達情況 免疫組化SP染色×400 A.SREBP1在乳腺纖維腺瘤組織中的表達；B.SREBP1在正常乳腺組織中的表達；C.SREBP1在乳腺癌組織中低表達；D.SREBP1在乳腺癌組織中高表達

正常乳腺組織中SREBP1低表達、高表達者分別為26例(86.7%)和4例(13.3%)，乳腺纖維腺瘤組織中SREBP1低表達、高表達者分別為24例(80%)和6例(20%)，而乳腺癌組織中SREBP1低表達、高表達者分別為51例(63.8%)和29例(36.2%)，3種不同組織間SREBP1表達差異有統(tǒng)計學意義(P=0.032)，見表1。

表1 SREBP1在不同乳腺組織中的表達

組織類型nSREBP1表達低表達組高表達組χ2值P值正常乳腺腺體組織30264乳腺纖維腺瘤組織302466．8740．032乳腺癌805129

2.2 乳腺癌SREBP1蛋白表達與患者臨床病理指標的關系

乳腺癌有淋巴結轉移患者中SREBP1高表達所占比例明顯高于無淋巴結轉移患者，但SREBP1在不同淋巴結轉移個數(shù)組間的表達差異無統(tǒng)計學意義；在TNM分期中SREBP1高表達所占比例在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者中差異有統(tǒng)計學意義；SREBP1高表達與組織學分級、腫瘤大小、病理組織類型、ER/PR/HER2表達無關，見表2。

2.3 SREBP1蛋白表達與乳腺癌患者預后的關系

3 討 論

SREBP是一個轉錄因子家族，它們通過控制膽固醇和脂肪酸合成所需關鍵酶和限速酶的表達來調節(jié)體內脂質的穩(wěn)態(tài)。在體內，SREBP家族包括SREBP1a、SREBP1c和SREBP2 3個成員。SREBP1主要控制脂肪合成基因的表達。作為轉錄因子，SREBP家族合成后以無活性前體形式綁定于內質網(wǎng)膜上。當膽固醇水平降低時，SREBP前體被激活、釋放、轉移至細胞核，進一步激活靶基因來加速膽固醇和脂肪酸的生物合成。當體內正常細胞發(fā)生惡變時，異常的脂肪合成增加成為腫瘤細胞病理改變的重要特征之一。本研究發(fā)現(xiàn)，在正常乳腺組織及乳腺纖維腺瘤組織中SREBP1主要表達于細胞質，而在乳腺癌組織中主要表達于細胞核，說明SREBP1在乳腺癌中被激活，作為轉錄因子在細胞核內激活靶基因來發(fā)揮作用。

表2 臨床病理指標與SREBP1蛋白表達的關系

臨床病理指標例數(shù)SREBP1低表達組高表達組χ2值P值總體805129組織學分級 1級1082 2級4632145．150．076 3級241113淋巴結轉移 陰性362885．5740．018 陽性442321淋巴結轉移個數(shù) 1～318810 4～9151051．8930．388 ≥101156腫瘤大小 ≤2cm4229131．0740．300 >2cm且≤5cm382216TNM分期 Ⅰ期26224 Ⅱ期3822168．2310．016 Ⅲ期1679病理組織學類型 浸潤性導管癌6542230．1120．737 浸潤性小葉癌1596ER表達 陰性3822161．0740．300 陽性422913PR表達 陰性5633231．8780．171 陽性24186HER2表達 陰性6240201．6470．199 陽性1899

表3 局部復發(fā)或遠處轉移與SREBP1蛋白表達的關系

局部復發(fā)或遠處轉移例數(shù)SREBP1表達低表達組高表達組χ2值P值僅局部復發(fā)853局部復發(fā)和遠處轉移155102．8590．239僅遠處轉移1385

圖2 SREBP1蛋白表達與乳腺癌預后的關系

目前，抗脂代謝藥物已經在臨床上用于治療肥胖。近年來，對脂代謝異常與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的研究越來越受到重視，有望為腫瘤的治療提供新的方向[6]。

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