門冬氨酸洛美沙星凍干粉針劑的制備工藝研究

張宇

（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司）

摘 要：目的：主要對門冬氨酸洛美沙星凍干粉針劑制作的處方、相關(guān)工藝及其凍干曲線進(jìn)行分析。方法：相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員利用篩選賦形劑的類型及其使用數(shù)量對門冬氨酸洛美沙星凍干粉針劑中最優(yōu)質(zhì)的處方進(jìn)行確定，并且對制備工藝的整體環(huán)節(jié)及其凍干曲線進(jìn)行詳細(xì)的繪制，使用紫外分光光度法來對藥物里面含有的數(shù)量進(jìn)行檢測；結(jié)果：相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員將葡萄糖當(dāng)作賦形劑，并且主藥品與葡萄糖的配比是1∶1所獲得的相關(guān)凍干粉針劑有著較好的外觀，較快的溶解度，而且主藥含量可以占據(jù)標(biāo)準(zhǔn)要求的99%。結(jié)論：相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員對該針劑所采取的處方及其工藝都具有可行性，在工業(yè)大生產(chǎn)中較為適用。

關(guān)鍵詞：門冬氨酸洛美沙星；凍干粉針劑；制備工藝；凍干曲線

對于洛美沙星來說，屬于一種喹諾酮類抗菌藥物，無論是對革蘭氏陰性菌還是就陽性菌，都可以起到抗菌的作用。當(dāng)前，在呼吸道、鼻竇炎等相關(guān)臨床治療中使用頻繁。而門冬氨酸洛美沙星就屬于有機(jī)酸鹽，和經(jīng)?？吹降臒o機(jī)酸鹽相比較來說，不會對人體產(chǎn)生較多的刺激，這樣也會確?；颊哂兄^強(qiáng)的耐受力。然而，當(dāng)前相關(guān)人員經(jīng)常使用的門冬氨酸洛美沙星水針劑處于炎熱的環(huán)境下，久而久之就會導(dǎo)致所具有的功能出現(xiàn)退化的情況。因此，本文主要將該藥品經(jīng)過加工以后變成凍干粉針劑，這樣就不會對光、熱等情況有著較強(qiáng)的敏感性，并且可以處于質(zhì)量穩(wěn)定的狀態(tài)，治療的效果較為明顯，存儲起來較為便捷。

1 儀器與試藥

冷凍干燥機(jī)；干燥器；WFZ800-D3B紫外-可見分光光度計(jì)；萬分之一電子天平；pH計(jì)；0.22μm和0.45μm微孔濾膜。

2 方法

2.1 樣品的制備過程

在無菌條件下，稱取門冬氨酸洛美沙星以及葡萄糖（or甘露醇o(jì)r右旋糖苷），置于滅菌容器中，加注射用水適量，攪拌使溶解，加注射用水至2000ml，攪勻，加注射用活性炭攪拌5～10min，滅菌濾器粗濾脫炭，用0.45μm微孔濾膜過濾，最后0.22μm微孔濾膜過濾，濾液檢測合格后，分裝于模制瓶中，每瓶灌裝2ml，真空冷凍干燥后出箱、加塞、軋蓋。

2.2 樣品的含量測定

門冬氨酸洛美沙星：取該藥粉針劑樣品3批適量（樣號：20040301，200

40302，20040303），加入注射用水2ml配溶解后取出適量用注射用水稀釋至每1ml中約含洛美沙星6μg后測A值，計(jì)算含量。2.4活性炭用量的篩選

以凍干制品的澄清度和顏色、主藥含量、葡萄糖含量為指標(biāo)考察活性炭的最佳用量（以固體物計(jì)）。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，在活性炭0.02%以上的澄清度和顏色均符合要求，活性炭的用量增加時對洛美沙星會有吸附，含量較明顯降低，但葡萄糖含量基本不受影響。因此，選擇活性炭用量（以固體物計(jì)）0.02%為最佳用量。

3 處方的篩選

3.1 門冬氨酸洛美沙星凍干粉針劑凍干工藝

（1）凍干粉針劑為非最終滅菌產(chǎn)品，要求萬級及萬級背景下局部百級的潔凈環(huán)境下進(jìn)行分裝；采用濾過除菌；與藥品接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門等使用前進(jìn)行滅菌處理。（2）在凍干之前，把需要凍干的產(chǎn)品分裝在安瓿內(nèi)，裝量要均勻，蒸發(fā)表面盡量大而厚度盡量??；然后放入金屬盤內(nèi)。裝箱之前，先將凍干腔體進(jìn)行空箱降溫，然后將產(chǎn)品放入凍干腔體內(nèi)進(jìn)行預(yù)凍，抽真空前要根據(jù)冷凝器冷凍機(jī)的降溫速度提前使冷凝器工作，抽真空，待真空度達(dá)到一定數(shù)值后，即可對箱內(nèi)產(chǎn)品進(jìn)行加熱。一般加熱分兩步進(jìn)行，第一步加溫不使產(chǎn)品的溫度超過共熔點(diǎn)的溫度；待產(chǎn)品內(nèi)水分基本干完后進(jìn)行第二步加溫，這時可使產(chǎn)品上升到規(guī)定的最高溫度。在最高溫度保持?jǐn)?shù)小時后，即可結(jié)束凍干。開箱取出產(chǎn)品，進(jìn)行密封保存。

3.2 樣品的含量的測定

3.2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線。以6個濃度下測得的吸收度（A）與濃度（C）的回歸方程。A=0.0967C+0.0159，r=0.9999（n=6）。門冬氨酸洛美沙星在1.0～10.0μg/ml濃度范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系。

3.2.2 回收率實(shí)驗(yàn)。由回歸方程算得平均回收率為99.7%、RSD=0.26%（n=5）。

3.2.3 樣品的含量測定。測得的樣品含量和葡萄糖含量見表1。

3.3 穩(wěn)定性試驗(yàn)

3.3.1 光照穩(wěn)定性試驗(yàn)。通常情況下，相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員選擇以下三種批號的針劑作為試驗(yàn)樣品：第一個批號是20040301；第二個批號是20040302；第三個批號是20040303。這個時候相關(guān)人員將該藥品的包裝去除，并將瓶蓋開啟，將該藥品放入到檢測澄明度測定儀下面，對其燈管的位置進(jìn)行調(diào)整，并且要不間斷照射10d，并且分別在照射5d以及10d的時候進(jìn)行取樣。相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員對得到的結(jié)果進(jìn)行分析以后可以得知，選擇該處方在光照的條件下處于穩(wěn)定的狀態(tài)。

3.3.2 濕度穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員選擇以下三種批號的針劑作為試驗(yàn)樣品：第一個批號是20040301；第二個批號是20040302；第三個批號是20040303。這時，相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員將瓶蓋開啟，露置在溫度為25℃的范圍，并且要放入到25℃、RH75%的設(shè)備中，并且分別在照射0d、5d以及10d的時候進(jìn)行取樣，對得到的結(jié)果進(jìn)行分析可以得知，該選擇處方有著較好的穩(wěn)定性能，并滿足相關(guān)規(guī)定。

3.4 根據(jù)小試后的處方進(jìn)行了中試，中試的結(jié)果如表2：

結(jié)果顯示：中試產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果各項(xiàng)目符合規(guī)定，且熱穩(wěn)定性、光照、濕穩(wěn)定性也均符合規(guī)定。

4 討論

通過以上內(nèi)容的論述，可以得到以下幾點(diǎn)結(jié)論：（1）相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員在對門冬氨酸洛美沙星進(jìn)行制作的時候，應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)臈l件下添加適量的活性炭，這樣做的目的是為了在提升相關(guān)澄明度及其吸附熱原的基礎(chǔ)上，還能夠在某種程度上對洛美沙星達(dá)到吸附的效果，并且隨著活性炭數(shù)量的不斷提升，洛美沙星的含量的明顯也隨之減少。值得注意的是，相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員在進(jìn)行制備的時候要使用適量的活性炭；不僅僅如此，相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員還需要對門冬氨酸洛美沙星所含有的數(shù)量引起高度重視，在必要的情況下還可以適當(dāng)?shù)奶岣咴撍幤返耐读狭浚@樣做的目的是為了確保成品能夠達(dá)到相關(guān)需要，這樣對葡萄糖所含有的數(shù)量幾乎不會受到活性炭使用數(shù)量產(chǎn)生的影響；（2）通常情況下，想要檢測該藥品的實(shí)際含量，那么就可以使用紫外光譜法，該檢測方式操作起來較為方便，并且所得到的結(jié)果也具有一定的精準(zhǔn)性，在醫(yī)院制劑室亦或是藥廠較為合適，也方便對其做好質(zhì)量監(jiān)督工作；（3）因?yàn)樵诼迕郎承腔瘜W(xué)結(jié)構(gòu)里面含有的比環(huán)丙沙星、相關(guān)的左氧氟沙星要多出一個氟原子，所以該藥品比以上兩種藥品的穩(wěn)定性要差一些，并且所具有的穩(wěn)定性能也會在某種程度上和pH值存在密切的聯(lián)系。在實(shí)際進(jìn)行生產(chǎn)的時候，相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員需要把制劑pH值保持到4.5～5.2的范圍內(nèi)；（4）對于光照、金屬離子來說，都會在一定程度上對該針劑產(chǎn)生較多的影響，在實(shí)際配置的時候也應(yīng)當(dāng)減少應(yīng)用金屬管道、器具，并且要注意避光。

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