魏 來，趙春景（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院藥學部，重慶 400010）

臨床藥師參與腸外營養(yǎng)相關性肝損害患者治療的藥學監(jiān)護

魏 來＊，趙春景（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院藥學部，重慶 400010）

目的：探討臨床藥師在腸外營養(yǎng)相關性肝損害（PNALD）患者的臨床營養(yǎng)治療中的作用，促進臨床營養(yǎng)藥物的合理應用。方法：臨床藥師參與1例PNALD患者的治療過程，建議將原有的“全合一”營養(yǎng)液配方中的5%葡萄糖氯化鈉注射液500 mL調(diào)整為0.9%氯化鈉注射液500 mL，30%長鏈脂肪乳劑250 mL調(diào)整為20%中/長鏈脂肪乳劑250 mL，8.5%復方氨基酸注射液（18AA）1 000 mL調(diào)整為8%復方氨基酸注射液（15AA）750 mL，并加用20%丙氨酰谷氨酰胺注射液100 mL和10%ω-3魚油脂肪乳注射液100 mL，其余配方不變。另加用保肝藥物還原型谷胱甘肽、S-腺苷蛋氨酸進行保肝退黃治療，并逐漸減少腸外營養(yǎng)（PN）的量，過渡到腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）。結果：醫(yī)師采納臨床藥師的調(diào)整建議，該患者的肝功能逐漸恢復正常。結論：PN使用時間，PN中脂質種類、攝入量，營養(yǎng)物過剩等是造成PNALD的主要因素。臨床藥師在患者的臨床營養(yǎng)治療中開展藥學監(jiān)護可確保營養(yǎng)藥物安全、有效地利用，減少并發(fā)癥及藥物不良反應的發(fā)生。

臨床藥師；腸外營養(yǎng)相關性肝損害；臨床營養(yǎng)治療；藥學監(jiān)護

腸外營養(yǎng)（PN）的實施，對提高胃腸道功能障礙患者的治愈率起到了積極作用[1]。早期PN相關并發(fā)癥以感染、代謝等為主，隨著制藥工藝和導管材料的改善，全合一營養(yǎng)液配制技術和營養(yǎng)支持小組的建立，感染、代謝并發(fā)癥已顯著減少，而PN相關性肝損害（PNALD）已成為其常見的并發(fā)癥[2]。由于接受PN的患者往往有較嚴重的原發(fā)疾病，一旦發(fā)生肝損害，不僅需要中斷PN治療，還將對原發(fā)病產(chǎn)生不良影響，嚴重者甚至危及生命。因此本文結合相關指南和文獻，分析本例導致PNALD發(fā)生的原因并提出相關建議，僅供臨床參考。

1 病例資料

患者，男性，62歲，身高170 cm，體質量60 kg，于2015年10月28日“因車禍傷后意識障礙8 h”入院。患者8 h前因車禍傷就診于當?shù)乜h醫(yī)院，予以輸液治療（具體不詳），逐漸意識不清，伴惡心、干嘔，急診經(jīng)磁共振（CT）檢查后診斷為——多發(fā)傷：左側額顳葉腦挫裂傷、顱底骨折、右側鎖骨骨折，轉入我院重癥監(jiān)護病房（ICU）。入院查體——體溫（T）：36.5℃；脈搏（P）：81次/min；呼吸（R）20次/min；血壓（BP）：107/51 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。檢查不合作，意識譫妄。頭顱五官無畸形，心肺肝脾腎無異常?；颊呒韧w健，無家族史和食物、藥物過敏史。肝功：白蛋白（ALB）40 g/L，總膽紅素（TBIL）11 μmol/L，直接膽紅素（DBIL）5.9 μmol/ L，丙氨酸轉氨酶（ALT）24 U/L，天冬氨酸轉氨酶（AST）20 U/L，腎功正常。肝膽彩超未見異常。營養(yǎng)風險篩查（NRS2002）評分為3分，具有營養(yǎng)支持適應證。

2 治療過程

入院后給予重癥監(jiān)護，中心吸氧，完善相關檢查，給予卡絡磺鈉、血凝酶止血，丙戊酸鈉預防癲癇，頭孢唑肟鈉、奧硝唑預防感染等治療。10月30日加用脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液1 440 mL，qd，進行營養(yǎng)支持治療。11月1日，停用注射液，改為“全合一”營養(yǎng)液行PN支持，配方見表1（表中，1 kcal＝4.187 kJ）。

表1 “全合一”營養(yǎng)液配方Tab 1 “All in one”nutrition solution formula

將上述“全合一”營養(yǎng)液以24 h輸注泵勻速輸注，治療10 d。11月2日停用預防感染藥物，11月10日患者出現(xiàn)疲倦、鞏膜黃染，查肝功示：ALB 37 g/L，TBIL 70 μmol/L，DBIL 40 μmol/L，ALT 80 U/L，AST 60 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GGT）73 U/L，堿性磷酸酶（ALP）150 U/L；腎功正常；復查甲乙丙丁戊肝炎標志物均為陰性，自身免疫性肝病抗體陰性。排除自身疾病及其他藥物因素后，臨床藥師會診考慮為PNALD，建議調(diào)整“全合一”營養(yǎng)液的配方，將原配方中5%葡萄糖氯化鈉注射液500 mL調(diào)整為0.9%氯化鈉注射液500 mL，30%長鏈脂肪乳劑250 mL調(diào)整為20%中/長鏈脂肪乳劑250 mL，8.5%復方氨基酸注射液（18AA）1 000 mL調(diào)整為8%復方氨基酸注射液（15AA）750 mL，加用20%丙氨酰谷氨酰胺注射液100 mL和10%ω-3魚油脂肪乳注射液100 mL，其余配方不變。另加用保肝藥物還原型谷胱甘肽、S-腺苷蛋氨酸保肝退黃治療，并逐漸減少PN的量，過渡到腸內(nèi)營養(yǎng)（EN），治療7 d。11月17日復查肝功，肝功能改善明顯。11月18日起，停用PN，全力進行EN支持，并繼續(xù)使用保肝藥物。隨著患者意識障礙緩解，11月20日逐漸過渡到正常飲食。11月24日復查肝功，肝功能進一步改善。12月5日臨床藥師隨訪肝功，肝功能基本恢復正常。治療過程中患者肝功能指標變化情況見表2。

表2 治療過程中患者肝功能指標變化情況Tab 2 Changes of liver function indexes during treatment

3 臨床藥師會診分析發(fā)生肝損害的原因

3.1 PN制劑與患者肝損害的關聯(lián)性評價

根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》（2015年版）[3]，藥物性肝損害的診斷仍屬排他性診斷，首先要確認存在肝損害，其次排除其他肝病，再通過因果關系評估來確定肝損害與可疑藥物的相關程度。

該患者既往無遺傳病或代謝性肝病變、職業(yè)或環(huán)境毒物接觸史，可排除其他疾病及職業(yè)或環(huán)境引起的肝損害；患者無肝臟或膽道疾病史及嗜酒史，可排除膽道病變、酒精性肝損害；通過完善相關檢查項目，可排除病毒性肝炎及自身免疫性肝炎。由此可見，患者出現(xiàn)的肝損害與原患疾病及其他病因相關性均不大。該患者本次入院初始治療的藥物卡絡磺鈉、血凝酶、丙戊酸鈉、奧硝唑等對肝功能影響較小，頭孢唑肟鈉對肝功能的影響為一過性的，且于11月2日停藥。使用上述藥物時患者肝功能無異常表現(xiàn)，故可排除本次使用的藥物對肝損害的影響。該患者使用PN制劑之前肝功正常，使用PN制劑12 d后出現(xiàn)疲倦、鞏膜黃染，檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常，經(jīng)臨床藥師會診后排除其他藥物因素，考慮為PNALD。調(diào)整“全合一”營養(yǎng)液的配方后，患者肝功能異常指標得到明顯改善，ALT、AST在7 d后基本恢復正常，TBIL 7 d內(nèi)下降20%；繼續(xù)減少PN制劑的量，逐漸過渡到EN，最后恢復正常飲食，患者膽紅素峰值水平14 d下降50%，30 d肝功基本全部恢復正常。結合PNALD文獻報道[4]，考慮該患者的本次肝損害與PN制劑的使用相關性大。

3.2 PNALD可能的發(fā)病機制

PNALD的病因較復雜，多認為與膽汁酸肝腸循環(huán)的破壞，細菌增殖、易位，缺乏腸道食物刺激，肝門脈血流減少，營養(yǎng)物（如肉毒堿、膽堿、牛磺酸）缺乏以及患者剩余小腸長度等因素有關[1]。就該患者而言，PN使用時間，PN中脂質種類、攝入量，營養(yǎng)物的過剩，過多的氨基酸、糖以及熱量的攝入可能才是影響PNALD的重要因素。

3.2.1 PN使用時間 PNALD的基本病變?yōu)槟懼俜e，而膽汁淤積需要一定的過程和時間，一般在PN應用后約2周出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為TBIL、γ-GGT，ALP、ALT、AST同時異常升高。PNALD的發(fā)生率與PN使用時間呈正相關，并且隨著PN使用時間的延長，肝損害的程度越來越重[5]。該患者在使用PN制劑12 d后出現(xiàn)肝損害，并且以膽汁淤積為主要表現(xiàn)，也證實了這一觀點。

3.2.2 脂質種類與攝入量 目前已證實長期行PN患者膽汁淤積的發(fā)生與大豆油脂肪乳劑量呈正相關[6]，血清膽紅素隨著脂質用量減少而下降，這說明PN中脂質是PNALD發(fā)病的重要因素。一方面，脂質提供大量能量，高能量本身就是PNALD的危險因素之一。通常PN中脂質主要為大豆油脂肪乳，無論其中富含的ω-6多不飽和脂肪酸，還是其代謝促炎產(chǎn)物花生四烯酸都可能與PNALD的形成有關。另一方面，大豆油脂肪乳還含有一定量的植物甾醇，而植物甾醇可能干擾細胞膜上與膽酸分泌有關的重要轉運蛋白的功能，從而使細胞內(nèi)膽汁酸濃度增加，最終導致膽汁淤積。

傳統(tǒng)的長鏈脂肪乳劑需要肉毒堿的參與方能進入細胞線粒體參與三羧酸循環(huán)，故在血清中的清除速度及水解速度均較慢。中鏈脂肪乳劑不需要肉毒堿即可直接進入細胞線粒體進行代謝，其血漿清除率和利用率更高，因而可能更適用于應激狀態(tài)下肉毒堿缺乏的患者。脂肪乳劑是否對肝功能產(chǎn)生損害的關鍵是用量，目前認為將PN配方中脂肪乳劑的量控制在1.0 g/（kg·d），可以避免或減少PNALD的發(fā)生[7]。

因此，當該患者出現(xiàn)肝損害后，臨床藥師建議調(diào)整脂肪乳劑的品種，將長鏈脂肪乳劑調(diào)整為中/長鏈脂肪乳劑，調(diào)整方案后患者的肝功能得到了改善。

3.2.3 營養(yǎng)物過剩 除了過多的脂質攝入會增高PNALD的發(fā)生率，無論糖還是氨基酸營養(yǎng)物過剩也都會引起肝臟病理及生化改變，靜脈能量過剩將引起轉氨酶升高及肝臟脂肪變性。過多的能量攝入會增加胰島素的釋放，促進脂肪合成，抑制脂肪酸氧化，形成脂質沉積。過量的碳水化合物攝入一方面會引起門脈胰島素與糖原比升高，從而抑制肉毒堿脂酰轉移酶，而后者是肝臟脂肪酸β-氧化的限速酶；另一方面會增加肝臟乙酰輔酶A及誘導乙酰輔酶A羧化酶的表達，進而促進脂肪酸的合成[8]。

因此，臨床藥師在調(diào)整營養(yǎng)方案時建議減少營養(yǎng)底物的攝入，調(diào)整葡萄糖和脂肪的供能比例，減少氨基酸的劑量。將總能量從1 800 kcal[30 kcal/（kg·d）]減少為1 500 kcal[25 kcal/（kg·d）]，其中葡萄糖供能比例從62%增加到67%，脂肪供能比例從38%減少到33%，供氮量從13.6 g[0.23 g/（kg·d）]減少為12.8 g[0.21 g/（kg·d）]，調(diào)整后患者肝功能恢復明顯。

3.2.4 飲食 長期禁食的患者易發(fā)生PNALD，此時腸道內(nèi)缺乏食物對腸黏膜的有效刺激，使腸蠕動減少，胃腸激素水平降低，導致膽汁淤積[1]。另外，長期禁食患者小腸黏膜萎縮，使腸黏膜屏障功能障礙，導致細菌及內(nèi)毒素增殖、易位；而感染本身也是形成PNALD的重要因素，同時也會進一步減弱腸道蠕動，形成惡性循環(huán)[2]。因此，當胃腸道恢復一定功能時，應盡可能改用EN。

3.2.5 特殊營養(yǎng)素 目前有研究者證實添加谷氨酰胺、魚油（富含ω-3多不飽和脂肪酸）等的特殊營養(yǎng)素，可預防和改善長期靜脈營養(yǎng)導致的肝損害[9-10]。故臨床藥師在調(diào)整營養(yǎng)液配方時加入ω-3魚油脂肪乳注射液和丙氨酰谷氨酰胺注射液，對患者是有益的。

4 臨床藥師對預防PNALD的建議

對于需要接受長期PN（＞2周）的患者，臨床藥師建議在制訂營養(yǎng)支持計劃時注意以下幾點[11-13]：（1）降低營養(yǎng)底物的攝入量，成人的脂肪乳劑量應低于1.0 g/（kg· d），并采用中/長鏈脂肪乳為佳。當患者能通過胃腸道喂養(yǎng)時，營養(yǎng)底物的攝入量應進一步減少；并盡可能鼓勵患者進食，以刺激胃腸激素的分泌，防止脂肪變性的發(fā)生。（2）長期PN的患者應采用循環(huán)輸注法，這樣機體血胰島素濃度較低，可促進肝內(nèi)脂肪分解，防止肝脂肪變性的發(fā)生；嚴格的導管護理對預防PN導管相關感染的發(fā)生十分重要。（3）如胃腸有一定功能，應盡可能使用EN，適量的EN或進食能有效防止腸黏膜萎縮，預防腸道細菌易位造成的肝功能損害；EN應添加膳食纖維，可防止腸道細菌增殖引起的全身性感染。（4）在PN中添加谷氨酰胺、魚油對患者是有益的。

5 結語

臨床營養(yǎng)藥物的合理應用直接關系到重癥患者的恢復和預后[14]。從本研究可見，PNALD是應用PN的常見并發(fā)癥，直接影響預后。而PN使用時間，PN中脂質種類、攝入量，營養(yǎng)物的過剩，過多的氨基酸、糖以及熱量的攝入是造成PNALD的主要因素。這就要求在為患者制訂營養(yǎng)支持方案時要合理制訂營養(yǎng)方案，避免并發(fā)癥的發(fā)生。臨床藥師作為臨床治療團隊中的一員，應結合患者的具體情況從藥師的角度協(xié)助醫(yī)師制訂更加安全、有效的個體化營養(yǎng)治療方案[15]，做好用藥監(jiān)護，以利于營養(yǎng)藥物安全、有效地利用，改善和調(diào)節(jié)患者營養(yǎng)狀態(tài)，減少并發(fā)癥及藥物不良反應的發(fā)生，改善患者預后。

[1] Xu ZW，Li YS.Pathogenesis and treatment of parenteralnutrition-associated liver disease[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2012，11（6）：586-596.

[2] Kumpf VJ.Parenteral nutrition-associated liver disease in adult and pediatric patients[J].Nutr Clin Pract，2006，21（3）：279-290．

[3] 中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組.藥物性肝損傷診治指南[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（11）：1752-1769.

[4] Lauriti G，Zani A，Aufieri R，et al.Incidence，prevention，and treatment of parenteral nutrition-associated cholestasis and intestinal failure-associated liver disease in infants and children：a systematic review[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr，2014，38（1）：70-85.

[5] Zugasti MA，Petrina JE，Elizondo AJ.Parenteral nutritionassociated liver disease and lipid emulsions[J].Endocrinol Nutr，2015，62（6）：285-289.

[6] Cober MP，Killu G，Brattain A，et al.Intravenous fat emulsions reduction for patients with parenteral nutrition-associated liver disease[J].J Pediatr，2012，160（3）：421-427.

[7] 吳國豪.實用臨床營養(yǎng)學[M].上海：復旦大學出版社，2006：141-149.

[8] Nehra D，F(xiàn)allon EM，Puder M.The prevention and treatment of intestinal failure-associated liver disease in neonates and children[J].Surg Clin North Am，2011，91（3）：543-563.

[9] Bharadwaj S，Gohel T，Deen OJ，et al.Fish oil-based lipid emulsion：current updates on a promising novel therapy for the management of parenteral nutrition-associatedliver disease[J].Gastroenterol Rep：Oxf，2015，3（2）：110-114.

[10] Pichler J，Simchowitz V，Macdonald S，et al.Comparison of liver function with two new/mixed intravenous lipid emulsions in children with intestinal failure[J].Eur J Clin Nutr，2014，68（10）：1161-1167.

[11] 劉寧.臨床藥師應在腸外腸內(nèi)營養(yǎng)治療中發(fā)揮作用[J].臨床藥物治療雜志，2010，8（5）：52-55.

[12] 徐駿軍，宋恒文.腸外營養(yǎng)相關肝損害機制及其防治研究進展[C]//中華醫(yī)學會臨床藥學分會2014年全國學術會議論文匯編.成都：中華醫(yī)學會臨床藥學分會，2014：154-155.

[13] 趙濱紅.臨床藥師對全胃腸外營養(yǎng)應用中的指導作用[J].醫(yī)藥論壇雜志，2007，28（8）：82-83.

[14] 卞曉潔，葛衛(wèi)紅.臨床營養(yǎng)藥師在全腸外營養(yǎng)支持中的職責和任務[C]//中國藥理學會藥學監(jiān)護專業(yè)委員會第四次學術研討會論文匯編.南京：中國藥理學會藥學監(jiān)護專業(yè)委員會，2008：132-133.

[15] 湯勃，陳玉琪，王慧芬.肝衰竭和失代償期肝硬化患者腸外營養(yǎng)新理念[J].傳染病信息，2010，23（2）：111-115.

（編輯：黃 歡）

Clinical Pharmacists Participating in Pharmaceutical Care for Patients with Parenteral Nutrition-associated Liver Damage

WEI Lai，ZHAO Chunjing（Dept.of Pharmacy，the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China）

OBJECTIVE：To explore the role of clinical pharmacists in the clinical nutrition therapy for patients with parenteral nutrition-associated liver dagame（PNALD），and to promote the rational use of nutrition drugs.METHODS：Clinical pharmacists participated in the treatment of a case of PNALD，and suggested adjusting 5%Glucose and sodium chloride injection 500 mL to 0.9%Sodium chloride injection 500 mL，30%Long-chain triglycerides 250 mL to 20%Medium/long chain fatty emulsion 250 mL，8.5%Compound amino acid injection（18 AA）1 000 mL to 8%Compound amino acid injection（15 AA）750 mL；additionally using 20%Alanyl glutamine injection 100 mL and 10%ω-3 Fish oil fat emulsion injection 100 mL in“all in one”parenteral nutrition（PN）formula.The remaining recipes remain unchanged.Reduced glutathione and S-methionine were also adopted for protecting liver and receding jaundice，and the amount of PN was decreased gradually and replaced by enteral nutrition（EN）.RESULTS：Physicians adopted the suggestions of clinical pharmacists，and liver function of the patient recovered to normal.CONCLUSIONS：Main factors of PNALD include medication time of PN，types and intake of lipid，over nutrition.Clinical pharmacists provide pharmaceutical care in nutritional treatment for patients，which can assure effective and safe use of nutritional drugs，and reduce the occurrence of complication and ADR.

Clinical pharmacist；Parenteral nutrition-associated liver damage；Clinical nutrition therapy；Pharmaceutical care

R151.4

A

1001-0408（2017）17-2429-04

2016-08-01

2016-09-05）

＊主管藥師，碩士。研究方向：醫(yī)院藥學、臨床營養(yǎng)學。電話：023-63693137。E-mail：501760092@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.17.35