動物布魯氏菌Rev.1疫苗研究進(jìn)展

彭永，張閣，馮宇，丁家波

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081)

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動物布魯氏菌Rev.1疫苗研究進(jìn)展

彭永，張閣，馮宇，丁家波*

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081)

布魯氏菌病(布病)是由布魯氏菌引起的一種重要的人畜共患病，對公共衛(wèi)生和畜牧養(yǎng)殖業(yè)構(gòu)成嚴(yán)重威脅。布魯氏菌Rev.1疫苗研制于20世紀(jì)50年代中期，并在歐洲、中東和蒙古等地區(qū)被廣泛應(yīng)用于小反芻動物的布病防控，一度被認(rèn)為是防控小反芻動物布病最有效的疫苗。但是，Rev.1疫苗仍存在毒力偏強(qiáng)及毒力不穩(wěn)定等現(xiàn)象，其安全性值得關(guān)注。從Rev.1疫苗背景、生物學(xué)特性、疫苗使用情況以及存在的不足等幾個(gè)方面進(jìn)行了綜述，以期為Rev.1疫苗的科學(xué)應(yīng)用和布病相關(guān)疫苗的開發(fā)提供借鑒。

布魯氏菌病;Rev.1疫苗；安全性

布魯氏菌病(布病)是由布魯氏菌引起的一種人畜共患病，全球每年大約有50多萬人感染本病，感染人群主要分布于拉丁美洲、中東、非洲、亞洲以及地中海沿岸[1]。布魯氏菌在動物上主要感染牛、羊、豬，引起家畜的流產(chǎn)、高熱等癥狀，對畜牧業(yè)的發(fā)展有著巨大的威脅[2-3]。根據(jù)布病流行病學(xué)的特點(diǎn)、宿主差異等可以將其分為10個(gè)不同的種，分別為羊種布魯氏菌(B.melitensis)、牛種布魯氏菌(B.abortus)、豬種布魯氏菌(B.suis)、綿羊附睪種布魯氏菌(B.ovis)、犬種布魯氏菌(B.canis)、沙林鼠布魯氏菌(B.neotomae)、鯨類布魯氏菌(B.cetacean)、鰭腳目布魯氏菌(B.pinnipedia)、田鼠布魯氏菌(B.microti)和人布魯氏菌(B.inopinata)[4]。根據(jù)表型差異，布魯氏菌可分為粗糙型和光滑型2種。羊種、牛種和豬種布魯氏菌通常表現(xiàn)為光滑型；綿羊附睪種和犬種布魯氏菌則表現(xiàn)為天然的粗糙型；沙林鼠種目前只報(bào)道有光滑型出現(xiàn)[5]。粗糙型布魯氏菌與光滑型布魯氏菌之間在血清上沒有交叉反應(yīng)性，但卻有交叉保護(hù)性。國際上廣泛使用的布病活疫苗株通常都是光滑型，到1991年，美國科學(xué)家開發(fā)出粗糙型布病活疫苗RB51株[6]。

當(dāng)布病流行較為嚴(yán)重時(shí)，疫苗是控制布病的重要武器。國際上常用的布病疫苗主要有牛種布魯氏菌S19疫苗、牛種布魯氏菌RB51疫苗、羊種布魯氏菌Rev.1疫苗和豬種布魯氏菌S2疫苗等[7]，其中Rev.1疫苗是應(yīng)用最為廣泛的羊種布病活疫苗，可對山羊和綿羊?qū)嵤┯行У拿庖?，該疫苗也是OIE 手冊中的提及的布病參考疫苗之一，本文將重點(diǎn)介紹Rev.1疫苗的基本情況和研究進(jìn)展。

1 Rev.1疫苗背景及其菌株的生物學(xué)特性

1.1 Rev.1疫苗背景 在20世紀(jì)初，世界上普遍應(yīng)用的動物布病疫苗是牛種布魯氏菌S19疫苗。早期S19疫苗使用過程中發(fā)現(xiàn)其可能導(dǎo)致部分懷孕母畜流產(chǎn)和人的感染，安全性較低[8-9]，后來美國科學(xué)家對原S19毒株進(jìn)行篩選得到ery基因缺失株，安全性較早期S19疫苗有了較大的提升，但卻無法對小反芻動物提供有效的安全保護(hù)[10]。20世紀(jì)50年代中期，美國學(xué)者Elberg教授和Herzberg教授通過將羊種布魯氏菌6056毒株在鏈霉素抗性培養(yǎng)基上不斷傳代得到帶有鏈霉素抗性的光滑型突變菌株，并將此菌株研制開發(fā)成為布魯氏菌羊種Rev.1疫苗[11]。Rev.1疫苗在研制之初對小鼠和豚鼠展現(xiàn)出了良好的保護(hù)力，但是對山羊和猿猴產(chǎn)生的保護(hù)水平卻較低[12]。隨后Elberg教授等對初代30余株鏈霉素抗性菌株在無鏈霉素培養(yǎng)基上進(jìn)行了二次篩選，成功得到一株理想弱毒株，實(shí)驗(yàn)證明該弱毒株在不同品系小鼠脾臟中存活時(shí)間在6～12周不等，證明其可以對動物產(chǎn)生良好的保護(hù)力[13]。1957年，Rev.1疫苗首次通過臨床實(shí)驗(yàn)被證實(shí)對山羊具有良好的保護(hù)作用[14]，此后開始大規(guī)模應(yīng)用于歐洲多個(gè)國家的布病防控。

1.2 Rev.1疫苗菌株生物學(xué)特性 Rev.1疫苗菌株為光滑型羊種布魯氏菌弱毒活菌株，菌落大小為1～2 mm。不同于其他羊種布魯氏菌的是，Rev.1疫苗菌株對高濃度的品紅以及硫堇敏感，這一特點(diǎn)常被用于其生物型鑒別。同時(shí)由于Rev.1疫苗菌株是通過鏈霉素篩選獲得，所以對鏈霉素具有一定的抗性。由于目前Rev.1疫苗毒株的致弱機(jī)制仍未完全闡明，分子鑒別方法尚未確立[15]，所以上述特性的存在使得可以通過常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)方法對Rev.1和其他羊種布魯氏菌菌株進(jìn)行鑒別，這在疫苗生產(chǎn)和Rev.1疫苗評價(jià)中有著重要作用[16]。

2 Rev.1疫苗的使用情況

2.1 Rev.1疫苗在小反芻動物中使用 Rev.1疫苗在研制成功后即在許多國家進(jìn)行試驗(yàn)性應(yīng)用，試驗(yàn)的主要對象包括不同年齡、懷孕情況的山羊、綿羊，奶牛等，結(jié)果表明Rev.1疫苗可以顯著保護(hù)免疫動物，并減少乳汁中布魯氏菌的排菌量。隨后不同國家地區(qū)的科研人員對Rev.1、RB51以及S19疫苗的保護(hù)力進(jìn)行了比較性研究，證明Rev.1對于小反芻動物的保護(hù)力優(yōu)于RB51和S19活疫苗[17-19]。

隨著Rev.1疫苗在越來越多的試驗(yàn)中表現(xiàn)出的良好保護(hù)作用，Rev.1疫苗開始被多個(gè)國家和地區(qū)應(yīng)用于小反芻動物布病的防控，但是不同國家地區(qū)使用Rev.1疫苗對布病的防控成果卻不盡相同。在意大利，通過與強(qiáng)制淘汰政策的配合，1967-1978年間約有1200萬頭份Rev.1疫苗被用于羊場布病的凈化，意大利畜間和人間布病發(fā)病率由此大大降低。土耳其在單純通過"檢測+淘汰"策略控制布病無效后，采用免疫Rev.1疫苗和檢測淘汰并行的辦法，成功降低了布病在土耳其的發(fā)病率。南非也曾經(jīng)在反芻動物中大規(guī)模使用Rev.1疫苗來抵抗綿羊布魯氏菌的侵襲[20]。各國統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，在大規(guī)模免疫Rev.1疫苗后，免疫動物的流產(chǎn)率大大下降，人間布魯氏菌感染率也同期下降，顯示了動物布病防控對人間布病預(yù)防的積極意義[21]。

Rev.1疫苗在意大利、土耳其等國家取得成功的同時(shí)，在以色列、西班牙等國家對布病的防控中卻不盡如人意。1963-1978年期間，以色列使用Rev.1疫苗免疫綿羊和山羊總數(shù)達(dá)到30萬只，但以色列境內(nèi)布病的發(fā)病率并未顯著下降。最重要的是，在以色列使用Rev.1疫苗控制本國布病的同時(shí)，其境內(nèi)出現(xiàn)了免疫牧場場主因免疫過程中感染Rev.1疫苗菌株而致病的案例。研究人員還從免疫動物的奶制品中也分離得到Rev.1菌株，表明Rev.1疫苗免疫動物存在向乳液中排菌的危險(xiǎn)。表1列舉了部分以色列從人血液和母羊乳液中分離到的Rev.1疫苗株[21-22]。

表1 以色列Rev.1疑似菌株分離及來源Tab 1 Rev.1-like isolates and source of isolation

同樣，在西班牙強(qiáng)制性使用Rev.1疫苗防控該國布病長達(dá)的6年時(shí)間后，西班牙境內(nèi)羊種布魯氏菌流行率仍然高達(dá)6.5%。且在這期間，西班牙布病新增感染數(shù)量高達(dá)8000人，這也意味著西班牙政府使用Rev.1疫苗防控本國布病的計(jì)劃宣告失敗[20]。

2.2 Rev.1疫苗在其他動物上的使用 Rev.1疫苗在牛群中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其對牛的保護(hù)力低于S19疫苗，在牛群中大規(guī)模免疫使用的案例較少[23]。OIE在20世紀(jì)70年代曾在蒙古大規(guī)模組織使用Rev.1疫苗代替S19疫苗對牛群進(jìn)行免疫，但是因Rev.1疫苗存在接種后免疫動物乳汁中出現(xiàn)排菌現(xiàn)象，而最終放棄使用。在其他經(jīng)濟(jì)動物上，有文獻(xiàn)報(bào)道非洲以及中東地區(qū)使用Rev.1疫苗免疫駱駝，并且有著良好的保護(hù)力[24]。

3 Rev.1疫苗存在的不足

在Rev.1疫苗大規(guī)模應(yīng)用的同時(shí)也出現(xiàn)了多種安全性問題。

第一，臨床上Rev.1疫苗在接種母羊后，研究人員從母羊的陰道分泌物中分離出Rev.1菌株，而這可能導(dǎo)致種群間布病的水平傳播；同時(shí)，研究人員還證實(shí)無論通過皮下還是粘膜接種Rev.1疫苗，母羊陰道分泌物帶菌狀況始終存在[25]。

第二，Rev.1疫苗雖然是弱毒疫苗，但是其毒力相較于其他布病疫苗仍然較強(qiáng)。雖然一定的毒力可以對羊產(chǎn)生相當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)力，但在使用過程中易導(dǎo)致懷孕母羊的流產(chǎn)。研究表明，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量(1×109)接種后，母羊流產(chǎn)狀況嚴(yán)重；減毒(105～107)劑量接種懷孕期在2～3個(gè)月的母羊時(shí)，流產(chǎn)狀況仍然存在；半劑量(5×104)接種免疫雖可降低母羊流產(chǎn)概率，但是卻不能為動物提供足夠的保護(hù)力[26]。

第三，Rev.1疫苗毒株存在嚴(yán)重的毒力不穩(wěn)定現(xiàn)象，對密切接觸菌株的人員有一定的潛在的安全威脅[27-28]。同時(shí)，由于Rev.1疫苗毒株是光滑型菌株，動物在免疫接種后產(chǎn)生的抗體會干擾臨床上對自然感染和疫苗免疫的區(qū)分[29]，對布病防控造成極大的困難。

最重要的是，Rev.1疫苗在應(yīng)用過程中多采用點(diǎn)眼免疫接種的方法，此法被實(shí)踐證實(shí)具有比皮下免疫接種更好的安全性[25](提供充足保護(hù)力的同時(shí)降低流產(chǎn)概率)，但由于粘膜免疫的開放性，對接種操作人員帶來潛在的危險(xiǎn)，免疫成功率也較皮下接種略低。

值得一提的是，不同國家Rev.1疫苗生產(chǎn)企業(yè)所用的種子批并不是來源于同一菌株[31]，導(dǎo)致不同國家生產(chǎn)出的疫苗存在差異[31-32]，從而使Rev.1疫苗的評價(jià)變得困難重重。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，臨床上使用虎紅凝集實(shí)驗(yàn)方法檢測Rev.1免疫的羊群較其他疫苗免疫的羊群具有更高概率的假陽性現(xiàn)象[33]，推測與Rev.1毒力有關(guān)，過高的殘余毒力使Rev.1在免疫動物體內(nèi)存活更長的時(shí)間，延長了其抗體在體內(nèi)的消退時(shí)間。由于Rev.1使用過程中出現(xiàn)的多種問題，在許多羊種布病已被消滅的國家，Rev.1疫苗已經(jīng)被禁止使用[34]。

4 Rev.1疫苗的改進(jìn)

科研人員曾嘗試通過突變Rev.1菌株來改進(jìn)Rev.1疫苗的安全性，目前尚未取得良好效果?？茖W(xué)家曾嘗試通過阻斷布魯氏菌LPS基因的表達(dá)來獲得無血清學(xué)診斷干擾的突變菌株。通過突變wbkF、per、wa三個(gè)不同的基因位點(diǎn)均能獲得無診斷干擾的突變菌株，但是三者在保護(hù)效力上均低于Rev.1疫苗原始菌株，而保護(hù)效力最強(qiáng)的wbkF突變株卻能使母羊引起流產(chǎn)的概率高達(dá)38%[35]。

除通過突變獲得粗糙型菌株外，科研人員曾嘗試突變布魯氏菌外膜蛋白bp26及omp31基因，以Rev.1菌株為模板，獲得兩個(gè)突變菌株：GGV26(不表達(dá)bp26外膜蛋白)和GGV2631(不表達(dá)bp26及omp31兩種蛋白)。在保護(hù)性試驗(yàn)中，GGV26突變菌株表現(xiàn)出與Rev.1等同的保護(hù)力，并且強(qiáng)于GGV2631菌株，并且在遺傳穩(wěn)定性上優(yōu)于Rev.1菌株，表明其可作為Rev.1的潛在替代菌株[36]。

5 結(jié) 語

在Rev.1疫苗問世以來的幾十年時(shí)間里，Rev.1疫苗對世界范圍內(nèi)的布病防控發(fā)揮了重要的作用,但同時(shí)也存在較明顯的安全性問題。因此對Rev.1疫苗的科學(xué)使用在于尋找其安全性和免疫保護(hù)性之間的平衡，將其用于大規(guī)模國家性布病防控計(jì)劃中的風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步評價(jià)。當(dāng)前世界范圍內(nèi)使用的各種布病疫苗各有其有缺點(diǎn)。長期以來，我國普遍使用S2、A19和M5疫苗用于對動物布病的防控,上述疫苗株和Rev.1疫苗一樣，均為光滑型表型，免疫動物后存在干擾臨床診斷的現(xiàn)象，部分疫苗株同樣存在毒力偏強(qiáng)的問題。開發(fā)出對人類無感染力、不干擾臨床診斷的新型布病疫苗迫在眉睫。隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展和對布病免疫致病機(jī)制的研究深入，相信將會有更多的新型疫苗造福于社會。

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(編輯：李文平)

Progress ofB.melitensisRev.1 Vaccine

PENG Yong, ZHANG Ge, FENG Yu, DING Jia-bo*

(ChinaInstituteofVeterinaryDrugControl,Beijing100081,China)

DINGJia-bo,E-mail:dingjiabo@126.com

Brucellosis is a damaging zoonosis caused bybrucella, threatening the public health and livestock breeding seriously.B.melitensisRev.1 vaccine was developed by Elberg and Herzberg in the mid-1950s, and has been administrated to control the prevalence of brucellosis in Europe, Middle East, Mongolia and many other regions since it was developed. Rev.1 has ever been considered as the best available vaccine against brucellosis on rams. Though Rev.1 vaccine has been of paramount importance in the control of brucellosis, it still has some disadvantages, such as virulence enhancement. This article review the background, the utilization and the drawbacks of the Rev.1 vaccine to provide reference for the development of brucellosis vaccine.

brucellosis;B.melitensisRev.1 vaccine；security

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2016YFD0500902) 作者簡介： 彭 永，碩士研究生，從事重要人畜共患病診斷技術(shù)研究。

丁家波。E-mail: dingjiabo@126.com

10.11751/ISSN.1002-1280.2017.6.09

2016-12-29

A

1002-1280 (2017) 06-0064-05

S852.61