劉 東，楊 芳，顧 寧

(東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，江蘇省生物材料與器件重點實驗室，江蘇南京210096)

肺表面活性物質(zhì)微氣泡的研究進展

劉 東，楊 芳，顧 寧

(東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，江蘇省生物材料與器件重點實驗室，江蘇南京210096)

顧 寧

結(jié)合藥學(xué)、生物學(xué)、生物醫(yī)學(xué)工程、材料學(xué)等多種學(xué)科，微氣泡超聲造影劑由于具有超聲顯影增強和藥物裝載功能，目前正朝著實現(xiàn)組織靶向分子成像、結(jié)合其他成像模式的多模態(tài)成像以及結(jié)合藥物或基因，集診斷與治療功能為一體的多模式、多功能方向發(fā)展。肺表面活性物質(zhì)存在于肺泡氣液交界面上，是一種主要由磷脂和特異性蛋白質(zhì)組成的脂蛋白復(fù)合物，具有降低肺泡表面張力，實現(xiàn)先天性免疫以及防止病原體入侵體內(nèi)等功能。因此，由肺部表面活性物質(zhì)作為膜殼層穩(wěn)定形成的肺表面活性物質(zhì)微氣泡是一種新型的兼具超聲成像和治療功能的藥物輸運系統(tǒng)，是該領(lǐng)域的研究熱點之一。系統(tǒng)闡述了微氣泡在醫(yī)學(xué)診療領(lǐng)域中的應(yīng)用，以及近期肺表面活性物質(zhì)微氣泡的研究進展，并對其在治療上的應(yīng)用和發(fā)展前景進行了討論。

微氣泡；肺表面活性物質(zhì)；診療學(xué)；超聲

1 前 言

肺部表面活性物質(zhì)是Ⅱ型肺泡上皮細胞合成和分泌的一種磷脂－蛋白復(fù)合物，自肺表面活性物質(zhì)于1980年首次成功用于呼吸窘迫綜合征(RDS)治療以來，越來越多的關(guān)于肺部表面活性物質(zhì)在RDS治療的應(yīng)用被報道[1]。肺表面活性物質(zhì)具有降低肺泡表面張力、維持肺泡穩(wěn)定性、提升氣道的清除能力、增強肺免疫功能、減輕肺部炎癥反應(yīng)等多種作用，是維持人類正常呼吸功能的重要物質(zhì)[2，3]。

微氣泡是由膜殼層與內(nèi)部空腔組成的一種物質(zhì)，直徑一般為1~10μm。由于微氣泡在超聲作用下具有較強的回波反射性能，能夠使超聲信號顯著增強，從而提高組織顯影的清晰度，具有良好的超聲顯像增強作用，以上功能使得微氣泡作為超聲造影劑得到進一步廣泛的運用。此外，微氣泡也可作為靶向藥物或基因治療的載體，減小對正常組織的毒副作用，增強疾病的靶向治療效果[4，5]。天然肺表面活性物質(zhì)微氣泡于1955年首次被Pattle R E報道[6]，在后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)，以肺表面活性物質(zhì)微氣泡作為載體在超聲顯影及藥物遞送方面顯示出較大的應(yīng)用潛力，主要表現(xiàn)為更高的載藥量，以及更好的氣泡穩(wěn)定性[7]。本文首先概述了微氣泡的制備方法以及在診療學(xué)的應(yīng)用，其次對肺表面活性物質(zhì)的性質(zhì)及功能進行了介紹，最后對肺表面活性物質(zhì)微氣泡的構(gòu)建及最新應(yīng)用進行了評述，并對其在醫(yī)學(xué)診療學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用前景進行了展望。

2 微氣泡在醫(yī)學(xué)診療領(lǐng)域的應(yīng)用

近30年來，微氣泡作為有效的超聲造影材料在超聲造影領(lǐng)域得到了很大的發(fā)展。微氣泡潛在更多的醫(yī)學(xué)應(yīng)用被報道，包括靶向藥物輸送、基因治療、溶栓治療、診斷治療一體化等[8]。

2.1 微氣泡的制備方法

微氣泡的組成一般包括膜殼材料和填充氣體兩部分。目前，主要的膜殼材料有蛋白質(zhì)類、脂質(zhì)類、聚合物類和表面活性劑類等物質(zhì)[9，10]。蛋白質(zhì)類物質(zhì)是應(yīng)用最早的微氣泡膜殼材料，主要以人血清蛋白的研究較多。脂質(zhì)類膜殼材料例如脂質(zhì)體作為微氣泡膜殼可以通過化學(xué)修飾制備靶向功能的微氣泡，但其穩(wěn)定性仍需進一步探索優(yōu)化[11]。聚合物作為膜殼材料形成的微氣泡具有較好的穩(wěn)定性，常用的聚合物有聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚乳酸－聚羥基乙酸共聚物(PLGA)、海藻酸鹽等[12]。表面活性劑類膜殼材料主要包括司盤和吐溫系列以及肺部表面活性物質(zhì)類[9]。

理想的微氣泡材料除了需要滿足對人體的生物安全性之外，還需要具有足夠的穩(wěn)定性以保證進入人體后較長的存活時間以及回波強度，此外考慮到人體毛細血管粒徑因素，微氣泡的粒徑也需要嚴格控制在一定的范圍內(nèi)。因此，為了制備達到臨床使用要求的微氣泡材料，對制備工藝具有一定的要求。同時，隨著診療領(lǐng)域?qū)ξ馀莞喔鼜V的應(yīng)用需求，對微氣泡制備技術(shù)也提出了更高的要求，例如要求更好地控制微氣泡的粒徑、穩(wěn)定性以及質(zhì)量均一性等[13]。超聲波法及高剪切乳化法等微氣泡傳統(tǒng)的制備方法雖具有較低的生產(chǎn)成本及提供較高的產(chǎn)品得率的優(yōu)勢，但難以很好的控制微泡的粒徑及均一性，這就需要新的制備技術(shù)的發(fā)展來響應(yīng)醫(yī)療領(lǐng)域?qū)υ摬牧系男枨?。例如同軸靜電霧化法、微流控技術(shù)、膜乳化法等[14]。

2.1.1 超聲法

超聲法是微氣泡制備過程中最為常用的方法，它是利用高強度的超聲波將氣體或液體分散在合適的包被材料中而制備微氣泡。通常認為有兩種機制參與了該過程，第一種機制認為氣體或液體通過乳化形成含微滴/微泡的混懸液，蛋白質(zhì)或表面活性物質(zhì)自動吸附在微泡氣液界面；第二種機制認為較高的溫度和壓力引發(fā)混懸劑的內(nèi)部空化效應(yīng)，從而導(dǎo)致微泡表面層化學(xué)改性而增加其穩(wěn)定性[14，15]。實驗研究發(fā)現(xiàn)，超聲法制備的微氣泡粒徑分布與超聲強度、能量以及脈沖的范圍有較大的關(guān)系，通過超聲法制備微氣泡的粒徑范圍更廣，如圖1所示[14]，由于給藥途徑一般為靜脈注射，所以在使用該法制備的微氣泡前，需要對較大直徑的微氣泡進行分離純化，以防止造成靜脈血管栓塞。

圖1 采用不同方法(超聲法、同軸靜電霧化法、T型微流體法)制備的微氣泡粒徑分布圖[14]Fig.1 Typical size distributions of microbubbles prepared from a phospholipid suspension via sonica-tion，CEHDA and a microfluidic T-junction device[14]

2.1.2 高剪切乳化法

高剪切乳化法也是制備微氣泡較為常用的方法之一，尤其是針對以聚合物為膜層的微氣泡。該方法先將聚合物溶解在合適的溶劑中，然后將聚合物溶液置入水溶液中，在高剪切力作用下進行乳化，同時加入另一種與水和聚合物均不混溶的液體作為穩(wěn)定劑。溶解聚合物的溶劑需要有足夠的揮發(fā)性，通過蒸發(fā)將聚合物沉淀到液滴的表面，形成內(nèi)部為液滴的微球，再通過沖洗除去微球過多的溶劑，之后采用冷凍干燥法制備充氣微泡[16，17]。同樣地，微氣泡粒徑分布取決于初始乳液制備過程中液滴的大小，以及后續(xù)處理過程中微球的聚合情況。因此，為了使得微氣泡在臨床應(yīng)用過程中大小符合要求，在使用前還需要進行復(fù)雜的分離步驟。

2.1.3 同軸靜電霧化法

同軸靜電霧化法(Coaxial Electrohydrodynamic Atomi-zation，CEHDA)是近期用于微氣泡制備較為新型的方法之一。傳統(tǒng)的靜電霧化法機制是在電場的影響下，將一股液體集中到一個射流中，然后分裂形成液滴，并經(jīng)霧化形成懸浮液。同軸靜電霧化法是在傳統(tǒng)靜電霧化法基礎(chǔ)上發(fā)展而來，即由兩股液體同軸形成射流然后霧化形成均勻的液滴。在一定的氣體流速、液體流速和電壓影響下，可產(chǎn)生連續(xù)的微氣泡流，并且通過調(diào)整相關(guān)參數(shù)來控制微氣泡的尺寸及均勻性。與高剪切乳化法相比，該技術(shù)的一個顯著優(yōu)點是微氣泡可以在單一的制備步驟中完成[18]。

2.1.4 微流體技術(shù)

微流體技術(shù)制備微氣泡可以高度控制微氣泡的粒徑和多分散性，但和同軸靜電霧化法不同，微流體裝置僅能在有限的壓力和流速條件下進行操作控制。目前采用微流體裝置制備微氣泡的方法主要有兩種:采用軟刻技術(shù)制備流體聚焦單元，以及由毛細管鋪設(shè)在聚合物材料塊上組成T型接口的機械組裝單元[19，20]。這兩種設(shè)備構(gòu)建的基本特征均是在該裝置上面設(shè)置開口，內(nèi)部氣體沖擊流動液體并形成噴射流。然后離裝置開口一定距離的氣液界面變得很不穩(wěn)定并在“夾斷”模式下形成微氣泡。與同軸靜電霧化法一樣，微流體技術(shù)制備的微氣泡可以在單一的步驟中完成，并且具有制備多層組裝結(jié)構(gòu)微氣泡的潛力，例如采用微流體技術(shù)可以制備表面膜殼同時含有表面活性劑和金納米粒子的微氣泡[21]。

除以上介紹的微氣泡制備方法之外，其它制備方法還包括膜乳化法、噴墨打印法、納米顆粒聚結(jié)法等[14]。

2.2 微氣泡的應(yīng)用進展

微氣泡類造影劑的研制并成功應(yīng)用于臨床，快速推動了超聲在診斷治療領(lǐng)域的發(fā)展。目前，已有多種微氣泡類超聲造影劑上市，例如Albunex、Sonovue、Optison等[22]。超聲微氣泡除了作為超聲造影劑之外，還可作為藥物載體，將藥物載入微氣泡中，通過在靶部位選擇性地破碎微氣泡，可以達到局部定位給藥的目的[23]。同時，可以聯(lián)合微氣泡的超聲顯影及載藥功能，實現(xiàn)以微氣泡為載體的診斷治療一體化的研究。

2.2.1 疾病治療中的應(yīng)用研究

微氣泡在超聲能量輻照下破泡所產(chǎn)生的空化作用可以促進血栓溶解。由于微氣泡能夠顯著降低超聲的空化閾值，從而導(dǎo)致超聲在較低能量下，局部產(chǎn)生增強的空化效應(yīng)，使栓塞部位的微氣泡瞬時破裂時引起血栓中的纖維被拉長和損壞，從而使血栓的溶解加速[24]。大量的實驗驗證了其促溶血栓作用，因此，微氣泡已在溶栓治療領(lǐng)域顯示了一定的應(yīng)用前景。

此外，微氣泡在腫瘤治療中也有一定的應(yīng)用。惡性腫瘤的治療一直是研究的重點與難點。腫瘤部位微血管在腫瘤細胞生長繁殖中起到重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)，低功率超聲破壞微氣泡可促使供應(yīng)腫瘤的微血管破裂而引起腫瘤逐漸凋亡[25]，進而，通過微氣泡膜殼中攜帶血栓形成物的微氣泡載體結(jié)構(gòu)，在腫瘤內(nèi)通過超聲破壞后可形成腫瘤部位微血管栓塞，可以導(dǎo)致腫瘤壞死[26]。

2.2.2 微氣泡在藥物/基因遞送系統(tǒng)中的應(yīng)用研究

新型藥物傳遞系統(tǒng)(Drug Delivery System，DDS)是目前制劑技術(shù)領(lǐng)域最重要的研究方向之一，它的目的在于，一方面顯著降低藥物用量，減小藥物的毒副作用，另一方面提高病灶部位的藥物濃度，增強治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，通過對超聲強度及微泡劑量進行控制，微泡制劑能夠增強細胞膜的通透性而不損壞細胞膜。當(dāng)超聲能量達到一定值時，就會導(dǎo)致微氣泡產(chǎn)生空化效應(yīng)[27]。一方面，可使所載藥物或基因得以釋放；另一方面，空化效應(yīng)會使毛細血管破裂，細胞膜上出現(xiàn)可逆性聲孔，細胞膜通透性明顯增高，可使釋放出來的藥物或基因更容易進入局部組織和細胞內(nèi)，從而大大提高局部藥物濃度，并達到體內(nèi)定點釋放藥物，提高療效的目的(如圖2所示[28])。而且，通過改變超聲的頻率和強度，藥物或基因的釋放速度能夠得到很好的控制。

2.2.3 微氣泡“診療一體化”應(yīng)用研究

醫(yī)學(xué)診斷治療一體化系統(tǒng)，簡稱“診療一體化”，指依托藥物載體控釋材料構(gòu)建穩(wěn)定、高效和安全的微納載體，在該載體系統(tǒng)上裝載抗癌藥物和診斷探針，結(jié)合可高精度引導(dǎo)向病灶組織的靶向技術(shù)，整合藥物靶向運輸、活體示蹤、藥物治療和預(yù)后監(jiān)測等功能于一體的多功能體系。通過將診斷和治療合為一體，一方面它將被用于完成對病灶部位的精確檢測，并可以通過釋放藥物進行相應(yīng)的治療；另一方面也可以作為評價治療手段有效性的重要依據(jù)，治療后對病灶部位治療效果的監(jiān)測。微氣泡載藥系統(tǒng)一方面本身可以作為超聲造影劑，進入血液循環(huán)后，可通過超聲診斷儀實時監(jiān)控微泡的輸運到靶部位的情況，達到實時監(jiān)測的目的；另一方面可以通過攜帶治療藥物或其它成分，在靶部位定向釋放，達到治療疾病的目的。同時，通過引入磁性納米粒子制備磁性微氣泡，可以實現(xiàn)外磁場精準調(diào)控對靶組織的準確定位和病灶部位的靶向運輸藥物進行監(jiān)測[29]。楊芳等[30，31]制備了一種新型的微氣泡超聲造影劑，見圖3。該微氣泡結(jié)構(gòu)包括中間的氣體核心，聚乳酸PLA裝載的Fe3O4納米顆粒層和最外面聚乙烯醇膜層。經(jīng)過超聲顯影體內(nèi)外實驗研究發(fā)現(xiàn)，包裹Fe3O4納米顆粒的微氣泡比未包裹Fe3O4納米顆粒的微氣泡具有更好的超聲顯影效果，同時，包裹Fe3O4納米顆粒的微氣泡的體外磁共振(MRI)實驗顯示，該微氣泡具有MRI顯影的功能，并且發(fā)現(xiàn)膜殼中Fe3O4納米顆粒含量越高，微氣泡的MRI效果越好。該課題組后續(xù)圍繞磁性微氣泡進行了一系列研究，研究證明磁性微氣泡在“診療一體化”領(lǐng)域有較大的應(yīng)用潛力[32－34]。

圖2 超聲介導(dǎo)微氣泡載DNA向靶向組織滲透示意圖[28]Fig.2 Schematic representation ofhow microbubble cavitation facilitates DNA(green)extravasation into tissue[28]

圖3 含磁性納米粒子微氣泡設(shè)計示意圖[31]Fig.3 Schematic diagram of the designed SPIO(superparamagnetic iron oxide)-inclusion encapsulated microbubble[31]

3 肺表面活性物質(zhì)微氣泡的研究進展

1955年，Pattle R E首次發(fā)現(xiàn)在肺組織可自發(fā)形成直徑在40~50μm穩(wěn)定的微氣泡，并推斷這些微氣泡很可能是被肺部表面活性物質(zhì)覆蓋，并形成接近于零的表面張力[6]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)與肺組織自發(fā)形成微氣泡相同的脂質(zhì)材料，可以用來人工制備微氣泡，這在超聲顯影及治療領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，說明兩者在性質(zhì)上具有一定的相似性，天然來源的肺表面活性物質(zhì)形成的微氣泡在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域仍有較大的研究價值和較為廣闊的研究空間。

3.1 肺表面活性物質(zhì)的性質(zhì)及功能

肺表面活性物質(zhì)(Pulmonary Surfactant，PS)是覆蓋在支氣管或肺泡氣/液界面上的一種磷脂蛋白混合物，它是由肺泡上皮細泡合成和分泌，主要由90%的磷脂以及10%的蛋白質(zhì)組成，其中磷脂酰膽堿(Phosphatidyl-choline，PC)是肺表面活性物質(zhì)的主要磷脂類成分，約占脂質(zhì)總量的80%。一般認為50%~60%的磷脂酰膽堿以飽和脂肪酰基的形式存在，主要形式為二棕櫚磷脂酰膽堿(Dipalmitoyl-PC，DPPC)，其它磷脂類成分主要包括磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸等[35]。除磷脂類成分，肺部表面活性物質(zhì)含有多種肺表面活性蛋白(Surfactant Associated Protein，SP)，目前已報道的活性蛋白主要有4種，即SP-A，SP-B，SP-C，SP-D，其中SP-A和SP-D是親水性蛋白，SP-B和SP-C為疏水性蛋白[35]。SP-A是含量最為豐富的表面活性蛋白，約占蛋白總量的50%，分子量范圍為30±4 kDa，其與SP-D在功能上具有相似性，主要與免疫防御及免疫調(diào)節(jié)相關(guān)。SP-B是由79個氨基酸組成的疏水性多肽，是肺表面活性物質(zhì)中最關(guān)鍵的蛋白組分，具有促進磷脂在氣液界面吸附、增加磷脂單分子層的穩(wěn)定性以及參與板層體(Lamellar Body，LB)形成、對氣道起宿主防御和穩(wěn)定作用等功能。SP-C是由23個氨基酸組成的疏水蛋白，它通?？杀磺度胫|(zhì)雙分子層、對氣液界面PS單分子層的形成和維護發(fā)揮重要作用[36]。SP-D能夠激活肺部巨噬細胞，并與脂多糖結(jié)合，因此被認為參與機體的防御機制[37]。

綜上所述，肺泡表面活性物質(zhì)的主要功能是降低肺泡表面張力，減少肺泡塌陷，維持肺泡的穩(wěn)定性，對新生兒正常肺功能的維護起著重要的作用。早產(chǎn)兒由于PS分泌不足會引發(fā)新生兒呼吸窘迫綜合癥(Neonatal Re-spiratory Distress Syndrome，NRDS)，目前該類疾病主要采用PS的補充來達到治療目的。此外，肺部表面活性物質(zhì)蛋白類成分在增強肺免疫功能和減輕炎癥反應(yīng)等方面也起著非常重要的作用。

3.2 肺表面活性物質(zhì)微氣泡的構(gòu)建研究

目前，微氣泡已被廣泛的應(yīng)用于超聲造影及藥物傳遞系統(tǒng)研究之中[38]，但肺部表面活性物質(zhì)微氣泡由于PS的引入，使其在醫(yī)學(xué)顯影和藥物輸運領(lǐng)域具有一些更為優(yōu)良的性能。首先，天然來源的PS具有較低的毒性和免疫原性，雖然研究表明超聲造影相對與X－射線掃描等方式具有更高的安全性[39]，但造影劑處方組成等安全性問題仍然值得關(guān)注。其次，肺部表面活性物質(zhì)能夠迅速吸附到氣/液界面。例如，新生兒肺表面活性物質(zhì)在最初幾次呼吸中必須快速吸附并提供正常肺功能[40]。同樣，微氣泡構(gòu)建也需要快速的脂質(zhì)吸附并形成單層氣泡結(jié)構(gòu)，否則微氣泡將在短時間內(nèi)溶解分散。因此肺部表面活性物質(zhì)存在時更利于微氣泡快速的形成。再者，肺部表面活性物質(zhì)能夠有效地降低表面張力，從而有效提高微氣泡的穩(wěn)定性。Sirsi等[41]采用Sur-vanta制備了一種肺部表面活性物質(zhì)微氣泡，并對其粒徑、電位及微觀形態(tài)進行觀察(如圖4所示)，研究結(jié)果顯示，利用外源性肺部表面活性物質(zhì)Survanta，能夠成功制備粒徑范圍在10μm以內(nèi)的穩(wěn)定微氣泡，所形成微氣泡表面呈較高的負電性，能夠有效地防止微氣泡的聚集和合并。通過優(yōu)化處方，該肺部表面活性物質(zhì)微氣泡將在超聲造影領(lǐng)域有一定的應(yīng)用空間。

圖4 Survanta肺部表面活性物質(zhì)微氣泡的制備:(a)氣體成分對Survanta微泡得率的影響；(b)Survanta濃度對微泡得率的影響；(c)Survanta微氣泡的Zeta電位測試；(d)通過脂溶性染料DiI對Survanta微氣泡進行染色的熒光顯微照片；(e)和(f)Survanta微氣泡TEM照片[41]Fig.4 Survanta lung surfactant microbubbles are easily formed by the shaking method:(a)effect of gas composition on micro-bubble production yield，(b)effect of Survanta concentration on production yield of PFB filled microbubbles，(c)zeta potential measurements of Survanta microbubbles，(d)fluorescence microscopy of Survanta microbubbles doped with the lipoid dye DiI；(e)and(f)freeze-fracture electronmicroscopy(TEM)images of Survanta microbubbles[41]

微氣泡可借助超聲空化效應(yīng)達到膜殼材料的無創(chuàng)靶向定點釋放，但是由于微氣泡膜殼層通常為單層膜，導(dǎo)致微氣泡對脂溶性藥物的包載非常有限。為此，Borden課題組[7]采用天然肺部表面活性物質(zhì)提取物為膜殼材料制備了一種微氣泡，并以脂溶性成分DiO為模型藥物進行包載，研究結(jié)果顯示含有SP-B和SP-C的肺部表面活性物質(zhì)微氣泡載藥量為普通DPPC微氣泡載藥量的2倍以上，推測原因為肺部表面活性物質(zhì)所含有的疏水性蛋白，可在微氣泡表面形成皺褶，從而增加載藥能力，如圖5所示。同時，肺部表面活性微氣泡超聲造影成像在低噪音強度下具有更高的回聲，并且靶向性實驗結(jié)果表明，與普通脂質(zhì)微氣泡相比，生物素標記的肺部表面活性物質(zhì)微氣泡所包載熒光模型藥物在靶部位顯示出3倍的熒光強度，進一步表明肺部表面活性物質(zhì)微氣泡在靶向給藥系統(tǒng)的應(yīng)用潛力。

圖5 Survanta微氣泡與DPPC微氣泡表面結(jié)構(gòu)示意圖。疏水性肺部表面活性物質(zhì)蛋白SP-B和SP-C分別用紅色和亮藍色標注[7]Fig.5 Schematic comparing normallipid(DPPC)and Survanta micro-bubble shellarchitectures.Hydrophobic surfactantproteins SP-B and SP-C are shown in red and light blue，respectively[7]

4 結(jié) 語

經(jīng)過研究人員多年的研究，關(guān)于肺部表面活性物質(zhì)微氣泡在診斷和治療上的應(yīng)用已經(jīng)取得了一定的進展，但總體上處于研究的初級階段，仍有較多的問題亟待解決:①膜殼材料成份的均一性問題，目前肺部表面活性物質(zhì)微氣泡的制備多采用天然來源的PS成份作為膜殼材料，批次間成份比例無法控制，均一性差；②穩(wěn)定性問題，雖然肺部表面活性物質(zhì)微氣泡相對于普通脂質(zhì)微氣泡在穩(wěn)定性方面有一定改善[38]，但離成為優(yōu)良的藥物/基因載體仍有較大差距；③載藥量較低，只有達到一定的藥物濃度后才能完成對病灶部位疾病治療目的，

這就需要微氣泡載藥量達到一定要求。此外，微氣泡還面臨著體內(nèi)循環(huán)時間較短，易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除等問題。隨著生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，以上問題將會逐步得到解決，相信肺部表面活性物質(zhì)微氣泡這一新型藥物/基因遞送系統(tǒng)在診斷治療學(xué)領(lǐng)域中將能發(fā)揮更大的作用。

References

[1] Halliday H L.Neonatology[J]，2005，87(4):317－322.

[2] Zuo Y Y，Veldhuizen R A W，Neumann A W，et al.Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-Biomembranes[J]，2008，1778(10): 1947－1977.

[3] Rugonyi S，Biswas S C，Hall S B.Respiratory Physiology＆Neurobiol-ogy[J]，2008，163(1):244－255.

[4] Lindner J R.Nature Reviews Drug Discovery[J]，2004，3(6): 527－533.

[5] Unger E，Porter T，Lindner J，et al.Advanced Drug Delivery Reviews [J]，2014，72:110－126.

[6] Pattle R E.Nature[J]，1955，175:1125－1126.

[7] Sirsi S R，F(xiàn)ung C，Garg S，et al.Theranostics[J]，2013，3(6): 409－419.

[8] Cai X，Yang F，Gu N.Theranostics[J]，2012，2(1):103－112.

[9] Sirsi S R，Borden M A.Bubble Science，Engineering＆Technology [J]，2009，1(1－2):3－17.

[10]Tinkov S，Bekeredjian R，Winter G，et al.Journal of Pharmaceutical Sciences[J]，2009，98(6):1935－1961.

[11]Kwan J J，Borden M A.Advances in Colloid and Interface Science[J]，2012，183:82－99.

[12]Sanna V，Pintus G，Bandiera P，et al.Molecular Pharmaceutics[J]，2011，8(3):748－757.

[13]Klibanov A L.Medical＆Biological Engineering＆Computing[J]，2009，47(8):875－882.

[14]Stride E，Edirisinghe M.Soft Matter[J]2008，4(12):2350－2359.

[15]De Cock I，Zagato E，Braeckmans K，et al.Journal of Controlled Re-lease[J]，2015，197:20－28.

[16]Kothapalli S V V N，Wiklund M，Janerot-Sjoberg B，et al.Ultrasonics [J]，2016，70:275－283.

[17]Fokong S，Theek B，Wu Z，et al.Journal of Controlled Release[J]，2012，163(1):75－81.

[18]Farook U，Stride E，Edirisinghe M J.Journal of the Royal Society In-terface[J]，2009，6(32):271－277.

[19]Xu J H，Li S W，Wang Y J，et al.Applied Physics Letters[J]，2006，88(13):133506.

[20]Yang L，Wang K，Mak S，et al.Lab on a Chip[J]，2013，13(17): 3355－3359.

[21]Mahalingam S，Raimi-Abraham B T，Craig D Q M，et al.Langmuir [J]，2014，31(2):659－666.

[22]Unnikrishnan S，Klibanov A L.American Journal of Roentgenology [J]，2012，199(2):292－299.

[23]Tinkov S，Bekeredjian R，Winter G，et al.Journal of Pharmaceutical Sciences[J]，2009，98(6):1935－1961.

[24]Wang X，Gkanatsas Y，Palasubramaniam J，et al.Theranostics[J]，2016，6(5):726－738.

[25]Wood A K W，Sehgal C M.Ultrasound in Medicine＆Biology[J]，2015，41(4):905－928.

[26]Ibsen S，Schutt C E，Esener S.Drug Des Devel Ther[J]，2013，7: 375－388.

[27]Geis N A，Katus H A，Bekeredjian R.Current Pharmaceutical Design [J]，2012，18(15):2166－2183.

[28]Sirsi S R，Borden M A.Theranostics[J]，2012，2(12):1208－1222.

[29]Cai X，Yang F，Gu N.Theranostics[J]，2012，2(1):103－112.

[30]Yang F，Gu A，Chen Z，et al.Materials Letters[J]，2008，62(1): 121－124.

[31]Yang F，Li Y，Chen Z，et al.Biomaterials[J]，2009，30(23): 3882－3890.

[32]Yang F，Chen P，He W，et al.Small[J]，2010，6(12):1300－1305.

[33]Yang F，Wang Q，Gu Z，et al.ACS Applied Materials＆Interfaces[J]，2013，5(18):9217－9223.

[34]Yang F，Li M，Liu Y，et al.Journal of Controlled Release[J]，2016，228:87－95.

[35]Veldhuizen R，Nag K，Orgeig S，et al.Biochimica et Biophysica Acta (BBA)－Molecular Basis of Disease[J]，1998，1408(2):90－108.

[36]Nkadi P O，Merritt T A，Pillers D A M.Molecular Genetics and Metab-olism[J]，2009，97(2):95－101.

[37]Van Golde L M G.Neonatology[J]，1995，67(Suppl.1):2－17.

[38]Kiessling F，F(xiàn)okong S，Koczera P，et al.Journal of Nuclear Medicine [J]，2012，53(3):345－348.

[39]Ter Haar G.Medical＆Biological Engineering＆Computing[J]，2009，47(8):893－900.

[40]Bohlin K，Bouhafs R K L，Jarstrand C，et al.Pediatric Research[J]，2005，57:624－630.

[41]Sirsi S，Pae C，Oh D K T，et al.Soft Matter[J]，2009，5(23): 4835－4842.

(本文為本刊約稿，編輯 蓋少飛)

特約撰稿人尹海清

特約撰稿人李 凱

特約撰稿人劉興軍

尹海清:女，1971年生，北京科技大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師。長期從事粉末冶金領(lǐng)域和材料數(shù)據(jù)的研究工作，近年來在粉末高速壓制、粉末微注射成形、材料數(shù)據(jù)庫及數(shù)據(jù)分析、第一性原理計算與模擬等研究方向取得多項優(yōu)秀研究成果，主持和參與完成了國家“973”計劃項目、國家科技基礎(chǔ)條件平臺建設(shè)項目、“863”計劃項目、國家自然科學(xué)基金項目、軍品配套項目和Kennametal－USTB國際合作科研課題共計近20項。曾獲省部級科技成果獎一等獎1項、二等獎2項。發(fā)表論文40余篇，SCI收錄20余篇，EI收錄30余篇。擔(dān)任?粉末冶金工業(yè)?、?中國科學(xué)數(shù)據(jù)?及?科研信息化技術(shù)與應(yīng)用?等雜志的編委，亞洲材料數(shù)據(jù)委員會(AMDC)委員及中方聯(lián)絡(luò)人。

李 凱:男，1986年生，中南大學(xué)講師、碩士生導(dǎo)師，任中南大學(xué)高等研究中心材料微結(jié)構(gòu)研究所所長助理。主要研究方向為鋁合金中的微結(jié)構(gòu)定量表征及針對微結(jié)構(gòu)－性能相關(guān)性的研究，涉及礦石、硬質(zhì)合金及其涂層的微結(jié)構(gòu)表征工作，所用的研究方法包含TEM、三維原子探針(3DAP)、相圖及第一原理計算等。已在Scripta Materialia，Acta Materialia，Materials Char-acterization等國際期刊上發(fā)表SCI論文16篇(第一及通訊作者8篇)，發(fā)表中文核心期刊論文3篇(通訊作者1篇)，以通訊作者身份獲得第15屆國際鋁合金大會(ICAA15)最佳海報獎。擔(dān)任M a teria ls C h aracterization、P h ilo-soph ica l M a gazine L etters等期刊的審稿人。現(xiàn)主持國家自然科學(xué)青年基金項目1項及中國博士后基金項目1項。

劉興軍:男，1962年生，教授，博士生導(dǎo)師。現(xiàn)為廈門大學(xué)材料學(xué)院院長，國家杰出青年科學(xué)基金獲得者，福建省材料基因重點實驗室主任，福建省閩江學(xué)者特聘教授。兼任國際合金相圖委員會委員、中國材料研究學(xué)會常務(wù)理事、中國物理學(xué)會相圖專業(yè)委員會委員、福建省金屬學(xué)會副理事長、廈門－臺北科技產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟副理事長、海峽(廈門)新材料產(chǎn)業(yè)技術(shù)聯(lián)盟理事長，擔(dān)任?中國材料進展?、?功能材料?及?中國有色金屬學(xué)報?編委。主要研究領(lǐng)域包括相圖與相變、計算材料學(xué)、金屬材料及功能材料等。已在Science，Phy Rev Lett等學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文210余篇，論文被引用3000余次，已獲授權(quán)國家發(fā)明專利20余項。曾獲得日本金屬學(xué)會技術(shù)發(fā)明獎、國際合金相圖委員會最優(yōu)秀論文獎等獎項。

Research Progress on the Lung Surfactant Microbubbles

LIU Dong，YANG Fang，GU Ning
(Jiangsu Key Laboratory for Biomaterials and Devices，School of Biological Sciences and Medical Engineering，Southeast University，Nanjing 210096，China)

Combining with pharmacy，biology，biomedical engineering，materials science and other disciplines，micro-bubbles ultrasound contrast agents have the functions of enhanced ultrasound imaging and drug loading.So far microbubbles are moving towards to achieve the aim of tissue targeted molecular imaging and combined with multimodality imaging and other imaging mode，as well as unite drugs or genes.Pulmonary surfactant(PS)is a kind of lipid protein complex，located on the alveolar gas-liquid interface and mainly consisting of phospholipids and specific proteins.The function of PS is to reduce the surface tension of lung，realize the innate immunity and protect from the invasion of patho-gens.Microbubbles coated and stabilized by PS have been a topic of interest as a novel drug delivery system with ultra-sound imaging and therapeutic functions.In the paper，the application of microbubbles in the fields of medical diagnosis and treatment is elaborated，the research process on PS microbubbles is introduced，and the prospects of application and development to PS microbubbles are also discussed.

microbubbles；pulmonary surfactant；theranostics；ultrasound

R94

A

1674－3962(2017)06－0448－07

2016－08－10

科技部“973”計劃項目(2013CB733804)；國家自然科學(xué)基金國際合作重點項目(61420106012)；國家自然科學(xué)基金項目(31370019，81473160)

劉 東，男，1984年生，博士研究生

顧 寧，男，1964年生，教授，博士生導(dǎo)師，Email: guning＠seu.edu.cn

10.7502/j.issn.1674－3962.2017.06.08