彭艷梅 綜述 崔慧娟 審校

·綜 述·

表皮生長因子受體拮抗劑相關(guān)皮膚不良反應(yīng)表現(xiàn)及治療進(jìn)展*

彭艷梅①綜述 崔慧娟②審校

近十幾年來，除了手術(shù)、化療、放療三項(xiàng)常規(guī)治療手段之外，分子靶向藥物使腫瘤治療有了重大突破。分子靶向藥物治療作為一種新型治療手段，正在腫瘤內(nèi)科治療領(lǐng)域發(fā)揮越來越重要的作用。其中，表皮生長因子受體拮抗劑（epidermal growth fac?tor receptor inhibitors，EGFRIs）是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的一類分子靶向藥物。EGFRIs的主要不良反應(yīng)為皮膚不良反應(yīng)、腹瀉、乏力、間質(zhì)性肺炎等。皮膚不良反應(yīng)是EGFRIs最常見的不良反應(yīng)，經(jīng)常會(huì)影響患者生存質(zhì)量，導(dǎo)致藥物減量或停藥。其主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹甚至膿皰樣丘疹、皮膚瘙癢、皮膚干燥、甲溝炎及甲裂、毛發(fā)改變及超敏反應(yīng)。目前，臨床上標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括抗生素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥等，但是療效并不滿意。本文旨在對(duì)EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)表現(xiàn)及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床提供參考。

表皮生長因子受體 皮疹 瘙癢 米諾環(huán)素 阿瑞匹坦 中藥

腫瘤分子靶向藥物的應(yīng)用使晚期腫瘤患者中位生存期從14.1個(gè)月延長至33.5個(gè)月［1］。表皮生長因子受體拮抗劑（epidermal growth factor receptor inhibi?tors，EGFRIs）包括小分子單克隆抗體和酪氨酸酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）兩類，常用的小分子單克隆抗體如西妥昔單抗、帕尼單抗；第一代TKI如吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔诙鶷KI阿法替尼以及第三代TKI AZD9291和AZD3759，皮膚不良反應(yīng)均為最常見的不良反應(yīng)。皮膚不良反應(yīng)使患者生存質(zhì)量下降，甚至導(dǎo)致靶向治療減量、停藥。EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的臨床規(guī)范治療以激素和抗生素的聯(lián)合使用為主，臨床治療效果欠佳［2-3］。EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的主要機(jī)制為表皮中角質(zhì)細(xì)胞生長受抑而導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)所致［4］。其中皮膚瘙癢可能是角質(zhì)細(xì)胞中干細(xì)胞因子導(dǎo)致肥大細(xì)胞遷移和聚集釋放的組胺所致［5］。隨著靶向藥物的廣泛應(yīng)用，皮膚不良反應(yīng)的抑制越來越受到關(guān)注，本文就EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的表現(xiàn)

EFGRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹甚至丘疹膿皰樣皮疹、皮膚瘙癢、皮膚干燥、甲溝炎及甲裂、毛發(fā)改變和超敏反應(yīng)等。痤瘡樣/丘疹膿皰樣皮疹多發(fā)生于皮脂腺豐富的部位，嚴(yán)重時(shí)下肢亦可受累，皮疹形態(tài)單一，很少形成粉刺及囊腫。有研究顯示，157例發(fā)生EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的患者中，丘疹膿皰樣皮疹中位初發(fā)時(shí)間為1.5個(gè)周，中位持續(xù)時(shí)間為9.4個(gè)周。細(xì)菌二重感染（23%）中位初發(fā)時(shí)間為27.7個(gè)周。丘疹膿皰樣皮疹更容易發(fā)生在面部（97%）、胸部（75%）、下肢（47%）和腹部（39%）［6］。痤瘡樣/丘疹膿皰樣皮疹在臨床及病理學(xué)上明顯區(qū)別于尋常痤瘡，多伴明顯瘙癢。皮膚瘙癢常使患者心煩意亂，夜間的瘙癢會(huì)打亂睡眠周期，影響日間正常生活，常見的皮膚表現(xiàn)為抓痕后的水腫、丘疹、苔蘚樣硬化、滲出或結(jié)硬皮［7］。皮膚瘙癢可以單獨(dú)出現(xiàn)，但經(jīng)常伴有痤瘡樣皮疹和干燥；瘙癢可能是局部或全身，間斷或持續(xù)的，瘙癢與1/2/3級(jí)痤瘡樣皮疹關(guān)系密切，同時(shí)也可發(fā)生在紅皮病樣皮疹（伴有炎癥的大面積皮疹）患者中。皮膚干燥通常發(fā)生在丘疹膿皰樣皮疹之后，與瘙癢常同時(shí)出現(xiàn)。約在2～3個(gè)月時(shí)，通常持續(xù)數(shù)月。表現(xiàn)為皮膚干燥、皸裂、脫屑、疼痛甚至出血［8］。指甲改變多在初始治療后4～8周，表現(xiàn)為痛性甲周肉芽性或脆性化膿性肉芽腫樣改變，伴有紅斑、腫脹、外側(cè)甲裂和（或）指端叢樣病變。EGFRIs所致甲溝炎患者的甲周分泌物涂片多數(shù)可見革蘭氏陽性或陰性菌，有時(shí)還伴隨白色念珠菌感染。毛發(fā)異常出現(xiàn)的時(shí)間不定，一般在開始治療后2～3個(gè)月比較突出，表現(xiàn)為脫發(fā)以及頭發(fā)和四肢毛發(fā)更加卷曲、冗細(xì)、易碎；也可有睫毛粗長和卷曲以及面部多毛。超敏反應(yīng)出現(xiàn)在首次給藥第1天，表現(xiàn)為面紅、蕁麻疹以及過敏反應(yīng)，也可表現(xiàn)為輕到中度黏膜炎、口腔黏膜炎或阿弗他潰瘍。皮膚不良反應(yīng)會(huì)影響患者靶向治療的依從性。同時(shí)，有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率、炎癥程度與腫瘤的反應(yīng)率和生存期呈正相關(guān)［9］。

2 EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率

皮膚不良反應(yīng)是EGFRIs類靶向藥物最常見的不良反應(yīng)，藥物間皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率存在差別。第一代TKI厄洛替尼皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)76%，12%患者因皮膚不良反應(yīng)被迫減量，14%患者因皮膚不良反應(yīng)中止治療［10］。第二代TKI阿法替尼皮疹的發(fā)生率比一代吉非替尼或厄洛替尼更高，達(dá)78%［11］。一項(xiàng)吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼發(fā)生皮膚不良反應(yīng)的比較性研究顯示，阿法替尼發(fā)生痤瘡樣皮疹（77.6%）、瘙癢（63.3%）、干燥（69.4%）的比例均高于吉非替尼和厄洛替尼［12］。有研究顯示，皮膚不良反應(yīng)仍是第三代EGFR-TKI AZD9291［13］（75%）和AZD3759［14］（29%）最常見的不良反應(yīng)。一項(xiàng)接受西妥昔單抗/帕尼單抗的116例晚期結(jié)腸癌患者的研究顯示，81.9%患者出現(xiàn)丘疹膿皰樣皮疹，53.4%患者出現(xiàn)皮膚干燥，皮疹和皮膚干燥的發(fā)生與腫瘤反應(yīng)率呈正相關(guān)［15］。

3 EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的治療

目前通用的標(biāo)準(zhǔn)治療是美國國立癌癥研究所（NCI）針對(duì)皮膚不良反應(yīng)制訂了分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)防和治療措施，2009年NCI發(fā)布了更新的常見不良反應(yīng)術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)［7］，該標(biāo)準(zhǔn)指出對(duì)于需要口服EGFRIs類藥物的患者，輕度皮疹僅予生活指導(dǎo)，中度皮疹予抗生素治療，重度皮疹予抗生素治療同時(shí)建議靶向藥物減量或停藥。

3.1 預(yù)防性使用米諾環(huán)素

2015年第20屆美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南會(huì)議上，強(qiáng)調(diào)了早期干預(yù)和預(yù)防性治療的重要性，指出預(yù)防性使用米諾環(huán)素對(duì)于控制EGFRIs的有效性，目前預(yù)防性治療也越發(fā)受到關(guān)注。Lichten?berger等［16］研究48例患者應(yīng)用8周預(yù)防性米諾環(huán)素治療西妥昔單抗引起的皮膚不良反應(yīng)，結(jié)果顯示與安慰劑相比米諾環(huán)素有助于減輕痤瘡樣皮疹的嚴(yán)重程度（P=0.05），而皮疹的發(fā)生率無顯著性差異（70%vs.76%，P=0.61）。Melosky等［17］研究則顯示預(yù)防、皮疹初發(fā)時(shí)及嚴(yán)重后使用米諾環(huán)素，對(duì)皮疹的改善無顯著性差異（P＞0.05）。然而，使用米諾環(huán)素引起嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)影響了該藥在皮疹預(yù)防和治療中的應(yīng)用。

3.2 膠體燕麥霜

膠體燕麥霜治療EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的一組試驗(yàn)前后測(cè)量研究顯示，30例患者接受4周膠體燕麥霜的治療后，皮疹和瘙癢均有明顯緩解［18］。膠體燕麥霜因有清潔、保濕、止癢、抗炎等功效而用于EG?FRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的治療。

3.3 表皮生長因子軟膏

EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)發(fā)生是由于皮膚中的EGFR受抑制所致，局部應(yīng)用表皮生長因子（epider?mal growth factor，EGF）軟膏是基于該發(fā)病機(jī)制的一項(xiàng)有效治療措施。EGF軟膏用于厄洛替尼相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的Ⅱ期臨床研究顯示，52例患者中36例（69.2%）有效，皮疹和瘙癢分級(jí)的改善均較顯著，且療效與性別、年齡、腫瘤類型及厄洛替尼用量無明顯相關(guān)性［19］。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，EGF軟膏可以調(diào)節(jié)EG?FRIs引起的角質(zhì)細(xì)胞生長和分化異常［20］。然而，EGF軟膏是否會(huì)對(duì)EGFRIs類藥物的全身抗腫瘤效果產(chǎn)生影響亟需更加深入的研究。

3.4 維生素K1乳膏

維生素K1乳膏主要用于治療西妥昔單抗或帕尼單抗所致皮膚不良反應(yīng)。研究表明，將維生素K1軟膏預(yù)防性地涂抹于41例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的面部和軀干（2次/d），皮疹的發(fā)生率為35%，低于既往文獻(xiàn)的報(bào)道，且皮疹程度較輕［21］。另一項(xiàng)預(yù)防性使用維生素K1乳膏的研究中，20例應(yīng)用西妥昔單抗或帕尼單抗的結(jié)直腸癌和頭頸部腫瘤患者，靶向治療前一天開始使用維生素K1乳膏之后，發(fā)生嚴(yán)重皮疹的比例下降［22］。對(duì)維生素K1乳膏療效和安全性的進(jìn)一步研究仍在開展［23］。目前的研究顯示，預(yù)防性使用含維生素K1乳膏有可能對(duì)西妥昔單抗或帕尼單抗所致的皮疹有效。

3.5 阿瑞匹坦

阿瑞匹坦是一種口服的神經(jīng)激肽-1（neurokinin-1 receptor，NK-1）受體抑制劑，批準(zhǔn)的適應(yīng)證是化療引起的嘔吐。研究顯示阿瑞匹坦對(duì)EGFRIs類藥物所引起的難治性皮膚瘙癢效果顯著（91%）［24］。阿瑞匹坦治療厄洛替尼相關(guān)瘙癢的機(jī)理［25］：厄洛替尼誘導(dǎo)干細(xì)胞因子分泌，隨后導(dǎo)致肥大細(xì)胞累積，肥大細(xì)胞活化后釋放介質(zhì)引起瘙癢，P物質(zhì)通過與NK-1受體結(jié)合后是活化肥大細(xì)胞的主要介質(zhì)。阿瑞匹坦可以阻斷NK-1受體介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫粒，從而發(fā)揮抗瘙癢作用。該藥的不良反應(yīng)為便秘、食欲減退、血糖升高、蛋白尿等［26］，且價(jià)格昂貴。

3.6 中醫(yī)藥治療

標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)治療方法具有局限性，難使眾多的皮膚不良反應(yīng)患者獲益，新型治療藥物的研究仍處于探索階段，因此EGFRIs類藥物減量或停用事件常有發(fā)生，嚴(yán)重限制了該類藥物的臨床應(yīng)用。有研究顯示，中藥干預(yù)后EGFRIs相關(guān)皮疹的緩解程度、中醫(yī)癥狀緩解總效應(yīng)明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01），且不影響EGFRIs抗腫瘤療效［27］。提示中藥治療EGFRIs相關(guān)皮疹具有較高的研究價(jià)值。王學(xué)謙等［28］研究認(rèn)為皮疹的主要中醫(yī)病機(jī)是陰虛內(nèi)熱，根據(jù)滋陰清熱，祛風(fēng)止癢的治則治法創(chuàng)立出由赤芍、石斛、白鮮皮、防風(fēng)等組成的自擬皮疹顆粒。研究顯示皮疹顆粒在皮疹緩解率、皮疹首次緩解時(shí)間和中醫(yī)癥狀改善均優(yōu)于對(duì)照組（硅油乳劑）。郭慧茹等［29］認(rèn)為EGFR-TKIs相關(guān)皮疹的病機(jī)特點(diǎn)為“熱毒傷陰”，采用養(yǎng)陰清熱解毒法治療41例肺癌患者EGFR-TKIs相關(guān)皮疹，治療組總有效率達(dá)90%，明顯優(yōu)于對(duì)照組（莫匹羅星軟膏）。陳學(xué)武等［30］認(rèn)為皮疹為熱毒，治以清熱解毒，應(yīng)用五味消毒飲口服聯(lián)合外洗治療EGFRIs相關(guān)皮疹的臨床療效及癥候療效均優(yōu)于尿素軟膏外涂，能明顯改善生存質(zhì)量，并降低超敏C反應(yīng)蛋白和IL-6的水平，提示其作用機(jī)制可能與減輕炎癥反應(yīng)相關(guān)。張心悅等［31］對(duì)40例EGFRIs相關(guān)皮膚不良患者進(jìn)行觀察，總結(jié)了該病臨床癥候特點(diǎn)，初期表現(xiàn)為風(fēng)熱犯肺證，中期表現(xiàn)為濕熱蘊(yùn)肺證，后期表現(xiàn)為陰虛血燥證。王紅巖等［32］基于此變化特點(diǎn)，對(duì)治療早期和中期皮膚反應(yīng)的中藥止癢平膚液進(jìn)行了臨床觀察，54例痤瘡樣皮疹患者的前后自身對(duì)照觀察顯示，用藥后痤瘡/痤瘡樣皮疹、皮疹/脫屑3種癥狀嚴(yán)重程度明顯減輕。因此，止癢平膚液對(duì)初期風(fēng)熱證和中期濕熱證有較好的療效，由黃芩、苦參、馬齒莧等組成，具有清熱解毒、燥濕消腫的作用。

4 結(jié)語

EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)是伴隨腫瘤靶向治療而出現(xiàn)的，約2/3的患者會(huì)表現(xiàn)出皮膚不良反應(yīng)?；颊叩钠つw不良反應(yīng)會(huì)干擾靶向治療的依從性，影響患者的生存質(zhì)量。西醫(yī)規(guī)范治療以激素和抗生素的聯(lián)合使用等為主，臨床治療效果欠佳。臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，患者長期服用米諾環(huán)素會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)，且耐受性差。膠體燕麥霜、EGF軟膏、維生素K1軟膏、阿瑞匹坦的治療作用尚處于探索階段，需要大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)其療效和安全性。中藥對(duì)EGFRIs相關(guān)皮疹的治療具有一定的優(yōu)越性，但臨床上在辨證論治上尚有差異，自擬方在應(yīng)用中尚缺乏療效性和安全性的比較性研究，難行成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這為臨床研究提出了更加深入的要求?？茖W(xué)與標(biāo)準(zhǔn)化的研究設(shè)計(jì)將有助于使中醫(yī)的優(yōu)勢(shì)得到更好的發(fā)揮。

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（2017-03-20收稿）

（2017-04-26修回）

（編輯：孫喜佳 校對(duì)：武斌）

Manifestation and therapies of EGFRI-induced dermatological toxicities

Yanmei PENG1,Huijuan CUI2

Huijuan CUI;E-mail:cuihj1963@sina.com

In the past decades,the advent of molecular targeted agents has been a considerable breakthrough for cancer patients,except for traditional operation,chemotherapy,and radiotherapy.As a novel therapeutic method,molecular targeting treatment is important in the field of medical oncology,in which epidermal growth factor receptor inhibitors(EGFRIs)have been widely used as targeted agents.Dermatological toxicities are the common side effects associated with the EGFRIs.Diarrhea,weakness,and pneumonia can be observed.EGFRI-induced dermatological toxicities may disrupt the health-related quality of life and cause anticancer treatment dose adjustments or discontinuance.The dermatological toxicities mainly involve rash acneiform,pruritus,xerosis,paronychia,hair change,and skin hypersensitivity.Treatment recommendations from guidelines include antibiotics,corticosteroids,and antihistamines,but their clinical therapeutic efficacy have not been proven.Therefore,oncologists and dermatologists are investigating effective medication.This article reviews the advances in the study of the clinical manifestations and drug therapies of EGFRI-induced dermatological toxicities to provide reference for clinical practitioners.

epidermal growth factor receptor,skin rash,pruritus,minocycline,aprepitant,Chinese medicine

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.13.323

①北京中醫(yī)藥大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院（北京市100029）；②中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科

*本文課題受北京市科委首都特色應(yīng)用研究項(xiàng)目（編號(hào)：Z151100004015168）資助

崔慧娟 cuihj1963@sina.com

1Clinical Medical School,China-Japan Friendship Hospital,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China;2Traditional Chinese and Western Medicine Department of Oncology,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China

This work was supported by the Capital Application Research of Beijing Municipal Science and Technology Commission(No.Z151100004015168)

彭艷梅 專業(yè)方向?yàn)槟[瘤內(nèi)科中西醫(yī)結(jié)合診療。

E-mail：kaixin52184@163.com