趙立杰，王優(yōu)杰，馮怡，杜若飛

（上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥現(xiàn)代制劑技術(shù)教育部工程研究中心上海201203）

水分在中藥原料中的擴(kuò)散行為研究＊

趙立杰，王優(yōu)杰，馮怡＊＊，杜若飛

（上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥現(xiàn)代制劑技術(shù)教育部工程研究中心上海201203）

目的：研究中藥原料在不同溫濕度條件下的吸濕行為。方法：應(yīng)用膜擴(kuò)散傳質(zhì)模型和菲克第二定律傳質(zhì)模型模擬和分析水分在中藥原料中的擴(kuò)散行為。結(jié)果：在25℃，相對(duì)濕度為50%時(shí)研究的13種中藥原料的擴(kuò)散系數(shù)最大，且擴(kuò)散符合膜擴(kuò)散傳質(zhì)過程。在其他溫濕度環(huán)境下可能同時(shí)存在兩種擴(kuò)散機(jī)制。結(jié)論：水分在中藥原料中的擴(kuò)散可能存在多種擴(kuò)散機(jī)制，并受環(huán)境因素影響明顯。

吸濕擴(kuò)散膜擴(kuò)散菲克第二定律

中藥制劑原料大部分是經(jīng)過不同極性的溶媒提取、濃縮、干燥得到的無(wú)定型粉末，在其吸濕的過程中可能既有物理吸附又有化學(xué)吸附。近年來(lái)，對(duì)中藥原料吸濕過程的模擬與分析[1-3]已經(jīng)成為物理藥劑學(xué)和工業(yè)藥劑學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。同其他吸附現(xiàn)象相同，吸濕是發(fā)生于固體表面的一個(gè)包含多種吸附機(jī)制的復(fù)雜過程，其中可能影響中藥制劑原料吸濕的可能機(jī)制包括：①以液膜擴(kuò)散為主要?jiǎng)恿Φ捏w擴(kuò)散；②以顆粒擴(kuò)散為主要?jiǎng)恿Φ谋砻鏀U(kuò)散；③發(fā)生在固體表面的吸濕與脫濕；④發(fā)生于固體表面功能性基團(tuán)與水分子之間的化學(xué)反應(yīng)。

中藥原料的吸濕以及水分在中藥原料中的擴(kuò)散行為對(duì)中藥制劑的生產(chǎn)、包裝、儲(chǔ)存等過程的設(shè)計(jì)和優(yōu)化起著至關(guān)重要的作用[4-6]。目前，中藥一般都存在程度不同易吸濕變質(zhì)的特征，影響藥品的穩(wěn)定性，當(dāng)水分吸附于中藥原料或中藥制劑的表面，并隨吸濕的不斷進(jìn)行逐步向內(nèi)部滲透，中藥制劑原輔料的理化性質(zhì)[7，8]、有效成分的化學(xué)穩(wěn)定性[9]以及產(chǎn)品的品質(zhì)[10，11]將直接受到影響。因此，充分了解中藥原料的吸濕性以及水分在中藥原料中的擴(kuò)散行為和行為軌跡，有助于我們優(yōu)化輔料、制劑工藝、技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用及包裝儲(chǔ)存，從而降低中藥的吸濕性。對(duì)于中藥原料（提取物粉末）而言，其化學(xué)組成和微觀物理結(jié)構(gòu)均對(duì)其吸濕和水分?jǐn)U散具有一定的影響作用[12]。由于毛細(xì)管吸附、濃度梯度、蒸汽壓梯度等影響水分在中藥原料中的吸附和擴(kuò)散的因素時(shí)存在，因此很難通過理論或者實(shí)驗(yàn)的方法計(jì)算和測(cè)定水分在中藥原料中的擴(kuò)散系數(shù)。本研究根據(jù)中藥的化學(xué)成分、用藥部位以及功能主治選取了13種常用的中藥的水提取物粉末作為研究對(duì)象，通過對(duì)其吸濕動(dòng)力學(xué)曲線的模擬與分析，推斷水分在中藥原料中的擴(kuò)散行為。

1 材料與方法

1.1 主要儀器與試藥

KBF（E5.2）240型恒溫恒濕箱（德國(guó)BINDER公司）；FA2104N型電子天平（上海精密科學(xué)儀器有限公司）。

五味子提取物（SCF）、梔子提取物（GF）、生姜提取物（ZRR）、款冬花提取物（FF）、葛根提取物（PLF）、陳皮提取物（CRP）、白前提取物（CSR）、益母草提取物（LH）、柴胡提取物（BR）、石菖蒲提取物（ATR）、黃芪提取物（AR）、炒白術(shù)提取物（AMR）、艾葉提取物（AAF）以上中藥提取物均由華潤(rùn)三九制藥有限公司惠贈(zèng)。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 動(dòng)態(tài)吸濕行為測(cè)定

取供試品2-5 g，精密稱定重量（m1）平鋪于干燥至恒重的扁形稱量瓶（直徑50 mm，高25 mm）中，厚度不超過5 mm，精密稱定（m2），開啟瓶蓋在恒溫恒濕箱（25℃，30%RH；25℃，50%RH；25℃，75%RH；15℃，75%RH；40℃，75%RH）中吸濕并分別于0.5、1、2、3、4、5、6、8、24 h，將瓶蓋蓋好，精密稱定（m3），并通過公式1計(jì)算其吸濕量q。

1.2.2 水分?jǐn)U散行為模擬

（1）膜擴(kuò)散傳質(zhì)過程

其中，D為表觀擴(kuò)散速率常數(shù)，Qt為中藥原料在任意時(shí)刻的吸濕量，Qt為中藥原料的平衡吸濕量。

（2）Fick第二定律傳質(zhì)過程

根據(jù)Fick第二定律，假設(shè)：①中藥原料是均勻且各向同性的；②由于吸濕引起的中藥原料的其他變化，可以忽略不計(jì)；③在中藥原料表面的水分和空氣中水分的蒸汽壓始終相同；④水分在中藥原料中的擴(kuò)散系數(shù)為常數(shù)。則水分在中藥原料中擴(kuò)散過程可以表達(dá)為：

當(dāng)邊界條件設(shè)定為：

其中，Q∞為平衡含水量，Q0為吸濕起始階段的含水量，l為中藥原料的鋪放厚度。則，公式3的特解[13]為：

其中，R為氣體常數(shù)8.314 J·K-1·mol-1。

2 結(jié)果與分析

2.1 中藥原料的吸濕—時(shí)間曲線

分別通過恒溫恒濕箱設(shè)定不同的溫濕度條件模擬生產(chǎn)環(huán)境（25℃相對(duì)濕度50%），吸濕試驗(yàn)常用環(huán)境（25℃相對(duì)濕度75%），加速試驗(yàn)環(huán)境（40℃相對(duì)濕度75%），低濕環(huán)境（25℃相對(duì)濕度30%）以及低溫環(huán)境（15℃相對(duì)濕度75%），各中藥原料的吸濕—時(shí)間曲線見圖1。對(duì)于大部分中藥原料而言，在吸濕的初始階段（約1.5 h）吸濕速度較快，而且隨環(huán)境的溫度和濕度的增高而增大。

分別將13種中藥提取物置于25℃，相對(duì)濕度分別為30%、50%、75%以及相對(duì)濕度為75%，溫度為15℃、40℃的條件下的吸濕—時(shí)間曲線進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果見圖2、圖3。從此可以看出，當(dāng)環(huán)境溫度相同時(shí)，相對(duì)濕度越高吸濕速度越快，吸濕量越大；而環(huán)境濕度相同時(shí)，隨吸濕時(shí)間的延長(zhǎng)在不同溫度條件下最終可能達(dá)到的吸濕量趨于相近，環(huán)境溫度越高吸濕速度越快。

2.2 水分在中藥原料中的擴(kuò)散行為模擬

應(yīng)用OriginPro9.0（OriginLabCorporation，Northampton，MA，USA）的非線性擬合模塊分別將13種中藥提取物粉末的在不同吸濕條件下的吸濕數(shù)據(jù)應(yīng)用不同數(shù)學(xué)模型擬合，結(jié)果見表1、表2。結(jié)果表明，水分在中藥原料中的擴(kuò)散可能受多種因素控制，除了中藥原料中水分形成的飽和蒸氣壓與環(huán)境空氣中水分的飽和蒸氣壓的差值外，水分在中藥原料中的擴(kuò)散行為還受到到膜擴(kuò)散、顆粒內(nèi)部水分的擴(kuò)散等因素的影響。從表1的結(jié)果可知，在25℃，相對(duì)濕度為50%時(shí)，中藥原料的水分?jǐn)U散行為符合膜擴(kuò)散控制過程。在其他試驗(yàn)條件下，兩種不同擴(kuò)散理論模型對(duì)于中藥原料在不同環(huán)境條件下的吸濕行為的模擬效果均比較理想，但又存在一定的偏差。

圖1 13種中藥提取物吸濕曲線

2.3 環(huán)境溫濕度對(duì)水分?jǐn)U散行為的影響

環(huán)境的濕度影響水分在中藥原料中的擴(kuò)散行為，相對(duì)濕度為50%時(shí)研究的13種中藥原料的擴(kuò)散系數(shù)最大（圖4）。其原因可能是隨物料的吸濕量增加導(dǎo)致其孔隙率的減少，其水分在物料表面的擴(kuò)散從汽相擴(kuò)散逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐合鄶U(kuò)散；同時(shí)，中藥原料中大分子物質(zhì)隨吸濕量的增加，水分的增塑作用逐漸加強(qiáng)并進(jìn)一步導(dǎo)致其空間運(yùn)動(dòng)的增加，擴(kuò)散系數(shù)增加[14]；當(dāng)含水量達(dá)到一定程度時(shí)，引起了大分子的弛豫現(xiàn)象[15]，進(jìn)而改變了其吸濕機(jī)制，其擴(kuò)散系數(shù)降低。有研究表明，物料的擴(kuò)散系數(shù)可能與其單分子層飽和吸附值相關(guān)，當(dāng)物料的含水量與其單分子層飽和吸附值接近時(shí)，其擴(kuò)散系數(shù)最大對(duì)比研究對(duì)象的初始含水量與其在相對(duì)濕度為30%、50%、75%時(shí)的單分子層飽和吸附值，結(jié)果與文獻(xiàn)研究相符[16]。

圖2 濕度對(duì)中藥提取物吸濕行為的影響

圖3 溫度對(duì)中藥提取物吸濕行為的影響

表1 膜擴(kuò)散傳質(zhì)模型擬合參數(shù)

表2 Fick第二定律傳質(zhì)模型擬合參數(shù)

圖4 不同溫濕度對(duì)中藥原料膜擴(kuò)散系數(shù)的影響

水分在中藥原料中的擴(kuò)散系數(shù)隨環(huán)境溫度的升高而升高如圖5所示，進(jìn)步研究顯示，中藥原料的水分?jǐn)U散系數(shù)的對(duì)數(shù)與環(huán)境的絕對(duì)溫度倒數(shù)呈線性關(guān)系（R2≥0.85），具體結(jié)果見表3。由表3可知，水分在中藥原料中的擴(kuò)散系數(shù)隨環(huán)境溫度的變化符合阿倫尼烏斯方程與前期研究的吸濕動(dòng)力學(xué)結(jié)論相符，這與文獻(xiàn)報(bào)道的在食品等領(lǐng)域的研究結(jié)果相符[17]。

3 討論

吸濕現(xiàn)象普遍存在于制藥工業(yè)、食品工業(yè)以及化妝品工業(yè)中，吸濕不但與物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)，同時(shí)也與其物料屬性[18]和微觀結(jié)構(gòu)[19]相關(guān)。當(dāng)中藥原料接觸到環(huán)境中的濕空氣時(shí)，空氣中的水蒸氣在飽和蒸汽壓差的作用下在中藥原料的表面凝結(jié)，并不斷向中藥原料的內(nèi)部擴(kuò)散和滲透。同時(shí)，由于中藥原料中所存在的大量介孔的毛細(xì)管作用[20]，水蒸氣在其內(nèi)部逐步凝結(jié)富集。因此，中藥原料的吸濕過程中水分在其中的運(yùn)動(dòng)軌跡相對(duì)復(fù)雜，同時(shí)存在多分子層吸附和毛細(xì)管凝結(jié)等現(xiàn)象。根據(jù)開爾文公式[21]，當(dāng)環(huán)境的相對(duì)濕度越大，毛細(xì)管現(xiàn)象的發(fā)生越容易，中藥原料的吸濕行為相對(duì)而言就越復(fù)雜，水分在中藥原料中的擴(kuò)散行為同樣表現(xiàn)出多種擴(kuò)散機(jī)制共同作用的結(jié)果。同時(shí)，由于大分子成分在水分的作用下發(fā)生的塑性行為變化以及空間構(gòu)象的改變也進(jìn)一步影響了中藥原料的微觀結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響了其吸濕行為及水分在其中的擴(kuò)散行為。而無(wú)論是多分子層吸附還是毛細(xì)管凝結(jié)現(xiàn)象的發(fā)生都是溫度依賴性的，從其化學(xué)動(dòng)力學(xué)的本質(zhì)而言都是符合阿倫尼烏斯方程的吸附過程，因此，在研究溫度范圍內(nèi)中藥原料的水分?jǐn)U散常數(shù)隨環(huán)境溫度的變化符合阿倫尼烏斯方程。

水分在中藥原料中的擴(kuò)散行為在中等濕度環(huán)境下（相對(duì)濕度為50%）以膜擴(kuò)散為主，在其他濕度條件下可能同時(shí)存在兩種擴(kuò)散機(jī)制。其中，在15℃、75%RH時(shí)，除了在款冬花、益母草、炒白術(shù)提取物中水分以Fick擴(kuò)散為主要擴(kuò)散機(jī)制，其余中藥原料的水分?jǐn)U散機(jī)制以膜擴(kuò)散為主；在40℃、75%RH時(shí)，五味子、款冬花、陳皮、白前、柴胡、黃芪提取物中水分主要以Fick擴(kuò)散為主要擴(kuò)散機(jī)制，其余中藥原料的水分?jǐn)U散機(jī)制以膜擴(kuò)散為主；在25℃、30%RH時(shí)，除了在款冬花、生姜、白前、益母草提取物中水分以膜擴(kuò)散為主要擴(kuò)散機(jī)制，其余中藥原料的水分?jǐn)U散機(jī)制以Fick擴(kuò)散為主；而在25℃、30%RH時(shí)，梔子、生姜、陳皮、益母草、石菖蒲等提取物中水分主要以膜擴(kuò)散為主要擴(kuò)散機(jī)制，其余中藥原料的水分?jǐn)U散機(jī)制以Fick擴(kuò)散為主。

表3 擴(kuò)散系數(shù)與1/T的線性擬合結(jié)果

中藥原料的吸濕過程中，水分不斷向中藥原料的內(nèi)部擴(kuò)散，且擴(kuò)散過程與環(huán)境及中藥原料的初始含水量相關(guān)，也可能與粉末的理化性質(zhì)如粒度、物料流變性、來(lái)源等因素相關(guān)。由于研究的樣本量較小尚未發(fā)現(xiàn)規(guī)律，初步研究結(jié)果表明，粉末的粒徑對(duì)其吸濕行為有明顯的影響，隨著粒徑的增加，吸濕速率降低。其余相關(guān)因素對(duì)水分在中藥原料中的擴(kuò)散行為的影響尚需進(jìn)一步研究。

圖5 不同溫濕度對(duì)中藥原料Fick第二定律擴(kuò)散系數(shù)的影響

4 結(jié)論

本研究應(yīng)用吸濕動(dòng)力學(xué)的方法和擴(kuò)散理論模擬并分析了不同溫濕度環(huán)境條件下水分在中藥原料中的擴(kuò)散行為和環(huán)境因素對(duì)其擴(kuò)散系數(shù)的影響。結(jié)果表明，水分在中藥原料中的擴(kuò)散行為在中等濕度環(huán)境下（相對(duì)濕度為50%）以膜擴(kuò)散為主。水分在中藥原料中的擴(kuò)散速率常數(shù)隨溫度的升高而增大，且符合阿倫尼烏斯方程。因此，在中藥原料的吸濕過程中，水分在中藥原料一部分被吸附于中藥原料的表面；另一部分被中藥原料吸收，甚至可能和部分化學(xué)成分發(fā)生簡(jiǎn)單的化學(xué)反應(yīng)。本文的研究結(jié)果初步解釋了水分在中藥原料內(nèi)部的擴(kuò)散行為，為進(jìn)一步研究中藥原料吸濕的機(jī)理和防潮策略的選擇提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論支持。

1杜若飛,馮怡,劉怡,等.中藥提取物吸濕特性的數(shù)據(jù)分析與表征.中成藥,2008,30(12):1767-1771.

2付小菊,馮怡,徐德生,等.中藥提取物吸濕特性表征方法再研究.中成藥,2010,32(12):2075-2079.

3林婷婷,何雁,肖雄,等.中藥浸膏粉吸濕過程模型及應(yīng)用研究.中國(guó)中藥雜志,2010,35(7):847-851.

4Emery E,Oliver J,Pugsley T,et al.Flowability of moist pharmaceutical powders.Powder Technol,2009,189(3):409-415.

5Sun C C.Mechanism of moisture induced variations in true density and compaction properties of microcrystalline cellulose.Int J Pharm,2008, 346(1-2):93-101.

6Malamataris S,Goidas P,Dimitriou A.Moisture sorption and tensile strength of some tableted direct compression excipients.Int J Pharm, 1991,68(1-3):51-60.

7Berggren J,Alderborn G.Effect of Polymer Content and Molecular Weight on the Morphology and Heat-and Moisture-Induced Transformations of Spray-Dried Composite Particles of Amorphous Lactose and Poly (vinylpyrrolidone).Pharm Res,2003,20(7):1039-1046.

8Eskin NAM,Robinson R S.Food shelf life stability.Boca Raton:CRC Press LLC,2001:3-36.

9Li Q C,Qiu F,Cohen K,et al.Best Practices for Drug Substance Stress and Stability Studies During Early-Stage Development Part I—Conducting Drug Substance Solid Stress to Support Phase Ia Clinical Trials.J Pharm Innov,2012,7(3):214-224.

10 Krzyzaniak J F,Williams G R,Ni N.Identification of phase boundaries in anhydrate/hydrate systems.J Pharm Sci,2007,96(5):1270-1281.

11 Aulton M E,Travers D N,White P J.Strain recovery of compacts on extended storage.J Pharm Pharmacol,1973,25:79-86.

12趙立杰,馮怡,徐德生,等.基于多元數(shù)據(jù)分析研究中藥制劑原料吸濕性與其他物理特性的相關(guān)性.藥學(xué)學(xué)報(bào),2012,47(4):517-521.

13 Guillard V,Broyart B,Bonazzi C,et al.Moisture Diffusivity in Sponge Cake as Related to Porous Structure Evaluation and Moisture Content.J Food Sci,2006,68(2):555-562.

14Heng JYY,Williams D R.Vapour Sorption and Surface Analysis. Hoboken:John Wiley&Sons,Ltd,2011,39(1-2):33-36.

15 Bianco S,Tewes F,Tajber L,et al.Bulk,surface properties and water uptake mechanisms of salt/acid amorphous composite systems.Int J Pharm,2013,456(1):143-152.

16 Enrione J I,And SEH,Mitchell J R.Sorption Behavior of Mixtures of Glycerol and Starch.J Agric Food Chem,2007,55(8):2956-2963.

17 Li X,Jiang P.Effective moisture diffusivity in wheat kernels during adsorption.Comput Electron Agr,2016,123(C):40-48.

18 Murrieta-Pazos I,Gaiani C,Galet L,et al.Comparative study of particle structure evolution during water sorption:skim and whole milk powders. Colloids Surf B Biointerfaces,2011,87(1):1-10.

19 Porras-Saavedra J,Palacios-González E,Lartundo-Rojas L,et al.Microstructural properties and distribution of components in microparticles obtained by spray-drying.J Food Eng,2015,152(152):105-112.

20Rani S,Prusty B K,Pal S K.Methane adsorption and pore characterization of Indian shale samples.Journal of Unconventional Oil Gas Resources,2015,11:1-10.

21朱文濤.物理化學(xué)(下冊(cè)).北京:清華大學(xué)出版社,1995:126.

Moisture Diffusivity in Chinese Herbal Medicine Ingredients

Zhao Lijie,Wang Youjie,Feng Yi,Du Ruofei
(Engineering Research Center of Modern Preparation Technology of Traditional Chinese Medicine,Ministry of Education, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China)

This paper was aimed to study the moisture adsorption of Chinese herbal medicine ingredients at different environment.The film mass transfer model and Fick?s second law were applied to evaluate the moisture diffusion for Chinese herbal medicine ingredients.The results showed that under the temperature of 25℃and 50%relative humidity, the diffusion coefficient of 13 medicine ingredients reached the highest.The diffusivity was controlled by film mass transfer.However,both film mass transfer and Fick ? s second law can be existed at the same time under different temperature and humidity.It was concluded that the diffusion of water in the traditional Chinese medicine might have been driven by a variety of diffusion mechanism,which was obviously affected by environmental factors.

Moisture adsorption,diffusivity,film mass transfer,Fick?s second law

10.11842/wst.2017.04.023

R283

A

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：王晶）

2017-03-15

修回日期：2017-04-20

＊上海市衛(wèi)計(jì)委科研項(xiàng)目（ZY3-CCCX-3-5001）：中藥制劑關(guān)鍵技術(shù)研究與應(yīng)用，負(fù)責(zé)人：馮怡；上海市科委平臺(tái)資助項(xiàng)目（15DZ2292000）：上海

市中藥固體制劑專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺(tái)，負(fù)責(zé)人：馮怡；國(guó)家自然科學(xué)基金委青年科學(xué)基金項(xiàng)目（81403110）：基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法的中藥硬膠囊劑設(shè)計(jì)原理研究，負(fù)責(zé)人：杜若飛；國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（81503263）：羥丙基甲基纖維素改善中藥噴霧干燥熱熔型黏壁及其機(jī)理研究，負(fù)責(zé)人：王優(yōu)杰；上海市教育委員會(huì)預(yù)算內(nèi)項(xiàng)目（2014YSN23）：固體中藥制劑原料吸濕行為模擬與分析，負(fù)責(zé)人：趙立杰。

＊＊通訊作者：馮怡，教授，主要研究方向：中藥制劑關(guān)鍵技術(shù)研究。