誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療與單純同步放化療分別治療局部晚期頭頸部腫瘤的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

魏 佳，化怡純，尚 昆，戴 巖，俞 靜

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050)

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誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療與單純同步放化療分別治療局部晚期頭頸部腫瘤的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

魏 佳*，化怡純，尚 昆，戴 巖，俞 靜#

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050)

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)誘導(dǎo)化療(induction chemotherapy，IC)聯(lián)合同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)與單純CCRT分別治療局部晚期頭頸部腫瘤的療效與安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方資源數(shù)據(jù)庫(kù)中相關(guān)文獻(xiàn)，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照研究，采用Revman 5.0軟件進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析。結(jié)果：共納入8篇文獻(xiàn)，共1 376例頭頸部腫瘤患者。Meta分析結(jié)果顯示，療效方面，IC+CCRT組與CCRT組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期(HR=0.90，95%CI=0.75～1.09，P=0.27)、中位總生存期(HR=1.01，95%CI=0.82～1.24，P=0.95)、客觀緩解率(OR=1.03，P=0.89)、疾病控制率(OR=1.12，P=0.63)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性方面，IC+CCRT組患者Ⅲ級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于CCRT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：與單純CCRT相比，IC聯(lián)合CCRT在延長(zhǎng)晚期頭頸部惡性腫瘤患者的生存期和提高總緩解率方面均未顯示出足夠的優(yōu)勢(shì)，反而增加了Ⅲ級(jí)及以上不良反應(yīng)的發(fā)生。

頭頸部腫瘤； 誘導(dǎo)化療； 同步放化療； Meta分析

頭頸部惡性腫瘤是全球范圍內(nèi)第6大最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其患者數(shù)約占惡性腫瘤患者數(shù)的8%，包括從顱底到鎖骨上、頸椎前這一解剖范圍內(nèi)的所有惡性腫瘤。頭頸部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，包含重要器官，其惡性腫瘤組織類(lèi)型繁多，90%的病理類(lèi)型為鱗癌，對(duì)放射線敏感。隨著治療方式的不斷改進(jìn)，手術(shù)及放療對(duì)早期頭頸部鱗癌的療效顯著，但70%～80%的患者在就診時(shí)已處于局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，對(duì)于這部分患者目前的標(biāo)準(zhǔn)治療為同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)，但其無(wú)病生存及總生存并未得到較大改善[1]。20世紀(jì)80年代，美國(guó)提出誘導(dǎo)化療(induction chemotherapy，IC)的概念，即放療前使用化療，其優(yōu)點(diǎn)是可在短時(shí)間內(nèi)減少腫瘤負(fù)荷，并減輕由腫瘤導(dǎo)致的各種臨床癥狀，改善局部組織血供，從而提高放療敏感性，同時(shí)，對(duì)亞臨床轉(zhuǎn)移灶也有一定的抑制作用。因此，IC能提高局部晚期惡性腫瘤患者的局部緩解率并減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。但是否能將IC與CCRT聯(lián)合應(yīng)用以改善頭頸部惡性腫瘤患者的預(yù)后，目前尚存在爭(zhēng)議。因此，本研究收集國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析，系統(tǒng)比較IC聯(lián)合CCRT與單純CCRT等兩種治療方法對(duì)局部晚期頭頸部腫瘤的療效與安全性，為臨床治療提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索以中文或英文發(fā)表的含有IC+CCRT/CCRT治療方案的RCT。計(jì)算機(jī)全面檢索PubMed、Embase、Cochrane 圖書(shū)館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等，檢索時(shí)間范圍均為建庫(kù)至2017年1月31日；同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充。英文檢索式為“[(head and neck cancer)OR(head and neck carcinoma)OR(nasopharyngeal cancer)OR(oral cancer)OR(hypopharyngeal cancer)OR(laryngeal cancer)]AND[(induction chemotherapy)OR(neoadjuvant chemotherapy)OR(concurrent chemora-diotherapy)]AND [(Randomized Controlled Trials)OR(Random*)]”；中文檢索式為“(頭頸部腫瘤or鼻咽癌or下咽癌or喉癌or口腔癌)and(新輔助化療o(wú)r誘導(dǎo)化療o(wú)r同步放化療)”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)局變量，包括晚期頭頸部腫瘤總生存期(overall survival，OS)、無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)、客觀緩解率(objective response rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)；文獻(xiàn)中OS及PFS通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)提取，ORR及DCR通過(guò)相對(duì)危險(xiǎn)度(odds ratio，OR)及其95%CI提取；文獻(xiàn)均為已發(fā)表的臨床RCT，排除非RCT及主要觀察指標(biāo)不全或缺失的文獻(xiàn)。

1.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Jadad質(zhì)量計(jì)分法對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。(1)隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法：正確的隨機(jī)分配方法為2分；試驗(yàn)提到隨機(jī)但未交待具體方法為1分；半隨機(jī)或準(zhǔn)隨機(jī)試驗(yàn)為0分。(2)雙盲法：描述具體的雙盲實(shí)施方法為2分；僅提及采用雙盲法為1分；未使用或雙盲方法不當(dāng)為0分。(3)退出與失訪：詳細(xì)描述隨訪過(guò)程中失訪或退出研究的病例數(shù)、時(shí)間及原因?yàn)?分；無(wú)上述失訪的相關(guān)記錄為0分?？傇u(píng)分1～5分，≥3分為高質(zhì)量研究，1～2分為低質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)采集的數(shù)據(jù)采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析，采用HR及其95%CI作為OS及PFS的效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，部分文獻(xiàn)通過(guò)Engauge Digitizer 4.1軟件提取出HR；OR及其95%CI作為ORR及DCR的效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)采用Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以I2評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。若I2<50%，說(shuō)明各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量；若I2≥50%，則說(shuō)明各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。最終系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果以森林圖闡述。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

共檢索出605篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目及摘要排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，對(duì)剩余54篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀。排除非RCT、綜述性文獻(xiàn)及主要觀察指標(biāo)不全或缺失等文獻(xiàn)，最終納入8篇RCT，共1 376例患者。所有納入的研究均為RCT，8篇文獻(xiàn)[2-9]提及隨機(jī)分組；0篇文獻(xiàn)提及采用雙盲法；8篇文獻(xiàn)[2-9]報(bào)道了失訪數(shù)及全部試驗(yàn)結(jié)果，并詳細(xì)描述了納入對(duì)象的基本信息、干預(yù)措施、主要結(jié)局指標(biāo)及相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。4篇文獻(xiàn)為高質(zhì)量研究[2，4，7-8]，4篇文獻(xiàn)[3，5-6，9]為低質(zhì)量研究。文獻(xiàn)檢索流程見(jiàn)圖1；納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程Fig 1 General characteristics of included literatures

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 PFS及OS：(1)2篇文獻(xiàn)[5-6]報(bào)道了中位PFS(P>0.05，I2=0%)，3篇文獻(xiàn)[2，7，9]報(bào)道了3年P(guān)FS(P>0.05，I2=30%)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，IC聯(lián)合CCRT組與單純CCRT組患者中位PFS(HR=0.90，95%CI=0.75～1.09，P=0.27)、3年P(guān)FS(HR=0.97，95%CI=0.68～1.39，P=0.88)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖2。(2)3篇文獻(xiàn)[3，5-6]報(bào)道了中位OS，3篇文獻(xiàn)[2，7，9]報(bào)道了3年OS，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.05，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，IC聯(lián)合CCRT組與單純CCRT組患者中位OS(HR=1.01，95%CI=0.82～1.24，P=0.95)、3年OS(HR=0.94，95%CI=0.65～1.35，P=0.72)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖2。提示IC聯(lián)合CCRT方案并不能降低局部晚期頭頸部惡性腫瘤患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，不能使患者獲得生存獲益。

2.2.2 ORR及DCR：4篇文獻(xiàn)[2-3，6，9]報(bào)道了ORR以及DCR，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，IC聯(lián)合CCRT組與單純CCRT組患者ORR(OR=1.03，95%CI=0.69～1.53，P=0.89)、DCR(OR=1.12，95%CI=0.70～1.80，P=0.63)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者部分緩解(partial remission，PR)率(OR=0.503，95%CI=0.21～1.37，P=0.19)、完全緩解(complete remission，CR)率(OR=1.87，95%CI=0.69～5.06，P=0.22)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖3。

2.2.3 安全性：本研究?jī)H對(duì)各文獻(xiàn)報(bào)道的Ⅲ級(jí)及以上不良反應(yīng)進(jìn)行Meta分析，包括嘔吐、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥等。結(jié)果顯示，比單純CCRT組患者比較，IC+CCRT組患者的嘔吐發(fā)生率明顯降低(OR=0.35，95%CI=0.15～0.81，P=0.01)，但中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率(OR=1.53，95%CI=1.04～2.25，P=0.03)、血小板減少癥發(fā)生率(OR=4.07，95%CI=2.08～7.96，P<0.000 1)明顯升高；兩組患者惡心(OR=1.05，95%CI=0.51～2.16，P=0.90)、口腔黏膜炎(OR=1.66，95%CI=0.98～2.64，P=0.06]、白細(xì)胞減少癥(OR=0.85，95%CI=0.55-1.31，P=0.46)、乏力(OR=1.76，95%CI=0.37～8.48，P=0.48)、腎功能不全(OR=0.64，95%CI=0.28～1.48，P=0.30)、貧血(OR=1.64，95%CI=0.83～3.23，P=0.15)、皮疹(OR=1.29，95%CI=0.79～2.11，P=0.31)等不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

A. 中位PFS；B.3年P(guān)FS；C.中位OS；D.3年OSA.median PFS；B.three-year PFS；C.median OS；D.three-year OS圖2 兩組患者PFS、OS比較的Meta分析森林圖Fig 2 Comparison of Meta-analysis forest of PFS, OS between two groups

2.3 發(fā)表偏倚

采取總緩解率指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)繪制漏斗圖。結(jié)果顯示，樣本量小的數(shù)據(jù)位于漏斗圖底部，但各散點(diǎn)基本對(duì)稱(chēng)分布于中線兩側(cè)，提示本Meta分析的結(jié)果偏倚可能性較小，見(jiàn)圖4。

3 討論

頭頸部集中了許多重要器官，管理著視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、嗅覺(jué)、思維、呼吸、發(fā)聲與進(jìn)食等重要的生理功能，在相當(dāng)狹小的空間內(nèi)集中著較多的肌肉、骨骼、血管和神經(jīng)，各器官部位交錯(cuò)，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤，很難達(dá)到根治性切除[10]。CCRT因能保留器官功能而成為局部晚期頭頸部惡性腫瘤常選擇的治療方案。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者嘗試在CCRT方案基礎(chǔ)上聯(lián)合IC來(lái)進(jìn)一步改善局部晚期頭頸部惡性腫瘤患者的局部控制率和生存存情況[6，11-12]。目前，國(guó)際上公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療為CCRT，而與單純CCRT相比，IC聯(lián)合CCRT是否能改善患者的生存、選用何種化療藥為最優(yōu)，則是臨床亟待解決的重要問(wèn)題。

DECIDE研究[13]結(jié)果顯示，IC聯(lián)合CCRT治療后，頭頸部惡性腫瘤患者的CR率為8.8%，PR率為55.3%，有改善患者總生存情況的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。謝亞琳等[14]對(duì)59例IC聯(lián)合CCRT治療的局部中晚期鼻咽癌患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示,ORR為76.7%～79.3%，中位OS可達(dá)到39.4個(gè)月，中位PFS可達(dá)到12.7個(gè)月，不良反應(yīng)主要包括血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)、脫發(fā)、外周神經(jīng)毒性及腎毒性，大多數(shù)患者的不良反應(yīng)為Ⅰ/Ⅱ級(jí)，經(jīng)對(duì)癥處理后，患者均能耐受且能按期完成治療，提示局部中晚期鼻咽癌患者能從IC聯(lián)合CCRT治療中獲益。本次Meta分析結(jié)果顯示，IC+CCRT組與單純CCRT組患者在OS、PFS及DCR、ORR等結(jié)局指標(biāo)方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在不良反應(yīng)方面，與單純CCRT組比較，IC+CCRT組患者Ⅲ級(jí)及以上血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率明顯升高(P<0.05)，但Ⅲ級(jí)及以上嘔吐的發(fā)生率明顯降低(P<0.05)；兩組患者其余不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示與單純CCRT比較，IC聯(lián)合CCRT治療并不能使局部晚期頭頸部惡性腫瘤患者獲得生存獲益，并且增加了Ⅲ級(jí)及以上不良反應(yīng)的發(fā)生概率，臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。

A.總緩解率；B.部分緩解率；C.完全緩解率；D.疾病控制率A.overall remission rate；B.partial remission rate；C.complete remission rate；D.disease control rate圖3 兩組患者緩解率、疾病控制率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Comparison of Meta-analysis forest of remission rate and disease control rate between two groups

不良反應(yīng)文獻(xiàn)數(shù)/篇IC+CCRT組(n/N)CCRT組(n/N)效應(yīng)模型OR(95%CI)P惡心319/34414/240固定效應(yīng)1.05(0.51～2.16)0.90嘔吐29/30615/204固定效應(yīng)0.35(0.15～0.81)0.01中性粒細(xì)胞減少癥593/43948/344固定效應(yīng)1.53(1.04～2.25)0.03口腔黏膜炎6212/461118/369隨機(jī)效應(yīng)1.66(0.98～2.64)0.06白細(xì)胞減少癥469/23075/229固定效應(yīng)0.85(0.55～1.31)0.46血小板減少癥540/32511/340固定效應(yīng)4.07(2.08～7.96)<0.0001乏力327/35210/251隨機(jī)效應(yīng)1.76(0.37～8.48)0.48腎功能不全311/28514/187固定效應(yīng)0.64(0.28～1.48)0.30貧血626/47713/380固定效應(yīng)1.64(0.83～3.23)0.15皮疹548/44230/336固定效應(yīng)1.29(0.79～2.11)0.31

圖4 總緩解率的倒漏斗圖Fig 4 Funnel plot of overall remission rate

但本研究存在一定的局限性：(1)入組的部分臨床試驗(yàn)未提供HR，本研究通過(guò)Engauge Digitizer軟件提取的HR可能存在偏倚；(2)頭頸部惡性腫瘤的類(lèi)型較多，某些類(lèi)型對(duì)于IC的反應(yīng)可能較差，從而影響最終的臨床結(jié)局指標(biāo)；(3)本研究納入的文獻(xiàn)所采用的IC與CCRT中的化療方案有所不同，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，但因納入的文獻(xiàn)有限，無(wú)法進(jìn)行分層及亞組分析，從而影響最終結(jié)果。因此，還需要臨床進(jìn)一步開(kāi)展大規(guī)模、高質(zhì)量的RCT，以進(jìn)一步驗(yàn)證兩種治療模式的療效差異及安全性。

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Meta-analysis on Induction Chemotherapy Combined with Concurrent Chemotherapy and Concurrent Chemoradiotherapy Alone in Treatment of Locally Advanced Head and Neck CancerΔ

WEI Jia, HUA Yichun, SHANG Kun, DAI Yan, YU Jing

(Cancer Center, Beijing Friendship Hospital，Capital Medical University,Beijing 100050, China)

OBJECTIVE:To systematically evaluate the efficacy and safety of induction chemotherapy (IC) combined with concurrent chemotherapy(CCRT) and CCRT alone in treatment of locally advanced head and neck cancer. METHODS: Relevant randomized controlled trials from Pubmed, Embase, VIP, CNKI, Wanfang data base were retrieved by computers, RevMan 5.0 software was adopted to conducted on Meta-analysis. RESULTS: Totally 8 literatures were involved, including 1 376 cases of head and neck cancer patients. According to Meta-analysis, for efficacy, there was no statistically significant difference between IC+CCRT group and CCRT group in median progression free survival (HR=0.90，95%CI=0.75-1.09，P=0.27), median overall survival (HR=1.01，95%CI=0.82-1.24，P=0.95), objective remission rate(OR=1.03，P=0.89)and disease control rate(OR=1.12，P=0.63). In terms of safety, the incidence of adverse drug reactions in IC+CCRT group was higher than that in CCRT group, with statistically significant difference (P<0.05). CONCLUSIONS: Compared with CCRT alone, IC combined with CCRT shows sufficient advantages in prolong survival time and increase total remission rate of advanced head and neck cancer, and increases the incidence of adverse drug reactions of third-level or above.

Head and neck cancer; Induction chemotherapy; Concurrent chemoradiotherapy; Meta analysis

國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81101737)；北京市“215”高層次衛(wèi)生人才資助項(xiàng)目(No.2014-3-004)

R979.1

A

1672-2124(2017)07-0872-05

2017-04-05)

*碩士研究生。研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。E-mail：1760131992@qq.com

#通信作者：副主任醫(yī)師。研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。E-mail：yujing026@ccmu.edu.cn

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.07.003