王立偉，張俊玲，俞 群，王 艷

(1.北京市豐臺區(qū)南苑醫(yī)院內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)科，北京 100076； 2.山東醫(yī)藥技師學(xué)院食品科學(xué)系，山東 泰安 271016； 3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院急診科，北京 100050)

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門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍治療基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥血糖控制不佳的2型糖尿病的療效及安全性Δ

王立偉1*，張俊玲2，俞 群1，王 艷3#

(1.北京市豐臺區(qū)南苑醫(yī)院內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)科，北京 100076； 2.山東醫(yī)藥技師學(xué)院食品科學(xué)系，山東 泰安 271016； 3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院急診科，北京 100050)

目的：探討門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍治療基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者的療效及安全性。方法：選取86例應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，其中包括中效胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療者(中效胰島素組)38例、甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療者(甘精胰島素組)48例，兩組患者血糖控制不達標(biāo)，均轉(zhuǎn)為門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍治療。根據(jù)血糖情況調(diào)整胰島素的劑量，治療12周后，比較患者治療前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平變化及體質(zhì)量、胰島素日劑量，觀察低血糖事件發(fā)生情況。結(jié)果：有效性方面，治療12周后，兩組患者的FBG、2 hPG、HBA1c水平均較治療前的基線水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療12周后，兩組患者的體質(zhì)量、胰島素日用量與治療前的基線水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。安全性方面，兩組患者在治療后均未出現(xiàn)嚴重低血糖事件。結(jié)論：對于使用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，采用門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍治療后，血糖控制顯著改善，安全性及耐受性良好。

2型糖尿??； 門冬胰島素30； 二甲雙胍

我國2型糖尿病患者總體血糖達標(biāo)率低，僅10%的患者血糖達標(biāo)，目前基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療的血糖達標(biāo)率也不容樂觀。一項研究納入了我國4 847例使用口服降糖藥而血糖控制欠佳的患者，其中491例為口服降糖藥聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素，結(jié)果顯示，中效胰島素聯(lián)合口服降糖藥組患者糖化血紅蛋白(HbA1c)達標(biāo)率為43.6%，長效胰島素類似物聯(lián)合口服降糖藥組患者HbA1c達標(biāo)率僅39.62%[1]。因此，我國2型糖尿病患者數(shù)眾多，但血糖達標(biāo)患者所占比例較低，在基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療的患者中，<50%的患者HbA1c達標(biāo)。當(dāng)基礎(chǔ)胰島素治療方案仍不能滿足血糖控制需求時，除啟用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合1日1～3次餐時胰島素外，轉(zhuǎn)而調(diào)整為1日2次預(yù)混胰島素治療也是美國糖尿病學(xué)會/歐洲糖尿病研究學(xué)會推薦的方案[2]。目前，這種轉(zhuǎn)換治療方案的臨床資料比較有限，現(xiàn)將北京市豐臺區(qū)南苑醫(yī)院(以下簡稱“我院”)收治的應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療血糖控制不佳而轉(zhuǎn)用門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的臨床數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，進而為臨床實踐提供有益的參考和補充。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2015年6月—2016年10月我院內(nèi)分泌科收治的2型糖尿病患者86例作為研究對象?；颊哔Y料均為雙人錄入，所有入選患者滿足以下入選標(biāo)準：(1)符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準；(2)至少3個月應(yīng)用口服降糖藥聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療而血糖控制不佳；(3)HbA1c 7.5%～10.0%；空腹血糖(FBG)>8.0 mmol/L。排除標(biāo)準：(1)1型糖尿病患者；(2)妊娠期糖尿病或糖尿病合并妊娠患者；(3)特殊類型糖尿病患者；(4)合并任何類型感染患者；(5)糖尿病急性代謝紊亂者，如糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態(tài)等；(6)合并嚴重心、肝、腎、腦血管等合并癥者；(7)手術(shù)或其他應(yīng)激狀態(tài)者；(8)正在服用影響血糖的藥物者，如皮質(zhì)類固醇激素、避孕藥、甲狀腺激素類藥物、精神系統(tǒng)用藥等。86例患者中，接收中性魚精蛋白鋅胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療者(中效胰島素組)38例，接受甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療者(甘精胰島素組)48例。其中應(yīng)用中效胰島素組患者中，男性20例，女性18例；年齡42～70歲，平均(55.21±13.02)歲；平均體質(zhì)量(69.01±12.53)kg；平均體質(zhì)量指數(shù)(24.90±3.20)kg/m2；病程5～15年，平均(9.00±5.32)年。應(yīng)用甘精胰島素組患者中，男性25例，女性23例；年齡45～70歲，平均(54.23±15.25)歲；平均體質(zhì)量(69.61±11.27)kg；平均體質(zhì)量指數(shù)(25.00±3.51)kg/m2；病程4～15年，平均(8.91±5.93)歲。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、病程等基線資料相近，具有可比性。

1.2 方法

兩組患者血糖控制均不達標(biāo)，轉(zhuǎn)為門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍治療。具體為：所有患者均于早、晚餐前注射門冬胰島素30注射液[規(guī)格：100 U/ml，3 ml/支(筆芯)]，起始劑量為0.2～0.4 U/(kg·d)，根據(jù)血糖水平調(diào)整門冬胰島素30用量，1次2～6 U，量不宜過大，防止低血糖；同時，兩組患者既往應(yīng)用的口服降糖藥均停用，給予二甲雙胍，根據(jù)病情給予劑量0.25～0.50 g、1日3次，于餐前30 min口服；兩組患者的用藥療程均為12周。所有患者均給予糖尿病教育、保持飲食和運動量相對恒定；血糖的控制目標(biāo)值為：FBG<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)<10.0 mmol /L；血糖<3.9 mmol/L定義為低血糖。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療后第4、8、12周隨訪，共觀察12周，比較兩組患者治療前后FBG、2 hPG、HbA1c水平變化及體質(zhì)量、胰島素日劑量、低血糖等其他不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后FBG、2 hPG、HbA1c、體質(zhì)量、胰島素劑量比較

治療12周后，兩組患者的FBG、2 PPG、HbA1c水平較治療前的基線水平明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療12周后，兩組患者的體質(zhì)量較治療前有所增長，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療前后胰島素日劑量的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后FBG、2 hPG、HbA1c、體質(zhì)量、胰島素劑量比較

注：與治療前相比，*P<0.05

Note：vs.before treatment，*P<0.05

2.2 低血糖及其他不良反應(yīng)發(fā)生情況

所有患者在治療期間均無重度低血糖事件及其他嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。中效胰島素組治療前后分別有3、2例患者出現(xiàn)低血糖，治療前后低血糖發(fā)生率分別為7.89%、5.26%。甘精胰島素組治療前有2例患者出現(xiàn)癥狀性低血糖，治療后有2例患者出現(xiàn)低血糖，治療前后低血糖發(fā)生率分別為4.16%、4.16%。治療后，中效胰島素組患者低血糖發(fā)生率較治療前有所降低，但兩組患者治療前后低血糖發(fā)生率的差異均并無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

國外已有研究結(jié)果顯示，與使用中效胰島素治療比較，使用門冬胰島素30治療的直接醫(yī)療成本更低，為節(jié)約成本的治療方案[3]。一項觀察時間長達30年的研究發(fā)現(xiàn)，使用甘精胰島素治療而血糖控制不佳的2型糖尿病患者轉(zhuǎn)為門冬胰島素30治療后，可以獲得更長的生命年和質(zhì)量調(diào)整生命年[4]。因此，不論前期采用中效胰島素還是甘精胰島素治療，轉(zhuǎn)為門冬胰島素30治療都是節(jié)約成本、可獲得更好效益的方案。由于胰島素類似物的吸收和作用曲線更易預(yù)測，波動性較小，故有利于達到對血糖的更穩(wěn)定控制，低血糖發(fā)生風(fēng)險低[5]。本研究入組的患者為基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療而血糖控制不佳的患者，在其前期治療方案中，基礎(chǔ)胰島素主要負責(zé)控制基線水平的血糖，餐后血糖水平的調(diào)節(jié)主要依靠口服降糖藥，但這些患者的HbA1c水平并未達標(biāo)。本研究中，當(dāng)基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥控制血糖不理想時，將治療方案調(diào)整為2次預(yù)混胰島素類似物聯(lián)合二甲雙胍治療，與基礎(chǔ)胰島素相比，預(yù)混胰島素類似物能夠更好地控制餐前和餐后血糖。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的FBG、2 hPG、HbA1c水平較治療前明顯下降，而低血糖事件并沒有增加。一項來自我國2型糖尿病患者應(yīng)用門冬胰島素30的研究結(jié)果表明，約64.5%的患者實現(xiàn)了HbA1c的達標(biāo)，與應(yīng)用門冬胰島素30前比較，其HbA1c水平下降了1.4%～2.5%[6]。A1chieve亞組研究也發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)胰島素治療優(yōu)化為門冬胰島素30治療后，患者HbA1c達標(biāo)率升高，低血糖風(fēng)險下降[7]，與本研究結(jié)果一致；我國部分應(yīng)用口服降糖藥治療后血糖控制未達標(biāo)的2型糖尿病患者，轉(zhuǎn)為應(yīng)用門冬胰島素30治療后可以獲得良好的血糖控制效果[8]。

門冬胰島素30是生物合成的人胰島素類似物，是由30%門冬胰島素和70%精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素，一般15 min起效，1～4 h達峰，作用時間14～24 h，藥動學(xué)更符合生理胰島素分泌和血糖變化特點，能更好地控制餐后高血糖，又能減少餐前低血糖和夜間低血糖的發(fā)生[9]。《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》指出，二甲雙胍是所有2型糖尿病患者治療的首選藥物，若無禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病的治療方案中，國內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)調(diào)查結(jié)果也顯示二甲雙胍在實際應(yīng)用中處于抗糖尿病治療的主力地位[10]。二甲雙胍的作用機制已經(jīng)明確，主要是糾正2型糖尿病特征性的肝臟葡萄糖輸出增加，并且通過一系列依賴和不依賴胰島素作用機制拮抗血糖，最終降低循環(huán)中葡萄糖和游離脂肪酸水平，最終進一步改善胰島素的敏感性[11]。《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2016年版)》指出，二甲雙胍聯(lián)合胰島素可進一步降低HbA1c，減少胰島素用量、體質(zhì)量增加和低血糖發(fā)生風(fēng)險[12]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)調(diào)整為門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍治療后，兩組患者的體質(zhì)量和胰島素日劑量與治療前基線水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，分析原因可能是因為二甲雙胍有減輕體質(zhì)量、減輕胰島素抵抗以及節(jié)約胰島素的作用。

綜上所述，門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病，可通過不同的降糖機制達到血糖的全面控制，很好地降低患者的FBG、2 hPG、HbA1c水平，同時不增加低血糖等不良事件的發(fā)生，亦不增加體質(zhì)量和胰島素日劑量，因此，從考慮藥物的有效性、安全性及節(jié)約醫(yī)療成本方面，都值得進行進一步的臨床實踐。

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Observation on Efficacy and Evaluation on Safety of Aspart Insulin 30 Combined with Metformin in Treatment of Type 2 Diabetes Which was Poor-Controlled by Basal Insulin Combined with Oral Hypoglycemic DrugsΔ

WANG Liwei1, ZHANG Junling2, YU Qun1, WANG Yan3

(1.Dept.of Endocrinology and Medical Oncology, Nanyuan Hospital, Beijing 100076, China; 2.Dept.of Food Science, Shandong Medicine Technician College, Shandong Taian 271016, China; 3.Dept.of Emergency, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China)

OBJECTIVE: To probe into the efficacy and safety of aspart insulin 30 combined with metformin in treatment of type 2 diabetes which was poor-controlled by basal insulin combined with oral hypoglycemic drugs. METHODS: 86 patients with type 2 diabetes which were poor-controlled by basal insulin combined with oral hypoglycemic drugs were selected, which included 38 patients were treated with NPH combined with oral hypoglycemic drugs(NPH group), 48 patients were treated with insulin glargine combined with oral hypoglycemic drugs (insulin glargine group), neither groups reached the standard of blood glucose control, therefore two groups were turned to be given aspart insulin 30 combined with metformin. Dosage of insulin was adjusted by blood glucose level, 12 weeks after treatment, the fasting blood glucose(FBG), 2 hours postprandial blood glucose(2 hPG), changes of HbA1c level and body mass, daily dose of insulin of two groups were compared, and the incidence of hypoglycemia was observed. RESULTS: About the efficacy, 12 weeks after treatment, the FBG, 2hPG and HbA1c levels of two groups were decreased compared with the baseline level of before treatment, with statistically significant difference(P<0.05); 12 weeks after treatment, there was no statistical significance in body mass and daily dose of insulin of two groups compared with the baseline level of before treatment (P>0.05). About the safety, severe hypoglycemia was never happened after treatment. CONCUSIONS: For patients with type 2 diabetes which were poor-controlled by basal insulin combined with oral hypoglycemic drugs, the application of aspart insulin 30 combined with metformin can significantly improve blood glucose, with high safety and good tolerance.

Type 2 diabetes; Aspart insulin 30; Metformin

國家自然科學(xué)基金(No.81441060)；北京市醫(yī)院管理局“青苗”計劃專項經(jīng)費資助(No.QML20150104)

R977.1+5

A

1672-2124(2017)07-0879-03

2017-04-05)

*主治醫(yī)師，碩士研究生。研究方向：糖尿病的診治。E-mail：wlw198210@163.com

#通信作者：主治醫(yī)師。研究方向：危重癥的診治。E-mail：wangyan1106@aliyun.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.07.005