比伐盧定在STEMI患者直接PCI治療中有效性及安全性的研究

張慧+鄧根群++鄭曉群

[摘要]目的 觀察比伐盧定在急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者急診PCI治療中的療效和安全性。方法 隨機選擇2014年8月～2015年2月在我院急診行PCI術(shù)的80例STEMI患者，隨機分為觀察組和對照組，各40例。觀察組在PCI期間應(yīng)用比伐盧定抗凝治療，對照組應(yīng)用普通肝素治療。觀察兩組的梗死相關(guān)動脈PCI術(shù)后即刻TIMI血流、TMPG分級，比較兩組的心電圖ST段回落、左室射血分數(shù)值、左室舒張末期內(nèi)徑及住院期間的主要心血管事件及出血和血小板減少發(fā)生率。結(jié)果 兩組的TIMI血流分級、TMPG分級比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察組的心電圖ST段回落、30 d左室射血分數(shù)值、左室舒張末期內(nèi)徑優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組的牙齦出血及血尿發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組30 d因心力衰竭再發(fā)心絞痛的住院率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 在STEMI患者急診PCI治療中應(yīng)用比伐盧定具有較好的臨床效果和安全性，比伐盧定可作為STEMI患者急診PCI的常規(guī)抗凝治療措施。

[關(guān)鍵詞]比伐盧定；急性ST段抬高心肌梗死；急診PCI

[中圖分類號] R542.2+2 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）07（c）-0065-04

Efficacy and safety study of Bivalirudin therapy in STEMI patients undergoing emergency PCI

ZHANG Hui DENG Gen-qun▲ ZHENG Xiao-qun

Department of the Fourth Cardiology，Central Hospital of Dalian City in Liaoning Province，Dalian 116033，China

[Abstract]Objectve To observe the efficacy and safety of Bivalirudin therapy in STEMI patients undergoing emergency PCI.Methods 80 STEMI patients with emergency PCI from August 2014 to February 2015 in our hospital were randomly selected and randomly divided into the observation group and the control group，40 cases in each groups.The observation group was treated by Bivalirudin therapy during the period of PCI，and the control group was treated with unfractionated Heparin （UFH）.TIMI flow grade and myocardial perfusion grade （TMPG） were observed in the two groups post PCI.ST-segment of ECG，LVEF，left ventricular and diastolic diameter （LVEDD），the incidence of major adverse cardiac event （MACE），bleeding and the incidence of thrombocytopenia were compared between the two groups.Results There was no statistically significant difference in the TIMI flow grade or TMPG between the two groups （P>0.05）.The ST-segment of ECG，the level of LVEF and LVEDD in 30 days after PCI in the observation group was better than that in the control group，with significant difference （P<0.05）.The incidence of gingival bleeding and hematuria in the observation group was higher than that in the control group，with significant difference （P<0.05）.There was no significant difference between the two groups of 30 d in the hospitalization rate of recurrent angina pectoris because of heart failure and adverse reaction rate between the two groups （P>0.05）.Conclusion In STEMI patients with emergency PCI，application of Bivalirudin is safe and effect.Bivalirudin can be used in emergency PCI in patients with STEMI conventional anticoagulant treatment measures.

[Key words]Bivalirudin；ST-elevation acute myocardial infarction；Emergency percutaneous coronary intervention

當(dāng)今時代，可有效開通梗死相關(guān)動脈（infarction related artery，IRA）的急診經(jīng)皮冠脈介入治療（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）可盡早充分恢復(fù)冠脈血流，顯著降低死亡率。已經(jīng)有大量臨床研究證實其可減少心力衰竭發(fā)生，已成為目前急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者最有效的再灌注治療措施，能夠使患者長期預(yù)后得到有效改善[1]。

較之普通肝素（unfractionated heparin，UFH），直接凝血酶抑制劑比伐盧定的抗凝藥代動力學(xué)優(yōu)勢更明顯，理論上效果更佳[2-4]。研究顯示，比伐盧定單藥抗凝與UFH加血小板糖蛋白Ⅱb/aⅢ受體拮抗劑聯(lián)用比較，可減少出血事件，從而減少中晚期心血管事件率；其安全性有顯著優(yōu)勢[5-6]。但是，在當(dāng)今更快速及更強抗血小板藥物應(yīng)用實施PPCI背景下的HEAT-PPCI[7]研究中，和HORIZONS-AMI研究的結(jié)果并不一致，該研究顯示單用UFH較之比伐盧定抗凝，比伐盧定的有效性、安全性終點均無顯著優(yōu)勢。比伐盧定價格相對昂貴，國內(nèi)作為PPCI術(shù)中抗凝劑應(yīng)用經(jīng)驗較少，加之矛盾性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此本研究旨在對國產(chǎn)比伐盧定在急性STEMI患者PPCI治療時應(yīng)用的安全性、有效性進行評價，為比伐盧定的臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

隨機連續(xù)選擇我院2014年8月～2015年2月的80例STEMI患者，均行PPCI，其中男55例，女性25例，年齡35～81歲。隨機按病例單雙號將入選患者分為觀察組和對照組，各40例。：觀察組在PCI術(shù)中抗凝劑使用比伐盧定，對照組應(yīng)用UFH抗凝。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2014中國STEMI指南定義的患者；發(fā)病時間≤12 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有PCI或CABG病史；②心源性休克；③急診冠狀動脈造影后無需支架植入者；④已知血液系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重肝腎功能不全及凝血功能障礙。兩組的年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病、貧血（男性血紅蛋白低于13 g/dl，或女性低于12 g/dl）及冠脈病變特征、植入支架個數(shù)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2研究方法

觀察組在冠脈造影前靜脈推注比伐盧定（泰加寧），先予0.75 mg/kg靜注負荷量，繼給予靜脈泵入1.75 mg/（kg·h），最多至術(shù)后4 h[2]。對照組給予肝素100 U/kg IA。

1.3觀察指標(biāo)

PCI術(shù)后即刻TIMI血流分級及心肌TMPG分級、單導(dǎo)聯(lián)ST段回落百分比分析、術(shù)后7 d及1個月左室射血分數(shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVED）；記錄住院期間急性及亞急性支架內(nèi)血栓形成、BARC定義[8]的出血事件；血小板減少者，隨診記錄靶血管血運重建及卒中、因心絞痛及心衰再次住院、全因死亡數(shù)、再梗死的發(fā)生率。隨訪至術(shù)后30 d。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組冠脈病變特征、再灌注指標(biāo)的比較

兩組的替羅非班使用率分別為15%與45%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組的其他資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組ST段回落百分比的比較

觀察組的單導(dǎo)聯(lián)ST段完全回落百分比（80.0%）顯著高于對照組（65.0%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組的部分回落與無回落百分比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.3兩組術(shù)后心功能指標(biāo)的比較

兩組PCI術(shù)后7 d的LVED、LVEF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。觀察組PCI術(shù)后1個月的LVED、LVEF水平顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.4兩組有效性比較

兩組住院期間各發(fā)生支架內(nèi)血栓1例，均為急性支架內(nèi)血栓，發(fā)生比率為2.5%。觀察組發(fā)生在術(shù)后20 h，對照組發(fā)生在術(shù)后16 h，均于造影后再次高壓球囊擴張后開通血管，前向血流恢復(fù)TIMI-3級。

2.5兩組安全性指標(biāo)的比較

對照組發(fā)生1例血小板減少，考慮為肝素誘導(dǎo)（heparin induced thrombocytopenia，HIT）。住院期間兩組均無大的出血（定義為BARC3型及以上的出血），出血患者均表現(xiàn)為BARC2型出血，觀察組的BARC2型出血發(fā)生率顯著高于對照組（20.0% vs. 2.5%，P=0.04），多為與留置導(dǎo)尿相關(guān)的血尿、牙齦出血，牙齦出血在觀察組多發(fā)生于聯(lián)合使用GPI者。

2.6兩組30 d隨訪事件發(fā)生率的比較

兩組因心力衰竭再入院比率及因心絞痛再住院率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（10.0% vs. 17.5%、12.5% vs. 15.0%，P>0.05）。

3討論

在當(dāng)今時代，PPCI已在各級醫(yī)院廣泛開展，持續(xù)開通STEMI患者IRA前向血流及恢復(fù)心肌水平有效的再灌注是改善臨床癥狀與預(yù)后的基礎(chǔ)。作為PCI術(shù)中抗凝措施，UFH與比伐盧定循證證據(jù)尚存爭議[9-16]。以往的HORIZONS-AMI研究顯示，在PPCI過程中，比伐盧定單藥抗凝與UFH聯(lián)用GPI相比，可使嚴(yán)重出血發(fā)生率下降42%（P<0.0001）[5]。

本研究中，反映再灌注水平的指標(biāo)TIMI-3級、TMPG2～3分級比率兩組均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），觀察組的單導(dǎo)聯(lián)心電圖ST段完全回落率顯著高于對照組（80.0% vs. 65.0%，P<0.05）。兩組反映心功能的指標(biāo)（LVED、LVEF）在PCI術(shù)后7 d比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；但術(shù)后30天隨訪時，觀察組的LVED、LVEF水平顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。反映微循環(huán)功能恢復(fù)水平的單導(dǎo)聯(lián)ST段完全回落的百分率可預(yù)示心肌水平灌注良好，提示在TIMI-3級血流、TMPG-3級比率相似的情況下，單導(dǎo)聯(lián)ST段完全回落率的優(yōu)勢可轉(zhuǎn)化為30 d時心功能指標(biāo)改善。兩組急性支架內(nèi)血栓各1例，均發(fā)生在PPCI術(shù)后4 h以后，考慮此時發(fā)生血栓的主要原因是抗血小板藥物已充分生效，術(shù)中操作相關(guān)的支架膨脹不全、貼壁不良，經(jīng)再次急診高壓球囊擴張，血流恢復(fù)TIMI-3級后順利出院，到隨訪至30 d時，均再無支架內(nèi)血栓發(fā)生。以往薈萃分析顯示，PPCI術(shù)中應(yīng)用比伐盧定抗凝較之于以UFH抗凝，術(shù)后支架內(nèi)血栓的風(fēng)險顯著增加。在HEAT-PPCI研究中，比伐盧定的使用方案為0.75 mg/kg，繼以1.75 mg/（kg·h）靜脈泵入直至PCI結(jié)束，術(shù)后無維持量[7]；而在EUROMAX研究中，術(shù)后分別選擇低劑量0.25 mg/（kg·h）與高劑量1.75 mg/（kg·h）維持至4 h，應(yīng)用高劑量比伐盧定維持靜脈泵入至術(shù)后4 h組與UFH聯(lián)合GPI組比較，急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率并無顯著差異（P=0.588），低劑量組顯著增加急性支架內(nèi)血栓的風(fēng)險，術(shù)后不用維持量或低劑量維持增加支架內(nèi)血栓風(fēng)險可能與術(shù)后太早停用比伐盧定時抗血小板藥物尚未充分發(fā)揮作用有關(guān)。按2014ESC冠脈血運重建指南推薦，本研究中比伐盧定采用術(shù)后高劑量維持，未顯示支架內(nèi)血栓風(fēng)險增加，與EUROMAX研究吻合，也被相關(guān)臨床研究結(jié)果所證實[17-18]。

在安全性方面，兩組均無BARC3型以上的大出血，均表現(xiàn)為BARC2型出血，觀察組的BARC2型出血發(fā)生率顯著高于對照組（20.0% vs. 2.5%，P=0.04），表現(xiàn)為牙齦出血及與留置導(dǎo)尿相關(guān)的血尿。國內(nèi)的BRIGHT研究中，單用比伐盧定組BARC定義的出血發(fā)生率為4.1%，較之于單用UFH組（7.5%）、或UFH聯(lián)合GPI組（12.3%）顯著降低。本研究中采用比伐盧定高劑量1.75 mg/（kg·h）靜脈持續(xù)泵入直至術(shù)后4 h，與UFH抗凝比較，結(jié)果不增加支架內(nèi)急性血栓的發(fā)生率，但增加牙齦出血、與導(dǎo)尿有關(guān)的血尿等小出血發(fā)生率。

綜上所述，國產(chǎn)比伐盧定作為PPCI術(shù)中抗凝劑同UFH一樣安全有效，術(shù)后高劑量維持至4 h不增加支架內(nèi)急性血栓比例，但可能增加BARC定義的小出血的發(fā)生率。

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（收稿日期：2017-04-17 本文編輯：祁海文）