王偉靜， 謝 青

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院 感染科， 上海 200021)

慢性乙型肝炎抗病毒治療的挑戰(zhàn)與策略
——如何實現(xiàn)臨床治愈最大化

王偉靜， 謝 青

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院 感染科， 上海 200021)

HBV感染是全球重要的公共衛(wèi)生問題，抗病毒治療是阻止慢性乙型肝炎(CHB)患者疾病進展和改善預(yù)后的關(guān)鍵治療方案。全球多個指南均推薦強效低耐藥核苷和核苷酸類藥物(NAs)及長效干擾素(PEG-IFN)為一線抗病毒治療方案。但長期服用NAs存在療程長、較低的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、極低的HBsAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、安全性及耐藥性等一系列弊端。因此，提高NAs經(jīng)治患者的HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，實現(xiàn)臨床治愈是目前CHB治療中需要關(guān)注的一個重要問題。近年來，多項全球性隨機臨床試驗如OSST、Switch及ARES等均提示NAs聯(lián)合或者序貫PEG-IFN能夠提高CHB患者HBeAg及HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，實現(xiàn)臨床治愈，為NAs治療CHB患者提供了新方向。

肝炎， 乙型， 慢性； 抗病毒藥； 核酸類， 核苷酸類和核苷類； 干擾素類； 述評

慢性乙型肝炎(CHB)是世界上主要的公共衛(wèi)生問題，近十幾年來隨著規(guī)范的抗病毒治療，大量CHB患者的病情得到有效控制和緩解。但每年仍有部分患者會進展至肝硬化或肝惡性腫瘤，甚至出現(xiàn)肝衰竭，需要行肝移植才能存活。全球多個指南包括美國肝病學(xué)會、歐洲肝病學(xué)會、亞太肝病學(xué)會及我國CHB防治指南均指出：持續(xù)抑制病毒復(fù)制即抗病毒治療是阻止CHB患者疾病進展和提高預(yù)后的關(guān)鍵治療手段。目前指南推薦的一線抗病毒治療方案仍為核苷和核苷酸類藥物(NAs)及長效干擾素(PEG-IFN)。由于良好的耐受性及便捷的給藥方式使得NAs成為我國大部分CHB患者的首選抗病毒方案，其在抑制病毒復(fù)制及改善肝臟炎癥方面的作用已得到廣泛認(rèn)可。然而NAs治療也存在一定的弊端，包括需要長期服用、難以停藥、較低的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、極低的HBsAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、部分患者仍有肝細胞腫瘤發(fā)生、長期使用帶來的藥物安全性及耐藥等，這些均是臨床應(yīng)用NAs亟待解決的難題。在人類生活及健康水平日益提高的新時代，如何實現(xiàn)NAs經(jīng)治患者臨床治愈最大化，無疑是醫(yī)師面臨的新挑戰(zhàn)。

1 CHB治療的目標(biāo)及現(xiàn)有的抗病毒治療方案

我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》中提出對于CHB新的治療目標(biāo)：最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，達到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生化質(zhì)量和延長生存時間。在治療過程中，對于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈。目前指南推薦的一線抗病毒治療方案仍為NAs及PEG-IFN。NAs抗病毒機制在于其作用于HBV逆轉(zhuǎn)錄酶，選擇性抑制病毒復(fù)制，從而快速降低血液中HBV DNA載量。具有抗病毒效果好、不良反應(yīng)少、口服給藥較為便捷等優(yōu)點，但難以實現(xiàn)HBsAg消失或血清轉(zhuǎn)換，很難達到治療的理想終點，因此需要長期服用，給患者造成一定的經(jīng)濟及心理負(fù)擔(dān)。PEG-IFN能與受體結(jié)合，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生一系列細胞因子，通過調(diào)節(jié)機體自身免疫從而發(fā)揮抗病毒的作用。具有有限的療程、較高的HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換等優(yōu)點，但由于其骨髓抑制、神經(jīng)癥狀、誘發(fā)自身免疫紊亂等副作用，加之皮下注射的給藥方式，目前在臨床應(yīng)用中不如NAs普及。二者從作用機制上比較，NAs無法直接清除cccDNA，而cccDNA的持續(xù)存在必將持續(xù)產(chǎn)生HBsAg，因此NAs治療的患者難以實現(xiàn)CHB臨床治愈。而以IFN為基礎(chǔ)的治療則可通過調(diào)節(jié)自身免疫，誘導(dǎo)細胞溶解機制從而清除肝細胞內(nèi)cccDNA，更容易實現(xiàn)HBsAg下降及抗-HBs陽轉(zhuǎn)[1]。

2 NAs治療CHB在控制病情、阻止疾病進展方面成效顯著，但實現(xiàn)臨床治愈仍很有限

我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》中首次提出對于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈。何為臨床治愈？即持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)、ALT正常、HBV DNA持續(xù)陰轉(zhuǎn)、肝組織學(xué)輕微或無病變，從而實現(xiàn)患者降低肝硬化、肝癌風(fēng)險，減少死亡及肝移植發(fā)生率。臨床治愈已成為現(xiàn)階段可以追求的目標(biāo)，也是更好改善CHB患者最終臨床結(jié)局的關(guān)鍵?？v觀抗病毒治療歷經(jīng)20余年，NAs的問世為CHB治療開辟了一個新時代。但在取得顯著成果的同時，也發(fā)現(xiàn)了NAs治療CHB實現(xiàn)臨床治愈的希望較小。相關(guān)研究[2-5]提示HBeAg陽性患者抗病毒治療1年后的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為：拉米夫定36%～40%，阿德福韋63%，恩替卡韋67%，替諾福韋76%～93%；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為：拉米夫定18%～23%，阿德福韋54%，恩替卡韋21%，替諾福韋68%；HBsAg清除率為：拉米夫定<1%，阿德福韋0，恩替卡韋0～2%，替諾福韋0～3%。即使延長NAs的治療療程，對HBsAg清除率的提升效果也不顯著。Chevaliez等[6]研究入組30例接受不同NAs治療的CHB患者，中位隨訪時間102個月(8.5年)，根據(jù)HBV DNA和HBsAg水平動力學(xué)建立數(shù)學(xué)模型，推算已實現(xiàn)HBV DNA不可測的NAs治療患者，清除HBsAg的中位時間為52.2年。因此，NAs治療CHB難以實現(xiàn)臨床治愈。此外，部分NAs長期應(yīng)用還存在一些副作用，如阿德福韋及替諾福韋長期應(yīng)用所致的腎功能損傷、血磷下降，替比夫定引起的肌酸激酶升高等。因此對CHB患者的臨床治療不應(yīng)僅僅局限于NAs。

3 PEG-IFN治療CHB更有望實現(xiàn)臨床治愈

從作用機制的角度出發(fā)：以IFN為基礎(chǔ)的治療可通過調(diào)節(jié)自身免疫，誘導(dǎo)細胞溶解機制從而清除肝細胞內(nèi)cccDNA，更容易實現(xiàn)HBsAg下降及抗-HBs陽轉(zhuǎn)[1]。大量的臨床試驗證明IFN尤其是長效IFN更容易實現(xiàn)HBsAg清除。早在2005年Lau等[7]即研究過HBeAg陽性CHB患者在治療24周時單用PEG-IFNα-2a 180 μg，比單用拉米夫定有更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(32% vs 19%)、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率(32% vs 22%)以及HBsAg轉(zhuǎn)換(6例 vs 0例)。李明慧等[8]納入81例經(jīng)NAs(包括拉米夫定、恩替卡韋和阿德福韋)治療且HBV DNA和HBeAg均為陽性的患者接受PEG-IFNα-2a個體化治療，PEG-IFNα-2a治療中位時間19.6個月，8.6%獲得HBsAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBeAg清除率為40.7%，轉(zhuǎn)換率為38.3%。2011年Liaw等[9]對IFN治療HBeAg陽性患者的劑量及療程進行了研究，發(fā)現(xiàn)IFN 180 μg應(yīng)用48周較90 μg應(yīng)用24周可獲得更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，且發(fā)現(xiàn)基線HBsAg低于1500 IU/ml的患者更容易獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，而HBsAg高于20 000 IU/ml的患者治療效果較差。近年來，PEG-IFN單用治療CHB患者方面的研究取得了許多進展，為CHB患者實現(xiàn)臨床治愈提供了新方向。

4 NAs聯(lián)合PEG-IFN治療CHB取得的進展

NAs單藥抗病毒能夠快速降低血清HBV DNA載量，達到肝功能生化學(xué)復(fù)常，但沒有明確的療程，難以實現(xiàn)臨床治愈。PEG-IFN雖然相比NAs有較高的臨床治愈率，但在CHB急性發(fā)作時(HBV DNA載量較高，肝損傷較嚴(yán)重)可能存在禁忌證。是否可以利用PEG-IFN和NAs的優(yōu)勢，將二者結(jié)合起來發(fā)揮各自優(yōu)點，回避各自缺點，從而使更多患者獲得應(yīng)答甚至治愈？近年來，多項全球性隨機臨床試驗如OSST、Switch及ARES等均提示NAs聯(lián)合或者序貫PEG-IFN能夠提高CHB患者HBeAg及HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，實現(xiàn)臨床治愈，為治療CHB患者提供了新方向。4.1 New Switch研究：PEG-IFN治療NAs經(jīng)治HBeAg消失患者的療效與預(yù)測因素 New Switch研究[10]是一項隨機、多中心、開放性的研究。該研究入組接受NAs(包括拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋)經(jīng)治1～3年，已實現(xiàn)HBV DNA<200 IU/ml且HBeAg清除的患者。受試者按1∶1隨機分配至PEG-IFNα-2a 180 μg治療48周組或PEG-IFNα-2a 180 μg治療96周組。治療過程中發(fā)現(xiàn)，隨著IFN治療時間的延長，血清HBsAg清除率的比例逐漸提高，分別為12周1%，24周8%，48周18%，96周21%?；€HBsAg<1500 IU/ml且24周時<200 IU/ml的患者HBsAg清除率較高，基線HBsAg≥1500 IU/ml且24周時≥200 IU/ml的患者HBsAg清除率低。因此，綜合基線與24周HBsAg水平可預(yù)測48周治療后HBsAg清除機會，通過應(yīng)答指導(dǎo)治療策略可實現(xiàn)超過50%的HBsAg清除，進一步提高療效(圖1)。New Switch研究最新數(shù)據(jù)顯示，96周療程PEG-IFN治療較48周療程可提高患者HBeAg及HBsAg的清除/轉(zhuǎn)換率。

圖1 New Switch研究患者HBsAg清除率

4.2 OSST研究：恩替卡韋經(jīng)治患者序貫PEG-IFN治療HBeAg及HBsAg轉(zhuǎn)換率高 OSST[11]是一項隨機、多中心、開放性研究。該研究入組恩替卡韋經(jīng)治9～36個月且實現(xiàn)HBV DNA≤103拷貝/ml、HBeAg<100 IU/ml的CHB患者?；颊弑浑S機分為繼續(xù)服用恩替卡韋抗病毒治療組和恩替卡韋聯(lián)合PEG-IFNα-2a 180 μg治療8周后改用IFN單藥治療組。48周后比較上述兩組患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg清除率等指標(biāo)。研究結(jié)果顯示，PEG-IFN序貫治療組HBeAg轉(zhuǎn)化率為38.7%，HBsAg清除率為8.5%；而恩替卡韋單藥組HBeAg轉(zhuǎn)化率為17.7%，HBsAg轉(zhuǎn)化率為0。研究同時發(fā)現(xiàn)PEG-IFN序貫治療組在HBeAg清除且初始HBsAg低水平(<1500 IU/ml)的患者中，HBsAg 清除率可達到25%。進一步證明NAs經(jīng)治患者序貫PEG-IFN能夠提高患者HBsAg清除/轉(zhuǎn)換率，以實現(xiàn)CHB患者的臨床治愈。4.3 ARES研究:恩替卡韋經(jīng)治患者聯(lián)合PEG-IFN可提高HBeAg轉(zhuǎn)換率及實現(xiàn)恩替卡韋停藥后的病毒持續(xù)應(yīng)答 ARES研究[12]是一項全球多中心、開放性、隨機藥物試驗。該研究納入175例恩替卡韋經(jīng)治HBeAg陽性CHB患者，隨機分配至恩替卡韋單藥治療48周組(90例)及恩替卡韋治療24周后再聯(lián)合PEG-IFNα-2a 180 μg/周治療24周組(85例)。48周后評估兩組患者，實現(xiàn)HBeAg清除且HBV DNA< 200 IU/ml的患者定義為治療應(yīng)答者。48周時聯(lián)合治療組治療應(yīng)答率為19%(16/85)，恩替卡韋組治療應(yīng)答率為10%(9/90)。上述25例治療應(yīng)答者繼續(xù)服用恩替卡韋至72周，然后停藥并隨訪至96周。96周隨訪比較兩組病毒持續(xù)率分別為聯(lián)合治療組13%(11/85)，恩替卡韋組2%(2/90)；HBeAg轉(zhuǎn)換率分別為26%(22/85)及13%(13/90)。結(jié)果表明，恩替卡韋聯(lián)合PEG-IFN可提高HBeAg及HBV DNA的陰轉(zhuǎn)率，更易實現(xiàn)恩替卡韋停藥后的持續(xù)病毒應(yīng)答。

4.4 PEG-IFN聯(lián)合恩替卡韋更易實現(xiàn)HBsAg清除及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 Li等[13]納入192例接受至少2年恩替卡韋治療未實現(xiàn)HBeAg消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換的CHB患者，隨機分為繼續(xù)使用恩替卡韋組(109例)和PEG-IFNα-2a聯(lián)合恩替卡韋組(83例)治療至48周，停藥后隨訪至72周。48周分析顯示，聯(lián)合治療組(44%)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率顯著高于恩替卡韋單藥組(6%)。聯(lián)合治療組中有2例患者實現(xiàn)HBsAg消失，而恩替卡韋單藥組無一例患者實現(xiàn)HBsAg消失。研究同時還發(fā)現(xiàn)，基線HBsAg<1000 IU/ml的患者HBsAg清除率高達31.8%，而基線HBsAg≥1000 IU/ml的患者HBsAg清除率僅為3.4%。治療12周時HBsAg下降>0.5 lg或治療24周時HBsAg下降>1 lg的患者更容易實現(xiàn)HBsAg清除。因此，治療早期HBsAg下降水平可以預(yù)測HBsAg清除率。

5 實現(xiàn)CHB治愈的新藥研發(fā)以及未來的方向

新型抗病毒制劑主要針對的靶點包括以下幾個環(huán)節(jié)：HBV入胞、cccDNA的產(chǎn)生及加工、病毒復(fù)制以及病毒蛋白的表達等。幾種抑制病毒復(fù)制的新藥已經(jīng)比較成熟，在臨床試驗取得突出成績。大家較為熟悉的吉列德公司TAF的2個Ⅲ期臨床均獲得成功，在低于替諾福韋酯的1/10劑量時，就具有非常高的抗病毒效果，有望取代替諾福韋酯。近日召開的2017年歐洲肝病學(xué)會大會上，丁艷華、?？∑鎯晌唤淌趫F隊公布兩種抗HBV新藥—甲磺酸莫非賽定(GLS4JHS)和帕拉德福韋的一期臨床試驗，入選大會最佳亮點。其中GLS4JHS是我國自主研發(fā)的新一代二氫嘧啶類藥物，通過干擾HBV病毒衣殼體組裝抑制病毒復(fù)制，其抗病毒效果明顯優(yōu)于拉米夫定，且對拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩替卡韋耐藥株均有明顯的抑制作用。

近幾年研究較多的還有入胞抑制劑myrcludex-B、靶向cccDNA的藥物等。其中入胞抑制劑myrcludex-B可被用于阻斷HBV暴露后感染的蔓延、CHB感染者接受肝移植后再感染以及HBV陽性的母親對新生兒的傳播。已公布的數(shù)據(jù)顯示Ⅰ期及Ⅱa期目前的安全性及耐受性較好。而能實現(xiàn)CHB治愈的藥物多把目標(biāo)指向cccDNA。靶向cccDNA的藥物旨在阻止cccDNA的合成，消除已有的cccDNA或停止cccDNA的轉(zhuǎn)錄，從而實現(xiàn)根治CHB。目前研究較熱的包括：酪胺酰-DNA-磷酸二酯酶2、CRISPR/Cas系統(tǒng)等。

6 小結(jié)

2015年我國慢性乙型肝炎防治指南首次提出對于部分合適患者應(yīng)盡可能追求臨床治愈，而HBsAg清除則被認(rèn)為是實現(xiàn)臨床治愈的重要血清標(biāo)志。眾多研究提示PEG-IFN貫序或聯(lián)合NAs可以實現(xiàn)更高的HBV DNA、HBeAg及HBsAg陰轉(zhuǎn)率。接近但未達到HBeAg清除的CHB患者可嘗試PEG-IFN聯(lián)合NAs的治療策略，以實現(xiàn)更滿意的治療目標(biāo)，甚至臨床治愈。NAs經(jīng)治優(yōu)勢患者特征如下：(1)初診為HBeAg陽性；(2)HBV DNA低于檢測下限且HBeAg清除；(3)HBsAg<1500 IU/ml。綜合基線HBsAg及治療早期HBsAg下降水平，可以預(yù)測PEG-IFN療效，通過應(yīng)答指導(dǎo)治療策略可實現(xiàn)更高的HBsAg清除率。

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引證本文：WANG WJ, XIE Q. Challenges and strategies of antiviral therapy for chronic hepatitis B-how to achieve the maximization of clinical cure?[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1415-1418. (in Chinese) 王偉靜， 謝青. 慢性乙型肝炎抗病毒治療的挑戰(zhàn)與策略——如何實現(xiàn)臨床治愈最大化[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1415-1418.

(本文編輯：邢翔宇)

Challenges and strategies of antiviral therapy for chronic hepatitis B-how to achieve the maximization of clinical cure ?

WANGWeijing,XIEQing.

(DepartmentofInfectiousDiseases,NorthernBranchofRuijinHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200021,China)

Hepatitis B virus infection is still a major public health issue in the world, and antiviral therapy is the key therapeutic regimen to delay disease progression and improve outcome in patients with chronic hepatitis B (CHB). Various international guidelines recommend nucleos(t)ide analogues (NAs) and long-acting interferon as the first-line antiviral therapy. However, long-term administration of NAs has the disadvantages of long course of treatment, low HBeAg seroconversion rate, extremely low HBsAg clearance or seroconversion rate, low safety, and drug resistance. Therefore, it is an important issue to increase the seroconversion rates of HBeAg and HBsAg in treatment-experienced patients and realize clinical cure in the treatment of CHB. In recent years, many global randomized clinical trials including OSST, Switch, and ARES have shown that a combination of NAs and PEG-IFN or sequential therapy with NAs and PEG-IFN can increase the seroconversion rates of HBeAg and HBsAg in CHB patients and realize clinical cure, which provides a new direction for NAs in the treatment of CHB patients.

hepatitis B, chronic; antiviral agents; nucleic acids, nucleotides, and nucleosides； interferons; editorial

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.002

2017-06-29；

2017-06-30。

上海市公共衛(wèi)生三年行動計劃(15GWZK0102)；上海市級醫(yī)院臨床技能與臨床創(chuàng)新三年行動計劃(16CR1002A)

王偉靜(1983-)，女，主要從事病毒性肝炎、脂肪肝診治等方面的研究。

謝青，電子信箱：xieqingrjh@163.com。

R512.62

A

1001-5256(2017)08-1415-04