鮑 騰， 胡慶剛， 葉 珺， 陶 奔， 郜玉峰

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 肝病科， 合肥 230601)

HBsAg水平在慢性HBV感染者疾病進(jìn)展中的動態(tài)監(jiān)測價值

鮑 騰， 胡慶剛， 葉 珺， 陶 奔， 郜玉峰

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 肝病科， 合肥 230601)

目的 探討HBsAg水平在慢性HBV感染者疾病進(jìn)展監(jiān)測中的臨床價值。方法 收集2011年5月-2015年12月在安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院門診及住院時未進(jìn)行抗病毒治療的1107例不同臨床階段的慢性HBV感染者的臨床資料，并根據(jù)疾病狀態(tài)分為HBeAg陽性慢性乙型肝炎組(HBeAg陽性CHB組，n=356)、HBeAg陰性慢性乙型肝炎組(HBeAg陰性CHB組，n=264)、乙型肝炎肝硬化代償期組(LC-C組，n=116)、乙型肝炎肝硬化失代償期組(LC-D組，n=201)、原發(fā)性肝癌組(PLC組，n=170)，比較不同臨床階段患者之間HBsAg表達(dá)水平的差異及HBsAg水平與臨床特征的相關(guān)性。計量資料多組間比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；兩組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。相關(guān)性分析采用Pearson檢驗。結(jié)果 HBeAg陽性CHB組、HBeAg陰性CHB組、LC-C組、LC-D組、PLC組之間患者血清HBsAg、HBV DNA水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F值分別為100.45、86.26，P值均<0.001)。502例HBeAg陽性患者的HBsAg、HBV DNA水平均高于605例HBeAg陰性患者(t值分別為16.67、16.22，P值均<0.001)。HBeAg陽性值均CHB、LC-C、LC-D和PLC 4組間HBsAg和HBV DNA水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F值分別為42.92、27.38，P值均<0.001)；HBeAg陰性的CHB、LC-C、LC-D和PLC 4組間的HBsAg和HBV DNA水平差異亦均有統(tǒng)計學(xué)意義(F值分別為6.04、4.10，P值均<0.05)。不同HBsAg水平(<1000 IU/ml、1000～20 000 IU/ml、>20 000 IU/ml)患者間HBV DNA水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=189.51，P<0.001)。HBeAg陽性CHB組、HBeAg陰性CHB組、LC-C組、LC-D組患者血清HBsAg水平與HBV DNA水平均呈正相關(guān)(r值分別為0.554、0.501、0.320、0.432，P值均<0.001)。結(jié)論 HBsAg定量水平隨疾病進(jìn)展而逐步降低，且HBsAg與HBV DNA水平密切相關(guān)，動態(tài)監(jiān)測HBsAg變化有助于發(fā)現(xiàn)HBV感染后疾病進(jìn)展情況。

肝炎病毒， 乙型； 肝炎表面抗原， 乙型； 病毒載量

動態(tài)監(jiān)測HBsAg變化可預(yù)測干擾素及核苷類藥物的療效、持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答及指導(dǎo)停藥[1-3]。本研究回顧性分析了處于慢性HBV感染后不同疾病階段，但未進(jìn)行抗病毒治療患者的臨床資料，分析其HBsAg及HBV DNA水平在疾病進(jìn)展過程中的變化特點(diǎn)，為探索慢性HBV感染后疾病進(jìn)展的早期監(jiān)測和干預(yù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2011年5月-2015年12月于本院肝病科門診及住院時未進(jìn)行抗病毒治療的慢性HBV感染者的臨床資料。根據(jù)患者的不同臨床狀態(tài)分為5組：HBeAg陽性慢性乙型肝炎組(HBeAg陽性CHB組)、HBeAg陰性慢性乙型肝炎組(HBeAg陰性CHB組)、乙型肝炎肝硬化代償期組(LC-C組)、乙型肝炎肝硬化失代償期組(LC-D組)、原發(fā)性肝癌組(PLC組)。乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[4]。原發(fā)性肝癌診斷符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[5]。1.2 檢測方法 HBsAg定量檢測采用化學(xué)發(fā)光法，檢測下限為0.05 IU/ml，檢測線性范圍為0.05～250 IU/ml。對檢測值高于250 IU/ml的血清樣本按說明書要求，用配套稀釋液以1∶500手工稀釋后再行檢測。應(yīng)用熒光定量PCR技術(shù)檢測HBV DNA載量，檢測下限為500 拷貝/ml。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入未進(jìn)行抗病毒治療的慢性HBV感染者1107例，其中男836例，女271例，年齡13～85歲，平均(43.61±13.67)歲。納入患者中HBeAg陽性502例，HBeAg陰性605例。5組患者比較，年齡、性別比、HBsAg和HBV DNA水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)，詳見表1。

2.2 不同HBeAg狀態(tài)患者HBsAg和HBV DNA水平的比較 在不區(qū)分疾病狀態(tài)的情況下，HBeAg陽性患者的HBsAg、HBV DNA水平均顯著高于HBeAg陰性(P值均<0.001)(表2)。

表2 HBeAg陽性和陰性患者HBsAg、HBV DNA水平比較

2.3 HBsAg水平在不同HBeAg狀態(tài)患者疾病進(jìn)展中的變化 根據(jù)HBeAg陽性和陰性2種情況將所有患者進(jìn)行分組，結(jié)果顯示，HBeAg陽性的CHB、LC-C、LC-D和PLC 4組間的HBsAg和HBV DNA水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.001)；HBeAg陰性的CHB、LC-C、LC-D和PLC 4組間的HBsAg和HBV DNA水平差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)，詳見表3。2.4 不同HBsAg水平患者HBV DNA水平比較 根據(jù)HBsAg水平將所有患者分為<1000 IU/ml、1000～20 000 IU/ml和>20 000 IU/ml 3組。分析結(jié)果顯示，HBV DNA水平隨著HBsAg水平的升高而升高，不同HBsAg水平患者之間HBV DNA水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=189.51，P<0.001)，進(jìn)一步兩兩比較差異亦均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(圖1)。

表1 慢性HBV感染后不同疾病階段患者臨床特征比較

注：與HBeAg陽性CHB組比較，1)P<0.05；與HBeAg陰性CHB組比較，2)P<0.05；與LC-C組比較，3)P<0.05；與LC-D組比較，4)P<0.05

圖1 不同HBsAg水平的患者HBV DNA水平比較

2.5 HBsAg與HBV DNA水平的相關(guān)性分析 HBeAg陽性CHB組、HBeAg陰性CHB組、LC-C組、LC-D組患者血清HBsAg水平與HBV DNA水平均呈正相關(guān)(r值分別為0.554、0.501、0.320、0.432，P值均<0.001)；PLC組HBsAg與HBV DNA無相關(guān)性(r=0.081，P=0.411)。

3 討論

有關(guān)HBsAg水平與疾病自然史的研究大多分為免疫耐受期、免疫清除期、非活動期、再活動期4個階段，此分類方法是基于免疫狀態(tài)變化而制訂，與臨床疾病進(jìn)展無直接關(guān)聯(lián)，不方便于臨床應(yīng)用。本研究根據(jù)患者感染HBV后的不同臨床狀態(tài)分為HBeAg陽性CHB、HBeAg陰性CHB、LC-C、LC-D、PLC 5組，通過測定發(fā)現(xiàn)HBsAg水平在HBeAg陽性CHB組中最高，LC組次之，PLC組中最低。這與裴彥禎等[6]研究HBsAg水平在慢性乙型肝炎、肝硬化、原發(fā)性肝癌3組呈逐漸下降的趨勢一致。Karra等[7]統(tǒng)計不同臨床

階段的慢性乙型肝炎患者的HBsAg水平變化，發(fā)現(xiàn)HBsAg水平在慢性乙型肝炎自然病程的4個階段是不同的，免疫耐受期、清除期、再活動期和低復(fù)制期的HBsAg水平逐漸下降，這與本研究的慢性HBV感染臨床病程中HBsAg水平逐漸下降的結(jié)果相同。慢性HBV感染早期，宿主沒有對體內(nèi)存在的HBV DNA及其抗原發(fā)動免疫攻擊，此時患者HBV復(fù)制活躍，HBV DNA及其血清HBsAg水平高。隨著機(jī)體免疫應(yīng)答增強(qiáng)，機(jī)體啟動了對HBV的清除，開始攻擊被HBV感染的肝細(xì)胞，免疫損傷造成肝細(xì)胞大量破壞，肝組織發(fā)生肝纖維化以及壞死等，正常肝細(xì)胞不斷減少，從而肝細(xì)胞內(nèi)的 HBV病毒顆粒也不斷減少，導(dǎo)致HBsAg水平也不斷降低。分析5組間HBsAg水平發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但HBeAg陰性CHB和LC-C組之間以及LC-D和PLC組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，原因可能為HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者多為免疫再活動期，與肝硬化代償期免疫反應(yīng)差別不大，而多數(shù)肝癌是肝硬化進(jìn)展形成，故兩者之間HBsAg水平差異不顯著。

本研究還發(fā)現(xiàn)，HBeAg陽性組的HBsAg、HBV DNA水平均高于HBeAg陰性組，這與Chan等[8]研究結(jié)果相同，可能是由于HBeAg陽性的HBV感染者體內(nèi)HBV復(fù)制活躍，故其體內(nèi)HBsAg和HBV DNA水平較HBeAg陰性組高。

近年來，HBsAg和HBV DNA水平之間是否存在關(guān)聯(lián)尚存爭議，大多數(shù)研究表明HBsAg和HBV DNA水平呈正相關(guān)，HBsAg在一定程度上可反映患者病毒復(fù)制水平。本研究也得出一致的結(jié)論，兩者的相關(guān)性在一定程度上可反映機(jī)體HBV的復(fù)制情況，血清HBsAg和HBV DNA水平均是以cccDNA模板合成的，HBV DNA是較好地反映HBV復(fù)制情況的特異性指標(biāo)。Gupta等[9]研究也表明血清HBsAg與HBV DNA呈正相關(guān)，特別是高血清HBsAg水平可用于預(yù)測高血清HBV DNA水平。郜玉峰等[10]和陳學(xué)福等[11]研究表明隨著血清中HBV DNA濃度的增高，肝細(xì)胞炎癥及肝細(xì)胞纖維化程度越重。本研究又進(jìn)一步比較了HBeAg陽性和陰性患者的HBsAg與HBV DNA的相關(guān)性，結(jié)果顯示HBeAg陽性患者兩者相關(guān)性高于HBeAg陰性患者，王曉琳等[12]研究也證實HBeAg陽性患者中HBsAg水平不僅與血清HBV DNA呈正相關(guān)，還與肝組織內(nèi)cccDNA呈正相關(guān)，HBsAg水平更能真實反映肝組織內(nèi)HBV感染及復(fù)制情況[13]。HBV感染后不同臨床階段中HBeAg陽性慢性乙型肝炎組正相關(guān)性最顯著，說明在感染前期，宿主免疫系統(tǒng)對病毒復(fù)制的控制和HBsAg合成過程的作用強(qiáng)度可能趨于一致。而PLC組HBsAg和HBV DNA均呈低水平且無相關(guān)性，說明到了肝癌階段，大量肝細(xì)胞被癌細(xì)胞破壞，喪失正常細(xì)胞的功能，從而肝細(xì)胞內(nèi)的HBV病毒顆粒不斷減少，導(dǎo)致HBsAg水平和HBV DNA水平不斷降低。

表3 HBsAg和HBV DNA水平在不同HBeAg狀態(tài)患者疾病進(jìn)展中的水平比較

注：與CHB組比較，1)P<0.05；與LC-C組比較，2)P<0.05；與LC-D組比較，3)P<0.05

因此筆者認(rèn)為，HBsAg水平檢測在鑒別慢性HBV感染自然史、評估HBV復(fù)制水平等方面有重要價值，臨床上應(yīng)與HBV DNA水平相互補(bǔ)充[14]，幫助臨床醫(yī)生更好地監(jiān)測HBV慢性感染的疾病進(jìn)展自然史，并有助于確定抗病毒治療時機(jī)。

[1] TSENG TC, KAO JH. Clinical utility of quantitative HBsAg in natural history and nucleos(t)ide analogue treatment of chronic hepatitis B: new trick of old dog[J]. J Gastroenterol, 2013, 48(1): 13-21.

[2] YANG S, XING H, WANG Y, et al. HBsAg and HBeAg in the prediction of a clinical response to peginterferon α-2b therapy in Chinese HBeAg-positive patients[J]. Virol J, 2016, 13(1): 180.

[3] CHUAYPEN N, SRIPRAPUN M, PRAIANANTATHAVORN K, et al. Kinetics of serum HBsAg and intrahepatic cccDNA during pegylated interferon therapy in patients with HBeAg-positive and HBeAg-negative chronic hepatitis B[J]. J Med Virol, 2017, 89(1): 130-138.

[4] Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B (2010 version)[J]. J Clin Hepatol, 2011, 27(1): Ⅰ-ⅩⅥ. (in Chinese) 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會, 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2011, 27(1): Ⅰ-ⅩⅥ.

[5] Ministry of Health of the People′s Republic of China. Diagnosis, management, and treatment of hepatocellular carcinoma (V2011)[J]. J Clin Hepatol, 2011, 27(11): 1141-1159. (in Chinese) 中華人民共和國衛(wèi)生部. 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2011, 27(11): 1141-1159.

[6] PEI YZ, HAN T, MA XY, et al. The discrepancy of HBsAg titre and HBV DNA in patients with chronic hepatitis B, HBV-related liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma[J]. Chin J Hepatol, 2011, 19(10): 743-746. (in Chinese) 裴彥禎, 韓濤, 馬曉艷, 等. HBsAg及HBV DNA定量水平在慢性乙型肝炎、肝硬化和肝癌患者中的變化[J].中華肝臟病雜志, 2011, 19(10): 743-746.

[7] KARRA VK, CHOWDHURY SJ, RUTTALA R, et al. Clinical significance of quantitative HBsAg titres and its correlation with HBV DNA levels in the natural history of hepatitis B virus infection[J]. J Clin Exp Hepatol, 2016, 6(3): 209-215.

[8] CHAN HL, WONG VW, WONG GL, et al. A longitudinal study on the natural history of serum hepatitis B surface antigen changes in chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2010, 52(4): 1232-1241.

[9] GUPTA E, KUMAR A, CHOUDHARY A, et al. Serum hepatitis B surface antigen levels correlate with high serum HBV DNA levels in patients with chronic hepatitis B: a cross-sectional study[J]. Indian J Med Microbiol, 2012, 30(2): 150-154.

[10] GAO YF, ZOU GZ, YE J, et al. Relationship between hepatitis B surface antigen, HBV DNA quantity and liver fibrosis severity[J]. Chin J Hepatol, 2015, 23(4): 254-257. (in Chinese) 郜玉峰, 鄒桂舟, 葉珺, 等. HBsAg和HBV DNA定量水平與肝纖維化程度的關(guān)系[J]. 中華肝臟病雜志, 2015, 23(4): 254-257.

[11] CHEN XF, CHEN XP, MA XJ, et al. Relationship between serum HBsAg level and liver histological features in chronic HBV infection patients with low ALT levels[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31(10): 1688-1691. (in Chinese) 陳學(xué)福, 陳小蘋, 馬曉軍, 等. 低ALT水平的慢性HBV感染者血清HBsAg水平與肝組織學(xué)的相關(guān)性 [J]. 臨床肝膽病雜志, 2015, 31(10): 1688-1691.

[12] WANG XL, ZOU GZ, YE J, et al. Quantitation value of HBsAg in different clinical stages of chronic hepatitis B virus infection[J]. J Pract Med, 2014, 30(17): 2765-2767. (in Chinese) 王曉琳, 鄒桂舟, 葉珺, 等. 乙肝表面抗原在慢性乙型肝炎病毒感染臨床不同階段的變化[J]. 實用醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 30(17): 2765-2767.

[13] CHEN W, WU F, DOU XG, et al. Analysis of related factors for intrahepatic HBV cccDNA level in patients with chronic HBV infection[J]. J Clin Hepatol, 2013, 29(6): 434-437. (in Chinese) 陳嵬, 吳峰, 竇曉光, 等. 慢性HBV感染者肝臟HBV cccDNA含量相關(guān)因素分析[J]. 臨床肝膽病雜志, 2013, 29(6): 434-437.

[14] HAN XY, CHEN XJ, YAN ZQ, et al. Correlation among HBsAg and HBV DNA levels with liver fibrosis in patients with hepatitis B[J]. Int J Virol, 2016, 23(1): 50-52, 56. (in Chinese) 韓曉穎, 陳秀記, 閆澤強(qiáng), 等. 血清HBsAg與HBV DNA水平與乙肝患者肝纖維化程度的相關(guān)性分析[J]. 國際病毒學(xué)雜志, 2016, 23(1): 50-52, 56.

引證本文：BAO T, HU QG, YE J, et al. Value of HBsAg level in dynamic monitoring of disease progression in patients with chronic HBV infection[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1475-1478. (in Chinese) 鮑騰， 胡慶剛， 葉珺， 等. HBsAg水平在慢性HBV感染者疾病進(jìn)展中的動態(tài)監(jiān)測價值[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1475-1478.

(本文編輯：葛 俊)

Value of HBsAg level in dynamic monitoring of disease progression in patients with chronic HBV infection

BAOTeng,HUQinggang,YEJun,etal.

(DepartmentofHepatology,TheSecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230601,China)

Objective To investigate the clinical value of HBsAg level in dynamic monitoring of disease progression in patients with chronic HBV infection. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 1107 patients with different clinical stages of chronic HBV infection who had not

antiviral therapy at the time of hospitalization in The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University from May 2011 to December 2015, and according to the disease status, they were divided into HBeAg-positive chronic hepatitis B (CHB) group(n=356), HBeAg-negative CHB group(n=264), compensated liver cirrhosis group (LC-C group,n=116), decompensated liver cirrhosis group (LC-D group,n=201), and primary liver cancer (PLC) group(n=170). These groups were compared in terms of HBsAg expression and the association between HBsAg and clinical features. An analysis of variance was used for comparison of continuous data between multiple groups, and the least significant differencet-test was used for further comparison between any two groups; thet-test was used for comparison of continuous data between two groups. The chi-square test was used for comparison of categorical data between these groups. Pearson correlation analysis was also performed. Results There were significant differences in serum HBsAg and HBV DNA level between the HBeAg-positive CHB group, HBeAg-negative CHB group, LC-C group, LC-D group, and PLC group (F=100.45 and 86.26, bothP<0.001). The HBeAg-positive CHB group(n=502) had significantly higher levels of HBsAg and HBV DNA than the HBeAg-negative CHB group (n=605)(t= 16.67 and 16.22, bothP<0.001). There were significant differences in HBsAg and HBV DNA levels between the HBeAg-positive CHB group, LC-C group, LC-D group, and PLC group (F= 42.92 and 27.38, bothP<0.001), as well as between the HBeAg-negative CHB group, LC-C group, LC-D group, and PLC group (F=6.04 and 4.10, bothP<0.05). HBV DNA level was significantly different across patients with different HBsAg levels (<1000 IU/ml, 1000-20 000 IU/ml, and >20 000 IU/ml) (F=189.51,P<0.001). In the HBeAg-positive CHB group, HBeAg-negative CHB group, LC-C group, and LC-D group, serum HBsAg level was positively correlated with HBV DNA level (r=0.554, 0.501, 0.320, and 0.432, allP<0.001). Conclusion HBsAg level gradually decreases with disease progression and is closely associated with HBV DNA level. Dynamic monitoring of HBsAg level helps to evaluate disease progression after HBV infection.

hepatitis B virus; hepatitis B surface antigens; viral load

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.012

2017-05-02；

2017-06-02。

安徽省自然科學(xué)基金(1608085MH164)

鮑騰(1994-)，男，主要從事病毒性肝炎的臨床研究。

郜玉峰，電子信箱: aygyf@126.com。

R512.62

A

1001-5256(2017)08-1475-04