參附注射液30 106例上市后臨床安全性醫(yī)院集中監(jiān)測

王志飛 喻錦揚 謝雁鳴

[摘要]該文報告了參附注射液的安全性主動監(jiān)測。監(jiān)測采用前瞻性、多中心、大樣本、登記注冊式醫(yī)院集中監(jiān)測模式，并設(shè)置了嚴(yán)格的三級質(zhì)控和防漏報機制。監(jiān)測于2012年2月—2015年6月在28家二級和三級醫(yī)院登記患者30 106例，發(fā)現(xiàn)ADE 114例，經(jīng)三級判定明確ADR 23例，ADR發(fā)生率為0076%，為罕見水平，95% CI（0045%，0108%）。ADR的主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、注射部位不適、惡心、嘔吐、腹痛、頭暈、胸悶、心悸、寒戰(zhàn)、發(fā)熱和呼吸困難，未監(jiān)測到嚴(yán)重ADR。過敏史、給藥途徑、劑量、溶媒、給藥濃度、合并用藥可能會影響參附注射液ADR的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]登記注冊； 醫(yī)院集中監(jiān)測； 參附注射液； ADR特征； 影響因素； ADR發(fā)生率

Clinical safety imtensive hospital monitoring on Shenfu injection with 30 106 cases

WANG Zhifei1， YU Jinyang2， XIE Yanming1*

（1Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

2 Center for ADR Monitoring of Guangdong， Guangzhou 510080， China）

[Abstract]This paper is to report the implementation and results of safety monitoring of Shenfu injection Prospective， multicenter， large sample， registrytype centralized hospital monitoring mode was used， and the threelevel quality control and antiomissive mechanisms were used strictly In the monitoring was carried out in 28 hospitals and lasted for 4 years 30 106 patients were registered； ADE occurred in 114 patients， and ADR was identified in 23 patients with an incidence rate of 0076% for ADR [95% confidence interval （0045%，0108%）， which was in a rare level The main ADRs included rash， pruritus， discomfort at the site of the infusion， nausea， vomiting， abdominal pain， dizziness， chest tightness， heart palpitations， chills， fever and dyspnea No severe ADRs were found in the monitoring This paper also fund that history of allergy， methods of administration， dosage， solvent， concentration， and combined medication may affect the incidence of ADR in the use of Shenfu injection

[Key words]registration； centralized hospital monitoring； Shenfu injection； ADR； influence factors； the incidence rate of ADR

參附注射液（國藥準(zhǔn)字號Z20043116）是中醫(yī)回陽救逆古方參附湯經(jīng)分離提取，滅菌制成，由紅參和附子組成，作為治療心衰、休克、心肌梗塞及腫瘤放療、化療用藥，均取得良好療效[1]。參附注射液前期已開展了藥學(xué)、藥理、毒理等研究[25]，并完成了文獻(xiàn)、醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)和國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)的分析[612]。然而，要想全面把握參附注射液的臨床安全性還須有針對性地開展安全性主動監(jiān)測，一方面可以明確ADR發(fā)生率，另一方面也可使以上各個來源的證據(jù)通過安全性主動監(jiān)測聯(lián)系起來，相互呼應(yīng)，呈現(xiàn)出較明確的統(tǒng)一指向?；谏鲜稣J(rèn)識設(shè)計并實施了參附注射液安全性主動監(jiān)測，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

11監(jiān)測目的

明確參附注射液ADR發(fā)生率，包括已知ADR發(fā)生率、新的ADR發(fā)生率、各ADR癥狀的發(fā)生率和各細(xì)分人群的ADR發(fā)生率等；明確參附注射液ADR臨床特征；探討參附注射液ADR發(fā)生的影響因素；掌握參附注射液的臨床用藥情況。

12監(jiān)測設(shè)計

設(shè)計類型為前瞻性登記注冊式醫(yī)院集中監(jiān)測，監(jiān)測人群為監(jiān)測醫(yī)院監(jiān)測期內(nèi)使用參附注射液的患者。根據(jù)國際通行的3例原則，按照中藥注射劑ADR發(fā)生率約001%的水平計算，監(jiān)測樣本量為3萬例。結(jié)合文獻(xiàn)報道的ADR發(fā)生時間，從用藥開始即密切觀察30 min，30 min以后采取醫(yī)護(hù)人員定期檢查的方法或由病人主動匯報的方法觀察。

主要監(jiān)測指標(biāo)：參附注射液用藥患者在住院期間的ADE和ADR，包括住院期間出現(xiàn)的死亡和疾病異常加重，醫(yī)師、護(hù)師、藥師上報的ADE和實驗室檢查指標(biāo)變化。評價標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品安全監(jiān)管司、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2005年9月發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》推薦的關(guān)聯(lián)性評價來確定ADE與藥品的關(guān)系。endprint

13質(zhì)量控制與數(shù)據(jù)管理

131三級質(zhì)控一級檢查為各監(jiān)測中心內(nèi)部核查，設(shè)定專職質(zhì)控負(fù)責(zé)人，所有調(diào)查表均進(jìn)行核查和驗收；二級監(jiān)查由牽頭單位負(fù)責(zé)，制定監(jiān)查計劃，按照既定監(jiān)查頻率或有因監(jiān)查；三級稽查是課題組對一級單位、牽頭單位的全面質(zhì)控，旨在發(fā)現(xiàn)和解決項目共性問題。

132偏倚控制制訂防漏報機制，根據(jù)各監(jiān)測中心實際情況建立監(jiān)測流程并通過專家委員會論證；監(jiān)測數(shù)據(jù)與醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)復(fù)核，保證監(jiān)測人群無漏報；通過專人負(fù)責(zé)、多重巡檢最大程度減少ADR漏報。

133數(shù)據(jù)管理采用紙質(zhì)監(jiān)測表填寫，在線數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)雙人獨立錄入，機器邏輯校驗，人工核查、清理，并對疾病、藥物和ADR編碼。西醫(yī)診斷數(shù)據(jù)編碼采用《國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼》（ICD10）；中醫(yī)診斷（疾病和證候）采用中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)“中醫(yī)病證分類與代碼”（GB/T 156571995）；西藥數(shù)據(jù)編碼采用世界衛(wèi)生組織藥物統(tǒng)計方法整合中心發(fā)布的“藥物的解剖學(xué)、治療學(xué)及化學(xué)分類法”（anatomical therapeutic chemical，ATC）；中藥數(shù)據(jù)編碼采用中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)“全國主要產(chǎn)品分類與代碼”（GB/T 763512002）；ADR數(shù)據(jù)編碼采用世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)術(shù)語集（the WHO adverse reaction terminology，WHOART）。

14統(tǒng)計分析

采用SAS 92統(tǒng)計軟件進(jìn)行描述性分析。正態(tài)分布計量資料描述均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、最大值，偏態(tài)分布計量資料描述中位數(shù)、上四分位數(shù)和下四分位數(shù)、最小值、最大值，分類資料描述頻數(shù)及百分比；按泊松分布計算ADE/ADR發(fā)生率，并統(tǒng)計其95%CI。應(yīng)用R軟件進(jìn)行影響因素分析，包括基于DMwR程序包進(jìn)行SMOTE抽樣、基于grpreg程序包建立Group LASSO分析模型、基于glinternet程序包進(jìn)行強分層帶交互效應(yīng)的變量選擇。

15倫理與國際注冊

監(jiān)測方案通過了中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所倫理委員會，倫理批號2012NO96；方案在wwwclinicaltrialsgov上進(jìn)行注冊，注冊號NCT01612633。

2結(jié)果

21一般情況

監(jiān)測從2012年2月啟動，到2015年6月結(jié)束。全國8個省市、28家醫(yī)院加入本次監(jiān)測。其中西醫(yī)院21家，中醫(yī)院7家；三級甲等醫(yī)院24家，三級乙等醫(yī)院1家，二級甲等醫(yī)院3家；華東地區(qū)5家，華南地區(qū)14家，西南地區(qū)4家，華北地區(qū)4家，東北地區(qū)1家。

22ADR發(fā)生情況

221ADR發(fā)生率登記病例30 106例，共有114例發(fā)生了ADE，其中23例為ADR（表1），總體ADR發(fā)生率為0076%。根據(jù)“國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會”（CIOMS）推薦的5級標(biāo)準(zhǔn)（SFDA發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》引用，判定為）罕見ADR。按泊松分布估計參附注射液ADR發(fā)生率的95%CI（0045%，0108%）（表2）。

222ADR表現(xiàn)23例ADR中，出現(xiàn)皮疹、瘙癢9例（3913%），注射部位不適（如疼痛、發(fā)紅、酸痛等）4例（1739%），惡心、嘔吐、腹痛3例（1304%），頭暈4例（1739%），胸悶、心悸4例（1739%），寒戰(zhàn)、發(fā)熱3例（1304%），呼吸困難1例（435%）。23例ADR中，有6例新的ADR，癥狀主要表現(xiàn)為胸悶、胸口疼痛、注射部位疼痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱（表2）。

223ADR發(fā)生距離用藥開始的時間23例ADR中發(fā)生于30 min以內(nèi)占6522%（表3）。

224ADR的處理及轉(zhuǎn)歸ADR發(fā)生后給予停藥、減藥處理和（或）使用藥物對癥處理，也有病例給予外敷等處理。其中停藥處理15例，減藥處理4例，未停藥或減藥4例，2例未給予任何處理，1例給予冷熱濕敷，1例換藥處理，11例采用了藥物對癥處理，處理ADR的藥品有美托洛爾、非那根、鹽酸異丙嗪、葡萄糖、生理鹽水、葡萄糖酸鈣、托烷司瓊、氯雷他定片、地塞米松針、苯海拉明針、西替利嗪分散片、安痛定。ADR轉(zhuǎn)歸分為痊愈、好轉(zhuǎn)、未好轉(zhuǎn)、不詳、死亡。本次監(jiān)測中，轉(zhuǎn)歸為痊愈的有12例，好轉(zhuǎn)的有11例。

225停藥或減量后ADR是否減輕停藥或減量后的結(jié)果分為減輕、未減輕、不明、未停藥或未減量。23例ADR中，停藥或減量后ADR減輕的22例，未停藥僅減量后ADR減輕的1例。

226再次使用后是否出現(xiàn)ADR再次使用后的結(jié)果分為出現(xiàn)ADR、未出現(xiàn)ADR、不明、未再次使用。本監(jiān)測的23例ADR中，再次使用后出現(xiàn)ADR的1例、未出現(xiàn)ADR的1例、不明的0例、未再次使用的21例。

23ADR影響因素

231ADR發(fā)生率的比較從ADR的發(fā)生來看，中醫(yī)院ADR發(fā)生率（0180%）比西醫(yī)院（0040%）高，二級醫(yī)院ADR發(fā)生率（0134%）比三級醫(yī)院（0070%）高，女性ADR發(fā)生率（0115%）比男性（0039%）高，有過敏史人群ADR發(fā)生率（0308%）比無過敏史人群（0069%）高，靜脈推注ADR發(fā)生率（0209%）比靜脈滴注（0072%）高，非常規(guī)劑量ADR發(fā)生率（0167%）比常規(guī)劑量（0073%）高，溶媒為5%葡萄糖氯化鈉注射液ADR發(fā)生率（0587%）比09%氯化鈉注射液（0106%）和5%葡萄糖注射液（0039%）高，使用非說明書溶媒（0119%）比使用說明書溶媒（0038%） ADR發(fā)生率高，溶媒劑量100 mL的患者（0177%）比溶媒劑量為250 mL的患者ADR發(fā)生率（0063%）高，高濃度用藥ADR發(fā)生率（0142%）比常規(guī)濃度（0063%）高。

232列聯(lián)分析19～45歲有過敏史的患者ADR發(fā)生率較高；5%葡萄糖氯化鈉注射液與氟尿嘧啶注射液合并用藥時ADR發(fā)生率較高；不使用溶媒的情況下合并拉唑類藥物ADR發(fā)生率較高（監(jiān)測發(fā)現(xiàn)有參附注射液不使用溶媒直接注射的情況）。endprint

233Group LASSO模型分析患者有過敏史且使用09%氯化鈉注射液為溶媒的時候發(fā)生ADR可能性大；用藥天數(shù)5 d以上，并且合并頭孢類藥物時發(fā)生ADR可能性大；高濃度且合并拉唑類藥物時發(fā)生ADR的可能性大；年齡19～45歲或用藥天數(shù)7 d及以上且有呼吸道炎癥時發(fā)生ADR可能性較大；采用較高濃度給藥，年齡46～65歲時發(fā)生ADR可能性較大；年齡19～45歲且用藥天數(shù)7 d及以上者發(fā)生ADR可能性較大；溶媒為5%葡萄糖注射液且濃度較高時發(fā)生ADR可能性大；溶媒為10%葡萄糖注射液且用藥天數(shù)7 d以上發(fā)生ADR可能性大；溶媒同時使用5%葡萄糖注射液和09%氯化鈉注射液時發(fā)生ADR可能性大。

3討論

31醫(yī)院集中監(jiān)測的適用性

本次監(jiān)測采用了醫(yī)院集中監(jiān)測的模式，醫(yī)院集中監(jiān)測是指在一定的時間、一定的范圍內(nèi)對某一醫(yī)院或某一地區(qū)內(nèi)所發(fā)生的ADR 及藥物利用詳細(xì)記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律[13]。本次監(jiān)測僅觀察住院患者的用藥和ADR發(fā)生情況，也不對患者出院后的用藥及ADR發(fā)生情況進(jìn)行隨訪，因此無法觀察到門診、院外用藥和遠(yuǎn)期的安全性問題。但是從參附注射液的特點來看，醫(yī)院集中監(jiān)測的模式是適宜的。參附注射液在臨床主要作為治療心衰、休克、心肌梗死及腫瘤放療、化療的輔助用藥，主要在病房使用，較少用于門診及作為院外用藥。研究也發(fā)現(xiàn)，參附注射液1次滴注50～200 mL后，指標(biāo)成分的半衰期t1/2：苯甲酰新烏頭堿（BMA）為412～577 h，附子靈（FN）為155～215 h，人參皂苷Rg1為038～053 h，人參皂苷Rb1為6811～7336 h，人參皂苷Rc為8191～9301 h，可見藥物代謝較快[14]。因此，醫(yī)院集中監(jiān)測用于參附注射液的安全性主動監(jiān)測是適宜的。

32ADR表現(xiàn)

本次監(jiān)測到的參附注射液ADR表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、注射部位不適（如疼痛、發(fā)紅、酸痛等）、惡心、嘔吐、腹痛、頭暈、胸悶、心悸、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難。新發(fā)ADR主要表現(xiàn)為胸悶、胸口疼痛、注射部位疼痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱。這與文獻(xiàn)研究結(jié)果不符。參附注射液的ADR文獻(xiàn)提示其ADR主要為口舌干燥、咽痛（256%），面部潮紅、發(fā)熱/煩熱（226%），頭痛/頭脹（111%），心悸/心動過速/心動過緩（146%），血壓升高（35%），胃腸炎/腹部不適/惡心嘔吐（55%），局部疼痛（5%），失眠（25%），皮疹（5%），出汗（25%），血壓下降（1%），肝功能異常（05%），電解質(zhì)紊亂（05%）[6]。本次監(jiān)測中皮疹、瘙癢占比高達(dá)3913%，為最主要的ADR表現(xiàn)；而在文獻(xiàn)報道中皮疹占比僅5%。

分析這一問題產(chǎn)生的原因，認(rèn)為與不同的監(jiān)測模式相關(guān)。本次監(jiān)測是前瞻性、多中心的醫(yī)院集中監(jiān)測，參與中心多、人數(shù)多、時間長，監(jiān)測更多地偏于規(guī)范化和流程化，雖然能最大程度減少漏報和瞞報，但對于較輕的、一過性的、非典型的ADE則較難發(fā)現(xiàn)；文獻(xiàn)的個案報道是醫(yī)護(hù)人員自發(fā)的臨床觀察，雖然覆蓋面不廣，但觀察更加細(xì)致。因此中藥的上市后安全性研究應(yīng)兼顧多個來源的證據(jù)，注重多源證據(jù)的整合[15]。

33采用SMOTE+ Group LASSO方法分析ADR影響因素

中藥的安全性主動監(jiān)測，監(jiān)測人群數(shù)量龐大但發(fā)現(xiàn)的ADR例數(shù)較少，形成嚴(yán)重的不平衡數(shù)據(jù)，導(dǎo)致多種統(tǒng)計方法的不適用。本文探索采用SMOTE+Group LASSO的方法解決這一問題。

SMOTE抽樣方法通過將小子類擴增，大子類縮小以達(dá)到平衡的目的。在使用SMOTE抽樣方法解決了數(shù)據(jù)不平衡的問題后，直接運用Logistic回歸分析是可行的，但在自變量為分類變量或連續(xù)變量離散化的情況下，通常需要設(shè)置啞變量來進(jìn)行分析，在原始變量被處理為多個啞變量并建模后，可以得到每個啞變量各自的beta系數(shù)估計值以及該估計值是否為0的檢驗，實際中通常會出現(xiàn)某原始變量的多個啞變量的beta系數(shù)估計值不能全部通過檢驗的情況。這就會給最終原始變量的解釋帶來困難。

該問題可以通過Group LASSO方法解決[16]。LASSO是一種變量選擇方法，通過給變量系數(shù)加罰，使不重要的變量系數(shù)為0，從而刪除該變量。為避免建模后出現(xiàn)多個啞變量中部分變量被選出而其他變量未被選出，本次分析使用了Group LASSO將由原變量拆分的多個啞變量集合為一個組，并保證這種情況下對應(yīng)的一組變量都可以同時被選入或者不被選入模型。

基于SMOTE+Group LASSO篩選并分析影響因素的方法是針對嚴(yán)重不平衡數(shù)據(jù)的一次探索，雖得到一定結(jié)果，但其是否適用尚需進(jìn)一步的研究。

34ADE/ADR發(fā)生率被低估的可能性分析

主動監(jiān)測是藥品上市后安全性研究的重要方法，但仍具有一定的局限性。本次監(jiān)測遵循可疑即報的原則，并設(shè)置了嚴(yán)格的質(zhì)量控制和偏倚控制，但ADE/ADR的發(fā)生率仍有可能被低估。ADE/ADR只有被識別才有可能被上報，但有些ADE/ADR為一過性的表現(xiàn)，當(dāng)患者沒有向醫(yī)生報告時，往往被忽視；有些ADE/ADR表現(xiàn)較輕，可能會被忽略或被解釋為疾病的自然進(jìn)程。

另外，本監(jiān)測考察了實驗室指標(biāo)的變化，但是由于屬非干預(yù)性觀察，大多數(shù)患者僅進(jìn)行了一次檢查，而且檢查的內(nèi)容也各不相同，這樣從實驗室指標(biāo)變化的角度來分析ADE/ADR就存在一定局限性，也可能導(dǎo)致ADE/ADR的發(fā)生率被低估。

然而，醫(yī)院集中監(jiān)測對于嚴(yán)重ADR則一般不會漏報。而從臨床意義、患者權(quán)益和品種發(fā)展來看，嚴(yán)重ADR的發(fā)現(xiàn)無疑更具現(xiàn)實意義。本次監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重ADR，說明藥物的嚴(yán)重ADR發(fā)生率較低，后期應(yīng)繼續(xù)開展全生命周期的安全性監(jiān)測。

4結(jié)論

參附注射液總體ADR發(fā)生率為0076%，屬罕見ADR；按泊松分布估計其95%CI（0045%～0108%）。

參附注射液ADR表現(xiàn)為皮疹、瘙癢9例（3913%），注射部位不適（如疼痛、發(fā)紅、酸痛等）4例（1739%），惡心、嘔吐、腹痛3例（1304%），頭暈4例（1739%），胸悶、心悸4例（1739%），寒戰(zhàn)、發(fā)熱3例（1304%），呼吸困難1例（435%）。新發(fā)ADR 6例，主要表現(xiàn)為胸悶、胸口疼痛、注射部位疼痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱。endprint

對ADR發(fā)生的影響因素開展的探索性研究獲得線索，提示過敏史、給藥途徑、劑量、溶媒、給藥濃度、合并用藥可能都會影響ADR的發(fā)生。建議臨床使用參附注射液要嚴(yán)格遵循說明書要求，避免使用非說明書溶媒或不使用溶媒直接注射，避免高劑量高濃度靜脈推注，避免有過敏史人群使用。然而由于ADR病例較少，混雜因素較多，關(guān)于影響因素的結(jié)論具有較大局限性。

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[責(zé)任編輯張燕]endprint