鄭晴+包怡敏

[摘要]自噬是一種利用溶酶體來清除細胞內(nèi)不必要或受損的細胞器，以維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的基本過程。近年來的研究表明，自噬在心肌缺血再灌注過程中發(fā)揮著重要的作用。在心肌缺血階段，適度的自噬可以保護細胞免受各種壓力；然而在再灌注階段時，過度的自噬使細胞死亡進一步增強。因此，自噬在心肌缺血再灌注過程中具有的雙重作用為心臟疾病的治療提供了新的治療靶點。近年來，越來越多的中藥被證實可以通過調(diào)節(jié)心肌細胞的自噬水平，通過增強自噬或抑制自噬，對受損心肌產(chǎn)生保護作用。該文綜述了心肌缺血再灌注損傷過程中自噬的主要分子機制和作用及中藥對其的調(diào)控作用。

[關(guān)鍵詞]中藥； 心肌缺血再灌注； 自噬

Regulatory effects of traditional Chinese medicine on

autophagy in myocardial ischemia reperfusion injury

ZHENG Qing， BAO Yimin*

（College of Basic Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China）

[Abstract]Autophagy is a basic process of eliminating unnecessary or damaged organelles by lysosome to maintain the internal environment homeostasis Recent studies have revealed that autophagy plays an important role in pathology of myocardial ischemia reperfusion In the phase of ischemia， moderate autophagy can protect the cells against various stress； but in the phase of reperfusion， excessive autophagy can increase the death of cells Therefore， the dual role of autophagy in myocardial ischemia reperfusion provides a new therapeutic target for the treatment of heart disease In recent years， more and more Chinese medicines have been proved to adjust the autophagy in myocardial cells， and protect the damaged myocardium by enhancing or inhibiting autophagy This article would review the molecular mechanisms of autophagy and its role in myocardial ischemia reperfusion injury as well as the regulation effect of Chinese medicine on it

[Key words]traditional Chinese medicine； myocardial ischemiareperfusion； autophagy

自噬是指在細胞內(nèi)衰老、受損的蛋白質(zhì)及細胞器通過溶酶體被降解成氨基酸等小分子物質(zhì)，從而為生物合成提供原料和能量，維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的過程。細胞在饑餓、缺氧、氧化應(yīng)激、病原體感染和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等刺激條件下可誘導(dǎo)自噬的發(fā)生。研究表明，適度的自噬通過緩解能源危機、維持蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)、清除受損細胞等發(fā)揮對組織細胞的保護作用；但是自噬的長期上調(diào)可以導(dǎo)致細胞過度降解而死亡。近年來，關(guān)于自噬在心血管疾病中的作用的研究越來越多，但其在心肌缺血再灌注（ischemiareperfusion，I/R）中的作用仍存在爭議。隨著中醫(yī)藥研究的不斷發(fā)展，中藥在調(diào)節(jié)自噬方面取得了一定的進展。本文旨在討論自噬在心肌缺血再灌注損傷中所發(fā)揮的作用與機制，以及中藥對其的影響。

1自噬與心肌缺血再灌注損傷

11自噬的類型和過程

自噬存在于大多數(shù)真核細胞中，是溶酶體依賴性的降解機制。根據(jù)不同的分類標(biāo)準(zhǔn)，自噬具有不同的分類方式。根據(jù)包裹物和運輸方式的不同，可分為：巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy），以及分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperonmediated autophagy，CMA），其中巨自噬為最主要的形式，即通常所說的自噬[1]。自噬過程可以分為4個階段：①自噬的誘導(dǎo)：細胞在自噬起始信號的調(diào)控下，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上生成歐米茄體，并形成了有雙層膜的杯狀隔離膜，也稱為前自噬泡；②自噬體的形成：前自噬泡不斷的向兩邊延伸，細胞器等細胞質(zhì)的成分也隨之被吞噬，最后隔離膜封閉形成雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小體；③自噬溶酶體的形成：自噬小體的外膜與溶酶體融合形成自噬溶酶體；④自噬溶酶體的降解與再利用：溶酶體水解酶包括組織蛋白酶、脂酶等會降解自噬體的內(nèi)膜及其內(nèi)部成分，而被降解的產(chǎn)物會被送回到胞漿之中，供細胞重新循環(huán)利用[2]。

12再灌注過程中自噬的調(diào)控機制

121活性氧介導(dǎo)自噬發(fā)生活性氧（ROS）是經(jīng)典的自噬誘導(dǎo)劑[3]，細胞內(nèi)的活性氧或細胞外過度的氧化應(yīng)激反應(yīng)可以通過上調(diào)自噬維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。越來越多的證據(jù)表明，自噬可導(dǎo)致氧化應(yīng)激條件下的細胞死亡，清除活性氧可明顯的抑制自噬[4]。最新研究表明，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激或者氧化應(yīng)激狀態(tài)下，ROS通過調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路和自噬流導(dǎo)致細胞死亡[5]。endprint

122Beclin1介導(dǎo)的自噬Beclin1是自噬的關(guān)鍵蛋白之一，它參與了自噬體膜的形成過程，可作為自噬的標(biāo)記蛋白。在心肌缺血期間，自噬的誘發(fā)主要依賴AMPK信號通路；而在再灌注期間則主要依賴Beclin1，且自噬的激活又可以引起B(yǎng)eclin1的上調(diào)。因此，隨著自噬的不斷增強，Beclin1蛋白表達也隨之增加。目前也有研究發(fā)現(xiàn)通過競爭性結(jié)合Beclin1和Bcl2以及Beclin1與Bcl2的磷酸化修飾，可以在介導(dǎo)凋亡機制發(fā)生的同時，促進自噬的發(fā)生[6]。

123Bnip3介導(dǎo)線粒體自噬Bnip3位于線粒體外膜，它不僅是一種可以誘導(dǎo)線粒體功能發(fā)生障礙和細胞死亡的促凋亡蛋白，也是細胞自噬的強力誘導(dǎo)劑。Bnip3的過表達可以引起成年心肌細胞自噬增多。有研究稱在再灌注過程中由于活性氧、鈣超載等因素影響，導(dǎo)致Bnip3調(diào)控的線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeablity transition pore，mPTP）開放，使線粒體膜通透性增加，同時釋放細胞色素C等促凋亡信號，進而誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，mPTP的抑制劑環(huán)孢素可以阻斷mPTP的開放，并在HL1細胞發(fā)生缺血再灌注后使自噬減弱[7]，說明mPTP可能是心肌I/R損傷中調(diào)節(jié)自噬的上游分子。但也有報道稱，作為心肌細胞中自噬的有效誘導(dǎo)物，Bnip3可以不依賴于活性氧、鈣超載、mPTP開放而是通過破壞Beclin1和Bcl2之間的相互作用而誘發(fā)自噬[8]。目前也有研究表明，Bnip3可以與自噬關(guān)鍵蛋白LC3相互作用，誘導(dǎo)線粒體自噬，通過清除受損的線粒體發(fā)揮對心肌的保護作用[9]。

124PI3K/Akt/mTOR信號通路調(diào)節(jié)細胞自噬哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）屬于磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3kinase，PI3K）相關(guān)激酶（PIKK）家族成員，影響自噬體成熟階段的形成。心肌缺血時，mTOR被抑制，誘導(dǎo)自噬的產(chǎn)生；再灌注時，mTOR被激活，從而抑制自噬[10]。PI3K/Akt信號通路是mTOR眾多調(diào)控機制中最經(jīng)典的一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，也是自噬起始階段最主要的信號通路。PI3K是一種可使肌醇環(huán)第3位羥基磷酸化的磷酯酰肌醇激酶，按照結(jié)構(gòu)可分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。Ⅰ型PI3K激活可以抑制自噬；Ⅱ型PI3K激活與自噬無太大關(guān)系；Ⅲ型PI3K參與初期自噬體的形成，并促進自噬。Akt是PI3K的下游分子，活化后可通過影響mTOR對細胞自噬進行調(diào)控。最近的研究證明，在I/R早期，自噬被過度激活，藥物治療可刺激PI3K/Akt磷酸化，進一步增強mTOR信號從而抑制自噬[11]。

心肌缺血再灌注損傷中自噬的主要調(diào)控機制見圖1。

13自噬在心肌缺血再灌注過程中的雙重作用

131自噬在心肌缺血再灌注過程中起到的保護作用從心肌缺血階段開始，自噬信號的激活可誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生ATP以緩解能源危機。有研究證實，自噬抑制劑3甲基嘌呤可以降低ATP的產(chǎn)生，加重缺糖損傷時的心肌細胞死亡[12]。自噬在心肌缺血再灌注階段作為一種能量的恢復(fù)過程，是心肌細胞存活的關(guān)鍵。同時，自噬對蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)也有重要的影響。泛素蛋白酶系統(tǒng)和自噬是2種主要的蛋白質(zhì)水解系統(tǒng)，可以通過清除錯誤折疊和受損的蛋白質(zhì)及細胞器，起到維護細胞完整性的作用。但是在心肌缺血再灌注過程中，泛素蛋白酶系統(tǒng)功能失調(diào)，導(dǎo)致心肌泛素化蛋白聚集體的合成增加[13]；而此時自噬活性的增加可以彌補泛素化蛋白受損的功能，并使蛋白水解維持在一個適當(dāng)?shù)乃?。因此，在心肌缺血再灌注的起始階段，自噬對心肌是起到保護作用的。

132自噬在心肌缺血再灌注過程中起到的損害作用雖然自噬有利于ATP的生成和細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持，但在再灌注時過度的自噬可導(dǎo)致心肌細胞的過度死亡。自噬是一種負責(zé)細胞內(nèi)底物降解的過程，若自噬激活超過一定水平，溶酶體酶增加，過度清除了必要的蛋白質(zhì)和細胞器，可導(dǎo)致細胞功能障礙，引起細胞自噬性死亡。有研究證實，使用自噬抑制劑3MA或敲除Beclin1時可以減少在心肌缺血再灌注損傷時的細胞死亡[14]。

自噬的另一個有害原因可能是自噬與凋亡之間的串?dāng)_。Bcl2蛋白是Bcl2家族中的抑制凋亡的蛋白，參與了細胞凋亡的調(diào)控，其表達下降可促進細胞凋亡的發(fā)生。值得注意的是，Bcl2蛋白表達上調(diào)可以抑制Beclin1依賴性自噬，并且再灌注時Beclin1的激活與Bcl2蛋白表達下調(diào)有關(guān)[15]。

2中藥通過抑制自噬來減輕心肌缺血再灌注損傷

研究表明，一些中藥及其有效成分在心肌缺血再灌注損傷的過程中具有抑制自噬的作用，如黃芩甲苷[16]、香青蘭總黃酮[17]、加味丹參飲[18]等，均可下調(diào)再灌注心肌Beclin1，LC3II，Atg5等自噬相關(guān)蛋白的表達。中藥及有效成分對自噬的抑制作用是通過多條途徑進行的。

21通過抗氧化途徑抑制自噬

現(xiàn)階段有研究證實，一些中藥提取物可以通過抗氧化應(yīng)激來調(diào)控過度的自噬。例如銀杏總黃酮[19]、青蒿素[20]和橙皮苷[21]在治療大鼠心肌缺血再灌注模型時，氧化應(yīng)激的相關(guān)指標(biāo)丙二醛（MDA）水平明顯降低而超氧化物歧化酶（SOD）水平明顯升高，同時自噬的相關(guān)基因LC3II/I和Beclin1水平明顯降低，心肌損傷標(biāo)記物肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）表達下降，說明它們是通過抗氧化應(yīng)激抑制自噬從而緩解心肌缺血再灌注損傷。

22通過激活PI3K/Akt/mTOR通路抑制自噬

PI3K/Akt/mTOR通路是目前研究最多的自噬相關(guān)機制之一。丹酚酸B（Sal B）來源于中藥丹參，它在自噬早期通過阻斷自噬流以及影響自噬體的形成來抑制自噬，并且減輕了自噬期間的細胞凋亡[22]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，Sal B可以通過下調(diào)Beclin1和LC3II的表達來抑制自噬，然而在使用PI3K抑制劑LY294002后，消除了Sal B誘導(dǎo)的pAkt表達以及抗自噬的作用。因此Sal B抑制自噬減輕心肌細胞I/R損傷可能是通過對PI3K/Akt信號通路的調(diào)節(jié)[23]。九龍?zhí)倏傸S酮（BCF）是龍須藤莖提取物的主要活性成分，以往的研究表明，BCF可清除自由基，改善心肌能量代謝，減輕炎癥反應(yīng)和心肌損傷，抑制細胞凋亡和促進細胞缺氧/復(fù)氧損傷的心肌細胞的存活率[24]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，BCF通過激活PI3K/Akt/mTOR信號通路來抑制細胞凋亡及過度的自噬，從而緩解心肌缺血再灌注損傷。BCF預(yù)處理可以下調(diào)自噬相關(guān)蛋白Beclin1，LC3II，上調(diào)PI3K和pAkt蛋白的表達，增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）蛋白水平 [25]。也有報道認為，BCF上調(diào)mTOR，下調(diào)Beclin1并影響了Beclin1誘導(dǎo)的自噬、凋亡互反饋的信號通路，抑制過度自噬，從而發(fā)揮對心肌的保護作用[26]。有報道稱，從玉郎傘中提取的玉郎傘查爾酮（YLSC）能降低再灌注造成的心肌Beclin1基因和LC3II蛋白表達的上調(diào)，抑制自噬的同時升高Akt的磷酸化水平，對PI3K/Akt通路下游的多個靶點（eNOS，NO，Caspase3）的表達也有影響，其作用可被PI3K特異性抑制劑wortmannin所阻斷，說明YLSC 是通過激活PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路從而抑制過度自噬來減輕缺血/再灌注損傷[27]。因此，多種中藥有效成分被證實是通過激活PI3K/Akt/mTOR通路抑制自噬而發(fā)揮抗I/R損傷作用。endprint

23通過其他途徑抑制自噬

除了抗氧化應(yīng)激及激活PI3K/Akt/mTOR通路外，一些中藥及其有效成分也可通過其他途徑來抑制自噬。小檗堿（berberine）通過抑制線粒體自噬的相關(guān)蛋白Bnip3來保護線粒體，同時它也抑制AMPK的磷酸化和mTOR的活化從而抑制自噬，改善心功能[28]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，心肌I/R損傷時核轉(zhuǎn)錄因子NFκB可以參與誘發(fā)自噬體的形成，痰瘀同治方中的栝樓薤白半夏湯通過抑制NFκB的活性，促進Bcl2表達，抑制Beclin1的激活，降低LC3II/LC3I的比值以及凋亡因子Bax的表達，調(diào)控炎癥、自噬、凋亡之間的相互作用來保護心肌[2930]。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷對正常心肌細胞的自噬沒有影響，但它可以顯著抑制缺血再灌注后的心肌過度自噬，降低心肌梗死面積，其機制可能是通過抑制mPTP開放從而減少自噬的相關(guān)誘導(dǎo)因素，而這也為以后研究中藥抑制自噬的機制提供了新的方向[31]。

3中藥通過促進自噬來減輕心肌缺血再灌注損傷

目前也有部分中藥被發(fā)現(xiàn)是通過促進自噬來減輕I/R損傷。有研究表明，人參皂苷Rb1（GRb1）可以啟動自噬生存信號并抑制細胞凋亡，表現(xiàn)為增強Beclin1和Bcl2的表達，減弱Beclin1與Bcl2之間的相互作用，從而促進自噬，發(fā)揮對心肌細胞的保護作用[32]。葒草苷來源于中藥紅蓼，最近的研究發(fā)現(xiàn)，葒草苷可促進缺氧/復(fù)氧后的心肌細胞發(fā)生自噬，增加自噬體的形成，此外，葒草苷能增加AMPK和Akt的活化，抑制mTOR的磷酸化，增強Beclin1與Bcl2蛋白之間的相互作用，證明在心肌缺血再灌注損傷的保護作用中，葒草苷介導(dǎo)自噬的平衡是通過調(diào)節(jié)AMPK，Akt，mTOR和Bcl2相關(guān)信號通路來實現(xiàn)的[33]。在大鼠急性心肌梗死后的缺血/再灌注期間，通心絡(luò)（TXL）可以增加AMPK與mTOR磷酸化，上調(diào)自噬蛋白LC3，并下調(diào)Bax蛋白的表達，因此它的作用機制可能是通過AMPK通路的激活促進細胞自噬，抑制凋亡發(fā)揮對心肌的保護作用[34]。有研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇是自噬的增強劑，它是通過激活A(yù)MPK、抑制mTOR通路的激活，并上調(diào)LC3II，Beclin1的表達，促進自噬[35]。最近有研究證實，用白藜蘆醇糖苷后處理時，可通過促進自噬流并清除受損的線粒體，減少ROS和細胞死亡緩解心肌I/R損傷[36]。

4展望

隨著中醫(yī)藥抗心肌缺血再灌注的作用機制的深入研究，調(diào)控自噬被證實是中藥心肌保護作用的機制之一。但目前研究發(fā)現(xiàn)，有的中藥抑制自噬而有的中藥促進自噬，這是否與造模方式或損傷的程度差異有關(guān)還有待研究。雖然不同中藥對自噬的作用有所不同，但它們的作用都是將自噬控制在一個適度的范圍內(nèi)，使其既能清除受損的細胞，又減少了細胞的過度死亡，從而對機體產(chǎn)生保護作用。此外，目前的研究大多偏向于對自噬現(xiàn)象的觀察以及自噬相關(guān)蛋白的檢測，而中藥對自噬相關(guān)的信號通路及自噬流的具體作用機制研究較少，這也為后續(xù)的研究指出了方向。隨著對自噬相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和作用機制的不斷發(fā)現(xiàn)與深入研究，利用中醫(yī)藥調(diào)控適度的自噬可能為其臨床運用提供潛在的治療策略和理論依據(jù)。

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[責(zé)任編輯張寧寧]endprint