馬宗敏，段緒紅，秦夢(mèng)，黃璐琦，裴林＊＊

微生物發(fā)酵技術(shù)在中藥苷類生物轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用進(jìn)展＊

馬宗敏1，段緒紅1，秦夢(mèng)1，黃璐琦2＊＊，裴林1＊＊

（1.河北省中醫(yī)藥科學(xué)院濁毒證重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室石家莊050031；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所北京100700）

苷類是諸多中藥的主要活性成分之一。近年來(lái)，因其抗炎、抗病毒、增強(qiáng)免疫、抗癌等藥理活性的發(fā)現(xiàn)，苷類中藥成分越來(lái)越受到研究者的重視。絕大多數(shù)苷類經(jīng)腸道微生物發(fā)酵轉(zhuǎn)化為苷元或低糖苷等成分發(fā)揮藥效，為了提高苷類成分的生物利用度，在體外將苷類物質(zhì)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)活性成分，就成為十分有意義的研究課題。微生物發(fā)酵技術(shù)因其反應(yīng)特異性強(qiáng)、副產(chǎn)物少、反應(yīng)條件溫和、清潔環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)在中藥轉(zhuǎn)化領(lǐng)域具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，利用微生物對(duì)苷類中藥進(jìn)行轉(zhuǎn)化的研究大量涌現(xiàn)。本文對(duì)近年來(lái)微生物發(fā)酵轉(zhuǎn)化中藥苷類活性成分的研究進(jìn)展進(jìn)行展望。

苷苷元中藥微生物轉(zhuǎn)化

苷類成分廣泛分布于眾多植物體內(nèi)，是人參、三七、梔子、黃芩、甘草、薯蕷、牛蒡子、桔梗、柴胡等常用中藥材的主要有效成分。中藥中的苷類成分有抗炎、解毒、增強(qiáng)免疫、保護(hù)血管等諸多功效，近年被報(bào)道有抗癌作用[1,2]。因苷類成分具有諸多重要的藥理活性，越來(lái)越受到研究者的重視，但天然苷類化合物因含有糖基，分子極性大、脂溶性小、不易通過(guò)腸壁黏膜吸收，因此并不是藥理活性最佳的分子結(jié)構(gòu)，需要經(jīng)過(guò)腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化為相應(yīng)苷元、低糖苷或其他產(chǎn)物，使分子極性降低，脂溶性增強(qiáng)，才能更好地穿透腸壁進(jìn)入血液循環(huán)，進(jìn)而發(fā)揮藥效[2]。比如，芍藥苷具有抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)及抗原發(fā)性肝癌等作用[3，4]，但藥物直接口服后，并不能得到有效吸收，口服的芍藥苷在腸道內(nèi)經(jīng)過(guò)腸道菌群轉(zhuǎn)化成為苷元后才能更好的穿透腸壁入血，發(fā)揮藥效[5]。Liu[6]等的研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷在Caco-2細(xì)胞上的轉(zhuǎn)運(yùn)比其苷元低40倍，提示體外轉(zhuǎn)化芍藥苷為苷元后，其生物利用度將大大提高。楊秀偉等[7-10]以腸道菌為轉(zhuǎn)化系統(tǒng)，研究了一系列苷類物質(zhì)的腸道菌群轉(zhuǎn)化，包括山柰苷、七葉樹皂苷-Ia、紫花前胡苷、升麻苷等，證實(shí)了這些苷類經(jīng)過(guò)腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的低糖苷、甘元和其他一些產(chǎn)物才是真正的藥效成分。

生物發(fā)酵法模擬體內(nèi)微生物轉(zhuǎn)化過(guò)程，在體外把藥物轉(zhuǎn)化為人體能迅速吸收的有效成分。在發(fā)酵轉(zhuǎn)化過(guò)程中，植物組織內(nèi)大多數(shù)有效成分也得到了充分地溶出和轉(zhuǎn)化，大幅度提高了藥物有效成分含量，進(jìn)而使藥效得到增強(qiáng)。此外，將轉(zhuǎn)化后單一和幾種已知有效成分直接作用于人體，有利于闡明藥物在體內(nèi)的吸收、運(yùn)輸、分布、存儲(chǔ)、代謝等藥代動(dòng)力學(xué)問(wèn)題，使用藥機(jī)制更加明確，有利于中藥的推廣。

1 微生物發(fā)酵轉(zhuǎn)化是中藥轉(zhuǎn)化的理想途徑

中藥的微生物轉(zhuǎn)化研究開始于20世紀(jì)80年代，經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展，利用微生物發(fā)酵技術(shù)轉(zhuǎn)化中藥已成為中藥生物技術(shù)中發(fā)展最迅速的分支之一。微生物因其易于培養(yǎng)、菌種資源豐富、產(chǎn)生的酶系強(qiáng)大，在中藥生物轉(zhuǎn)化領(lǐng)域備受關(guān)注[11,12]。

中藥的微生物發(fā)酵轉(zhuǎn)化相比化學(xué)轉(zhuǎn)化具有反應(yīng)特異性強(qiáng)（位置/立體特異性）、反應(yīng)條件溫和、副產(chǎn)物少和清潔環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)[13,14]。同時(shí)，微生物具有生長(zhǎng)周期短、繁殖速度快、適應(yīng)能力強(qiáng)、含有豐富的各類酶系等優(yōu)點(diǎn)。因此，微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)與化學(xué)轉(zhuǎn)化相比無(wú)論在轉(zhuǎn)化速度還是轉(zhuǎn)化質(zhì)量等方面均表現(xiàn)出了顯著優(yōu)勢(shì)，被廣泛應(yīng)用于天然藥物成分的合成轉(zhuǎn)化和代謝機(jī)理研究[15]。目前，中藥成分的微生物發(fā)酵轉(zhuǎn)化技術(shù)是人類獲得結(jié)構(gòu)新穎、獨(dú)特、低成本、低毒性和高活性藥物的重要途徑之一。

2 微生物發(fā)酵轉(zhuǎn)化苷類中藥的機(jī)理闡述

微生物可以利用中藥中的蛋白、多糖、微量元素、維生素等多種營(yíng)養(yǎng)成分，將降解苷類物質(zhì)產(chǎn)生的糖類作為碳源，為其發(fā)酵生長(zhǎng)提供能量。由于微生物本身的生理特征，如若以苷類的糖作為其碳源，就相適應(yīng)地被馴化誘導(dǎo)產(chǎn)生出用于代謝該種苷類的特定的酶。微生物進(jìn)行自身生長(zhǎng)繁殖等生理活動(dòng)會(huì)產(chǎn)生的豐富而強(qiáng)大的酶系，這些生物酶正是微生物發(fā)酵中藥過(guò)程中中藥發(fā)生結(jié)構(gòu)改變的物質(zhì)基礎(chǔ)，通過(guò)酶催化反應(yīng)中藥成分被分解轉(zhuǎn)化形成新成分。通過(guò)微生物發(fā)酵技術(shù)轉(zhuǎn)化中藥，與一般的物理或化學(xué)方法相比可以更大幅度地改變藥性，減毒增效，擴(kuò)大藥物適用范圍，明確藥物作用機(jī)理。這就是微生物可以用來(lái)發(fā)酵苷類中藥的理論根據(jù)[16]。

3 苷類中藥成分的微生物轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展

近年來(lái)，稀有人參皂苷各種生理活性不斷被發(fā)現(xiàn)，因其在天然植物中含量極少，使得這類成分的生物合成方法備受關(guān)注。目前，苷類中藥的微生物轉(zhuǎn)化主要集中在人參皂苷的轉(zhuǎn)化上，其次是虎杖中白藜蘆醇苷、黃芩中黃芩苷的微生物轉(zhuǎn)化，甘草、梔子、薯蕷、絞股藍(lán)、葛根中苷類有效成分的轉(zhuǎn)化也有較多研究（圖1）。隨著研究的不斷深入，研究者們的眼光也開始向其他苷類中藥轉(zhuǎn)移，而不僅僅是集中在人參皂苷上，蘆薈苷[17]、苦杏仁苷[18]、黃芪甲苷[19]、白頭翁皂苷[20,21]、洋地黃毒苷[22]等的微生物發(fā)酵轉(zhuǎn)化研究也紛紛涌現(xiàn)。將

圖1 2012-2016年中國(guó)知網(wǎng)苷類中藥微生物轉(zhuǎn)化研究統(tǒng)計(jì)

來(lái)，越來(lái)越多的領(lǐng)域?qū)?huì)被拓展，會(huì)有更多新的有效成分在生物轉(zhuǎn)化領(lǐng)域被發(fā)現(xiàn)，推動(dòng)天然藥物中新藥的開發(fā)。

用于發(fā)酵轉(zhuǎn)化苷類的微生物經(jīng)歷了混合菌群模擬人體轉(zhuǎn)化、單一已知產(chǎn)酶菌種轉(zhuǎn)化和篩選菌種轉(zhuǎn)化三個(gè)階段，混合菌群發(fā)酵主要利用腸道菌群模擬人體環(huán)境進(jìn)行轉(zhuǎn)化，單一微生物絕大多數(shù)為真菌，以霉菌為主，最多使用的是黑曲霉，細(xì)菌主要是從腸道中篩選的乳桿菌等腸道菌。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究者們開始將注意力集中到植株生境菌株或植株內(nèi)生菌的選育上，藥用植物內(nèi)生菌在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中與植株共存共生，在植物活性成分的代謝轉(zhuǎn)化上可能具有其他來(lái)源微生物無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)。本文將對(duì)微生物轉(zhuǎn)化報(bào)道較多的中藥苷類研究現(xiàn)狀分別進(jìn)行闡述并提出一些看法。

3.1 人參皂苷

人參皂苷作為人參、三七、西洋參的主要有效成分，具有廣泛的藥理作用。有些人參皂苷在人參中的含量很低，被稱為稀有人參皂苷，如人參皂苷CK、Rg3、Rh1、Rh2等，這些稀有人參皂苷均具有獨(dú)特的藥理活性。

稀有人參皂苷CK是二醇型人參皂苷在人體腸道內(nèi)經(jīng)腸道菌的去糖基化后的主要代謝產(chǎn)物和吸收形式之一，它在許多方面都體現(xiàn)了良好的生物活性，包括抗腫瘤、抗炎、保肝和抗過(guò)敏，而且在神經(jīng)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)方面也具有很好的調(diào)節(jié)作用[23]。人參皂苷的轉(zhuǎn)化研究目標(biāo)產(chǎn)物大都是人參皂苷CK。

高娟等[24]利用從土壤中篩選的黑曲霉Aspergillus uiger sp.J7轉(zhuǎn)化人參皂苷Rb1為CK，在實(shí)驗(yàn)最優(yōu)化的發(fā)酵轉(zhuǎn)化條件下將體系放大為200 mL，選育的黑曲霉能將200 mg人參皂苷Rb1全部轉(zhuǎn)化為人參皂苷CK，且不會(huì)繼續(xù)水解人參皂苷為苷元，這一研究對(duì)利用單一底物轉(zhuǎn)化合成人參皂苷CK很有意義。武倫鵬等[25]從人參根部土壤分離出一株真菌GH26，能有效地將人參主要皂苷Rb1轉(zhuǎn)化為人參皂苷CK，在最佳轉(zhuǎn)化條件下人參皂苷CK的最大轉(zhuǎn)化率為76.6%。郭從亮等[26]從強(qiáng)入侵性植物紫莖澤蘭Ageratirca adercophora中分離出一株特異性活性真菌Corciochaeta sp.，該菌株可特異性地轉(zhuǎn)化三七總皂苷中的人參皂苷Rb1，獲得人參皂苷Rd和稀有人參皂苷CK，發(fā)酵12天后人參皂苷的轉(zhuǎn)化率高達(dá)11.62%。Zhou等[27]以提取的三七葉總皂苷為底物，利用Paecilomyces bainier發(fā)酵將其轉(zhuǎn)化為人參皂苷CK，培養(yǎng)基和培養(yǎng)條件優(yōu)化后，人參皂苷CK的含量由21.2%提高到72.7%。Yoo等[28]利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)對(duì)人參皂苷發(fā)酵轉(zhuǎn)化進(jìn)行了研究，將火球菌屬菌株P(guān)yroeo?ceus furiosus中的β-糖苷酶的基因轉(zhuǎn)入大腸桿菌中，這種β-糖苷酶熱穩(wěn)定性很高，90℃都不會(huì)失活。轉(zhuǎn)基因大腸桿菌經(jīng)過(guò)12 h的培養(yǎng)后，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單熱處理即可得到高純度的蛋白；在實(shí)驗(yàn)優(yōu)化的條件下，3.9 mM人參皂苷Rd轉(zhuǎn)化成為人參皂苷CK的時(shí)間為1 h，轉(zhuǎn)化率為82.5%，5 h之后人參皂苷Rd和CK又完全地轉(zhuǎn)化為苷元APPD（原人參二醇），苷元的產(chǎn)量達(dá)364 mg·L-1·h-1。該研究轉(zhuǎn)化率很高，具有非常重要的意義，轉(zhuǎn)基因技術(shù)將會(huì)成為以后人參稀有皂苷轉(zhuǎn)化研究的重要方向。

稀有人參皂苷Rh2具有明顯的抗癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用，術(shù)后服用可加快傷口愈合和體力恢復(fù)。佟心等[29]用德式乳桿菌保加利亞亞種對(duì)人參總皂苷進(jìn)行發(fā)酵轉(zhuǎn)化后，得到人參皂苷Rh2。

人參皂苷F2對(duì)胃癌和肺癌細(xì)胞有抑制作用，可作為潛在開發(fā)藥物[26]。許文迪等[30]利用冬蟲夏草菌特異性的將人參皂苷Rb1轉(zhuǎn)化為稀有皂苷F2，轉(zhuǎn)化途徑為Rb1→Rd→F2，轉(zhuǎn)化率約為70.16%，轉(zhuǎn)化效率較高，過(guò)程穩(wěn)定。

3.2 白藜蘆醇苷/虎杖苷

白藜蘆醇是天然的多酚類抗氧化物質(zhì)，最早在紅葡萄酒中發(fā)現(xiàn)，也是虎杖藥材中的活性成分，又稱“虎杖苷元”。因其抗氧化、抗腫瘤、抗動(dòng)脈粥樣硬化等多種生物學(xué)活性，白藜蘆醇被認(rèn)為是治療心血管疾病和癌癥最有潛力的藥物之一，是堪比紫杉醇的又一種綠色抗癌物質(zhì)[31]。但是，虎杖中白藜蘆醇多以苷的形式存在，需要轉(zhuǎn)化為苷元才能發(fā)揮藥效。張文婷等[32]利用大鼠腸內(nèi)厭氧細(xì)菌對(duì)虎杖中主要單體虎杖苷進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化研究，采用LC-MS/MS檢測(cè)代謝產(chǎn)物后發(fā)現(xiàn)虎杖苷易被腸道內(nèi)細(xì)菌所代謝，主要代謝產(chǎn)物為白黎蘆醇，推測(cè)虎杖苷在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為白藜蘆醇后發(fā)揮作用。因此，采用體外發(fā)酵法將白藜蘆醇苷轉(zhuǎn)化為白藜蘆醇對(duì)白藜蘆醇的開發(fā)利用具有重要意義。游松等[33]采用多個(gè)菌株對(duì)白藜蘆醇苷進(jìn)行發(fā)酵轉(zhuǎn)化研究，篩選后獲得一株絲狀真菌Syncephalastrum racemosum 3.264，該菌能將白藜蘆醇苷高效轉(zhuǎn)化為白藜蘆醇，純化后白藜蘆醇純度高達(dá)98%。

近年來(lái)，很多學(xué)者對(duì)虎杖內(nèi)生菌轉(zhuǎn)化白藜蘆醇苷生成白藜蘆醇進(jìn)行了研究。劉華金等[31]以虎杖煎煮水提液為底物，從虎杖根、莖中篩選出6株能轉(zhuǎn)化白藜蘆醇苷的內(nèi)生真菌，轉(zhuǎn)化率最高的一株被鑒定為草酸青霉，來(lái)自虎杖植株莖中，轉(zhuǎn)化后發(fā)酵液中白藜蘆醇含量達(dá)14.067 5 μg·mL-1，是為未發(fā)酵前的2.65倍。肖蘇堯等[34]從虎杖新鮮植株中篩選得到一株白藜蘆醇苷轉(zhuǎn)化菌，該菌與卡門培爾青霉（Ehicillium camemberti）同源性高達(dá)99%，卡門培爾青霉在歐洲許多國(guó)家用于奶酪的發(fā)酵等工藝，具有很高的安全性。

韓萍萍等[35]從虎杖苷粗提物中分離得到一株產(chǎn)β-葡萄糖苷酶活力較高的曲霉，通過(guò)實(shí)驗(yàn)條件優(yōu)化，白藜蘆醇苷的含量提高了34.16%。許南兒等[36]從虎杖的微生物富集物中分離篩選到一株霉菌XW-2，鑒定為黑曲霉（Aspergillus niger），用其發(fā)酵粗酶液處理虎杖后白藜蘆醇含量達(dá)到了9.24 mg·g-1，是未經(jīng)處理虎杖中的4.1倍。

3.3 黃芩苷

常用中藥黃芩主要成分是黃芩苷、其次是黃芩素、漢黃芩苷、漢黃芩素[37]。黃芩具有抗菌、抗病毒、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等多種作用，近年來(lái)的研究還發(fā)現(xiàn)黃芩具有抑制癌細(xì)胞增殖的作用[38-40]。實(shí)驗(yàn)表明，黃芩苷經(jīng)腸道細(xì)菌代謝去糖基化成為甘元黃芩素后能夠更好地吸收和發(fā)揮藥效[37,38]。

劉伶文等[41,42]建立了人體腸道菌轉(zhuǎn)化黃芩苷為苷元黃芩素的體外模型，并探索了轉(zhuǎn)化條件，證實(shí)轉(zhuǎn)化過(guò)程中起轉(zhuǎn)化作用的是β-D-葡萄糖醛酸苷酶，對(duì)黃芩苷發(fā)酵液進(jìn)行超聲波破碎處理可促進(jìn)黃芩苷轉(zhuǎn)化并利于提取黃芩素。之后該課題組又采用白腐真菌對(duì)黃芩苷進(jìn)行了生長(zhǎng)細(xì)胞和靜態(tài)細(xì)胞轉(zhuǎn)化研究，發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化法可以誘導(dǎo)菌種表達(dá)特定的代謝酶，有利于生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的進(jìn)行，并優(yōu)化了生長(zhǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化條件[43]。

龍厚寧等[44]利用納豆菌液體發(fā)酵轉(zhuǎn)化黃芩中的黃芩苷和漢黃芩苷成為相應(yīng)甘元，在實(shí)驗(yàn)室優(yōu)化條件下，發(fā)酵6天，黃芩中黃芩苷和漢黃芩苷的轉(zhuǎn)化率分別為97.6%和97.0%。曹江葉等[45]通過(guò)研究證實(shí)藍(lán)藻PCC7002可以對(duì)黃芩苷進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化后有新的產(chǎn)物生成，但進(jìn)一步研究還未見報(bào)道。

3.4 甘草皂苷/甘草酸

甘草酸又稱甘草皂苷，是甘草中最主要的活性成分，具有消炎、抗病毒、抗氧化、抗腫瘤等藥理作用[46]。甘草皂苷因結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)葡萄糖醛酸基，極性較高不易吸收，如若分子中的糖醛酸基水解去除一個(gè)就可以減少它的極性，增強(qiáng)分子穿透性，提高在血液中的濃度以更好地發(fā)揮藥效[47]。全艷玲等[47,48]從甘草切片中選育出甘草生物轉(zhuǎn)化菌黑曲霉IS254，能夠?qū)⒏什菟徂D(zhuǎn)化成甘草次酸；之后張麗娜[46]等又以黑曲霉IS254為初始菌株，通過(guò)紫外誘變篩選出β-葡萄糖醛酸苷酶高產(chǎn)的黑曲霉菌株，定向作用于甘草皂苷，使其脫去一分子葡萄糖醛酸基，轉(zhuǎn)化率達(dá)22.44%，為原始黑曲霉菌株的6.5倍。

張琴等[49]從甘草中篩選出高產(chǎn)β-葡萄糖苷酶的菌株GF10和GF19，能夠?qū)⒏什菰碥账獬绍赵?，轉(zhuǎn)化后其抗氧化活性和對(duì)DPPH自由基的清除率都得到了顯著提高。

3.5 京尼平苷

梔子是中醫(yī)臨床治療黃疸肝炎的首選藥，京尼平是梔子中起主要作用的藥效成分，具有瀉火除煩、清熱利尿、涼血解毒等功效，梔子中京尼平的含量很低，僅為為5-10 g·kg-1，而其前體京尼平苷在梔子中含量高達(dá)30-50 g·kg-1[50]。近年來(lái)的研究證實(shí)京尼平具有抗腫瘤、治療肝硬化等多種功效[51]，具有良好的開發(fā)前景。將梔子中京尼平苷轉(zhuǎn)化為甘元京尼平將大大提高梔子的藥用價(jià)值。

董悅生等[52]利用哈茨木霉CGMCC2979直接轉(zhuǎn)化藥材，將梔子中的京尼平苷轉(zhuǎn)化為京尼平，無(wú)需糖苷酶和京尼平苷的制備，48 h京尼平苷的轉(zhuǎn)化率為97.8%。轉(zhuǎn)化后的京尼平通過(guò)XAD-16N大孔樹脂偶聯(lián)硅膠柱色譜，制備得到純度大于95.0%的京尼平，收率為62.3%。該研究提供了一種簡(jiǎn)便、高效制備京尼平的方法。

趙平等[53]利用產(chǎn)β-葡萄糖苷酶的鄔衣黑曲霉發(fā)酵京尼平苷生產(chǎn)京尼平，在自然pH下，通過(guò)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)條件，京尼平苷的轉(zhuǎn)化率可達(dá)99%以上，轉(zhuǎn)化產(chǎn)物京尼平純度可達(dá)98%以上，該研究具有一定的工業(yè)化應(yīng)用潛力。

趙東等[54]從土壤中篩選出一株產(chǎn)β-葡萄糖苷酶黑曲霉，直接以梔子粉為發(fā)酵轉(zhuǎn)化底物，梔子粉含量10%條件下發(fā)酵96 h，京尼平的微生物轉(zhuǎn)化率達(dá)到22%。這種直接用微生物轉(zhuǎn)化中藥原粉的方法簡(jiǎn)化了京尼平的生產(chǎn)工藝，可大大降低生產(chǎn)成本。

3.6 薯蕷皂苷

薯蕷皂苷是兩分子鼠李糖基通過(guò)一分子吡喃葡萄糖基與薯蕷皂苷元連接形成的，薯蕷皂苷口服后經(jīng)腸道菌群轉(zhuǎn)化成為薯蕷皂苷元發(fā)揮藥理作用[55]。薯蕷皂苷元也是合成甾體激素類藥物的重要原料，應(yīng)用前景廣闊。但薯預(yù)皂苷元的平均含量很低，用微生物轉(zhuǎn)化薯蕷皂苷為苷元是近年來(lái)開發(fā)薯蕷皂苷元的新途徑。

張佳佳等[56]首次報(bào)道了赤霉菌Gibberellainterme?dia WX12（層出鐮孢菌Fusarium proliferatum的有性階段）轉(zhuǎn)化黃姜中的皂苷為薯蕷皂苷元，該菌篩選自作者實(shí)驗(yàn)室保藏的菌種，經(jīng)過(guò)條件優(yōu)化后赤霉菌WX12轉(zhuǎn)化薯蕷皂苷元的得率提高到（31±0.3）mg·g-1干黃姜。雷晶等[57]從自來(lái)水中篩選得到能水解黃姜皂苷產(chǎn)生薯蕷皂苷元的煙曲霉，該報(bào)道中的煙曲霉粗酶熱穩(wěn)定性高于其他耐熱性β-糖苷酶，具有明顯優(yōu)勢(shì)。

巧克力火鍋的食用方法與奶酪火鍋類似。傳統(tǒng)做法是將巧克力掰成小塊，再加入一些甜酒（如櫻桃酒、橘子酒等）、淡奶油，用小火慢慢加熱，直至巧克力融化，然后就可用叉子插著切成塊的水果蘸著巧克力醬食用了。這樣的吃法十分有趣，巧克力醬在水果表面凝固后變得清脆可口，有些像中國(guó)的糖葫蘆，既甜蜜又爽口。對(duì)于愛吃甜食的女孩子來(lái)說(shuō)，這道巧克力火鍋簡(jiǎn)直是大愛。

李長(zhǎng)田等[58]從穿龍薯蕷D.hippohica中分離獲得少根根霉原變種R.arrhizus var.arrhizus發(fā)酵穿龍薯蕷生產(chǎn)薯蕷皂苷元，工藝簡(jiǎn)單，總薯蕷皂苷元得率較高。陳宇[59]從盾葉薯蕷干燥根莖中篩選出3株菌，均能夠發(fā)酵轉(zhuǎn)化甾體總皂苷生成薯蕷皂苷元，混合菌發(fā)酵實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示以泡盛曲霉和No.2.20140425為混合發(fā)酵菌種轉(zhuǎn)化甾體總皂苷的轉(zhuǎn)化率效率最高，在實(shí)驗(yàn)優(yōu)化條件下，甾體總皂苷的轉(zhuǎn)化率達(dá)到71.57%。

3.7 其他苷類

陳良華等[60,61]先后研究了黑曲霉、構(gòu)巢曲霉和灰綠曲霉對(duì)福建絞股藍(lán)皂苷的發(fā)酵轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化后產(chǎn)物抗癌效果增強(qiáng)，對(duì)蘑菇酪氨酸酶抑制作用和DNA氧化損傷保護(hù)作用減弱，該研究為利用微生物轉(zhuǎn)化法篩選抗癌絞股藍(lán)皂苷奠定了基礎(chǔ)。

葛根素是葛根的主要有效成分，但其水溶性差，很難注射給藥。首爾國(guó)立大學(xué)Li等[62]利用能夠產(chǎn)生麥芽糖淀粉酶的嗜熱脂肪芽孢桿菌（Bacillusstearo ther?mophilus）對(duì)葛根素進(jìn)行微生物轉(zhuǎn)化，得到α-D-葡萄糖基-(l→6)-葛根素和α-D-麥芽糖基-(l→6)-葛根素兩種主要產(chǎn)物，溶解度分別是葛根素的14倍和168倍，大大提高了水溶性。宋艷秋等[63]從紅曲米中選育出一株能夠轉(zhuǎn)化葛根的絲狀真菌YM3207并鑒定為紫色紅曲霉Monascus purpureus，轉(zhuǎn)化產(chǎn)物中染料木素和葛根素含量提高，抑菌活性增強(qiáng)。后期研究[64]將產(chǎn)物鑒定為染料木素，β-胡蘿卜苷和葛根素。

龍膽苦苷是條葉龍膽、龍膽、秦蕪等龍膽科植物的主要活性成分，具有促進(jìn)胃排空和腸蠕動(dòng)、保肝、抗氧化、抗炎等藥理活性作用。龍膽苦苷在植物內(nèi)生真菌和人體腸內(nèi)菌作用下可以轉(zhuǎn)化成龍膽堿，龍膽堿的某些藥理作用強(qiáng)于龍膽苦苷[65]。目前對(duì)龍膽堿的生物轉(zhuǎn)化主要目的是發(fā)現(xiàn)新的藥效成分。黃元元等[66]采用非恒定溫度的培養(yǎng)方法，研究5種真菌對(duì)底物龍膽苦苷的生物轉(zhuǎn)化。結(jié)果證明，黑曲霉、米根霉、少根根霉、釀酒酵母YS58和畢赤酵母GS115均能轉(zhuǎn)化龍膽苦苷。通過(guò)GC-MS定性分析，黑曲霉、米根霉、少根根霉以及畢赤酵母GS115的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物之一確定為龍膽酸。與龍膽苦苷相比，轉(zhuǎn)化產(chǎn)物龍膽酸同樣具有抗炎藥理作用，并且無(wú)毒副作用。許丹[67]從北極高緯地區(qū)土壤及海洋沉積物中篩選到一株產(chǎn)β-葡萄糖苷酶的青霉屬真菌Penicillium sp.C-5，利用該菌對(duì)龍膽苦苷進(jìn)行發(fā)酵轉(zhuǎn)化，通過(guò)LC-MS和NMR等對(duì)分離得到的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物進(jìn)行分析，得到一種天然產(chǎn)物并獲得了一種新化合物。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，牛蒡甘元具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等多種功效[68-70]。牛蒡苷是中藥牛蒡子主要藥效成分，研究發(fā)現(xiàn)牛蒡子苷經(jīng)腸道微生物代謝為苷元后被人體吸收，發(fā)揮藥效[71]。歐志敏等[72]采用黑曲霉CGMCC No.2594發(fā)酵產(chǎn)生的β-葡萄糖苷酶酶液水解牛蒡子苷制備牛蒡子苷元，牛蒡子苷元的最高產(chǎn)率可以達(dá)到94.7%。陸征[73]以篩選得到的兩株霉菌（泡盛曲霉變種和里氏木霉）聯(lián)合對(duì)牛蒡子粉進(jìn)行發(fā)酵炮制，將牛蒡子粉中的牛蒡苷成功轉(zhuǎn)化為牛蒡苷元，在實(shí)驗(yàn)最佳發(fā)酵工藝條件下，轉(zhuǎn)化率達(dá)97.8%，純化得到牛蒡苷元晶體純度高于99%。他們還對(duì)牛蒡甘元的抗腫瘤機(jī)制進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其主要通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，該研究認(rèn)為牛蒡苷元是一種極具開發(fā)潛力的抗腫瘤化合物。

4 總結(jié)與展望

近年來(lái)，微生物轉(zhuǎn)化中藥成為了一個(gè)較熱的研究領(lǐng)域，苷類中藥的微生物轉(zhuǎn)化主要集中在將苷轉(zhuǎn)化為低糖苷或苷元，以更利于人體吸收并發(fā)揮藥效，也有部分研究將苷類代謝為其他物質(zhì)，目的在于發(fā)現(xiàn)新的藥效化合物。雖然研究者們更多地將目光投向這一領(lǐng)域，但是由于交叉學(xué)科需要在兩個(gè)研究領(lǐng)域都有較深造詣，深入研究取得成果還有很遠(yuǎn)的路要走。現(xiàn)階段的研究主要停留在實(shí)驗(yàn)室階段，以菌種的選育最為常見，但多數(shù)研究者選育出菌種，在實(shí)驗(yàn)室做了一定的轉(zhuǎn)化條件優(yōu)化后，都沒有進(jìn)一步的研究報(bào)道。微生物發(fā)酵的小試、中試、放大培養(yǎng)，產(chǎn)物的分離純化等向工業(yè)化邁進(jìn)的實(shí)質(zhì)性研究進(jìn)展鮮見報(bào)道。關(guān)于微生物發(fā)酵轉(zhuǎn)化在苷類中藥活性成分轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用需要著力解決的問(wèn)題主要在以下幾方面：

菌種的選育是目前主要的研究報(bào)道內(nèi)容，也是苷類中藥轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)所在。選育出優(yōu)良的菌種才能夠在后期的研究中事半功倍。苷類轉(zhuǎn)化的菌種目前主要有3個(gè)來(lái)源：①?gòu)囊阎a(chǎn)糖苷酶的菌種中針對(duì)特定苷類選育優(yōu)良轉(zhuǎn)化菌種；②從藥用植物生長(zhǎng)環(huán)境或藥材粉末霉變物中選育轉(zhuǎn)化菌種；③近年來(lái)研究報(bào)道較多的從植株有機(jī)體內(nèi)篩選分離內(nèi)生菌，內(nèi)生菌作為植株的一個(gè)不可分離的部分，與植株共同進(jìn)化生長(zhǎng)，在藥用植物有效成分的轉(zhuǎn)化上具有其他微生物無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)。此外，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，轉(zhuǎn)基因菌株的構(gòu)建、誘導(dǎo)突變菌株等都將助推高效轉(zhuǎn)化菌株的選育。

苷類中藥發(fā)酵轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)化體系穩(wěn)定性是擴(kuò)大生產(chǎn)的關(guān)鍵一步，只有穩(wěn)定的轉(zhuǎn)化體系才有利于放大培養(yǎng)，保持較高轉(zhuǎn)化率。當(dāng)前實(shí)驗(yàn)條件下轉(zhuǎn)化的體系多在游離狀態(tài)下進(jìn)行，缺乏穩(wěn)定性，開發(fā)固定化的培養(yǎng)轉(zhuǎn)化體系，將有利于解決這一難題。

轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的高效、快速、廉價(jià)分離是整個(gè)發(fā)酵轉(zhuǎn)化技術(shù)的又一關(guān)鍵，有了高效的菌種，穩(wěn)定的轉(zhuǎn)化體系，產(chǎn)物的分離手段是降低生產(chǎn)成本的主要技術(shù)所在，針對(duì)特定產(chǎn)物結(jié)構(gòu)開發(fā)合理的低成本分離手段，將會(huì)推進(jìn)微生物發(fā)酵轉(zhuǎn)化中藥走向工業(yè)化進(jìn)程。

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Microbial Transformation of Glycosides in Chinese Herbal Medicine

Ma Zongmin1,Duan Xuhong1,Qin Meng1,Huang Luqi2,Pei Lin1
(1.Key Laboratory of Zhuo-Du Syndrome,Hebei Provincial Academy of Traditional Chinese Medicine,Shijiazhuang 050031,China; 2.Institute of Chinese Materia Medica,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700,China)

Glycosides are the active ingredients(AIs)of many Chinese herbs and have become hot spots along with the findings of their new functions,such as anti-inflammatory,antivirus,enhanced immunity and anti-cancer.It has been found that glycosides exert their effects by converting to aglycons or other AIs in vivo.Therefore,the transformation of glycosides to the corresponding AIs in vitro becomes very important to enhance their bioavailabilities.The microbial transformation has an unparalleled advantage in the transformation of Chinese herbs in vitro for its reaction specificity, less by-products,mild reaction conditions and environmental protection.This paper summarized and prospected researches of glycosides'microbial transformation.

Glycoside,aglycon,Chinese herbal medicine,microbial transformation

10.11842/wst.2017.05.025

R932

A

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：王晶）

2017-03-10

修回日期：2017-04-28

＊中央本級(jí)重大增減支項(xiàng)目（2060302）：名貴中藥資源可持續(xù)利用能力建設(shè)，負(fù)責(zé)人：黃璐琦、裴林；河北省中醫(yī)藥管理局科研計(jì)劃項(xiàng)目（2015087）：黃芩內(nèi)生菌的分離及其對(duì)黃芩生物轉(zhuǎn)化研究，負(fù)責(zé)人：馬宗敏。

＊＊通訊作者：黃璐琦，本刊編委，中國(guó)工程院院士，研究員，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：分子生藥學(xué)，中藥資源學(xué)；裴林，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中醫(yī)內(nèi)科學(xué)，中藥學(xué)。