陳春梅+劉維軍

【摘要】高血壓是一種常見的心血管疾病，但高血壓的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。研究數(shù)據(jù)表明，氧化應(yīng)激與相關(guān)的氧化損傷是導(dǎo)致血管損傷的主要因素，其與高血壓的發(fā)病機(jī)制具有較大關(guān)系。因此，分析氧化應(yīng)激與高血壓之間的關(guān)系，能夠為預(yù)防或治療高血壓提供依據(jù)。近年來，國內(nèi)外對于氧化應(yīng)激在心血管疾病治療方面取得一定的成就。本文對氧化應(yīng)激在高血壓發(fā)生發(fā)展中的作用以及調(diào)節(jié)機(jī)體氧化應(yīng)激水平治療高血壓方面展開論述。

【關(guān)鍵詞】活性氧；氧化應(yīng)激；高血壓；抗氧化治療

【中圖分類號】R544.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.01..02

高血壓的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但大量證據(jù)表明，活性氧簇（ROS）的水平升高，導(dǎo)致氧化應(yīng)激水平增加，氧化應(yīng)激的病理生理過程在高血壓的發(fā)病機(jī)制中起著核心的作用，由于氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，從而破壞血管結(jié)構(gòu)并且加速動脈硬化，最終引發(fā)高血壓的產(chǎn)生[1-2]。這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)刺激了針對降低ROS產(chǎn)生和/或增加NO生物利用度的抗高血壓療法的興趣，以及抗氧化劑在預(yù)防或治療這種疾病中的用途。

1 氧化應(yīng)激在高血壓發(fā)生發(fā)展中的作用

1.1 NADPH氧化酶

NADPH氧化酶（NADPH oxi-dase，NOX）是血管系統(tǒng)中的ROS，特別是超氧化物的主要生化來源。許多證據(jù)表明血管系統(tǒng)中ROS的主要來源是膜相關(guān)酶復(fù)合物NADPH氧化酶，在氧化應(yīng)激的病理條件下發(fā)生血管損傷[3]。該系統(tǒng)由NADPH還原催化分子氧作為電子供體，從而產(chǎn)生超氧陰離子（O2-）和過氧化氫（H2O2）。血管緊張素II（AngⅡ）是研究最多的NADPH氧化酶上調(diào)的刺激物，很多注射AngⅡ的動物模型血壓都升高。有研究表明，在免疫細(xì)胞中表達(dá)的AngⅡ1型受體已被證實與AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓有關(guān)[4]。

1.2 eNOS脫偶聯(lián)

eNOS主要的功能是產(chǎn)生NO，具有調(diào)節(jié)血管舒張的功能。當(dāng)組織發(fā)生氧化應(yīng)激時，會導(dǎo)致eNOS解偶聯(lián)的發(fā)生。其發(fā)生的機(jī)制是當(dāng)缺乏或氧化的L-精氨酸和四氫生物蝶呤（BH4）兩個必需輔因子與L-精氨酸-NO通路的解偶聯(lián)，耗竭NOS合成的重要輔因子四氫生物嘌呤（BH4）[5]，造成NO生成受到抑制，而O2則大量生成，最終導(dǎo)致O2-/NO失去平衡損傷血管的結(jié)構(gòu)和功能；內(nèi)皮細(xì)胞因氧化還原狀態(tài)發(fā)生改變，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)Ca+濃度增加而調(diào)節(jié)血管收縮，最終使內(nèi)皮功能損傷成為惡性循環(huán)。

1.3 黃嘌呤氧化酶

黃嘌呤氧化酶也是血管內(nèi)皮中ROS的重要來源。它催化嘌呤代謝的最后兩個步驟。在該過程中，氧被還原成超氧化物，有證據(jù)表明這種酶參與高血壓的發(fā)生發(fā)展。自發(fā)性高血壓大鼠表現(xiàn)出內(nèi)皮黃嘌呤氧化酶水平升高和ROS產(chǎn)生增加，這與增加的小動脈張力相關(guān)。

1.4 線粒體

線粒體是ROS的主要來源。雖然線粒體ROS的作用尚不完全清楚，但是有報告指出線粒體功能障礙導(dǎo)致過多的活性氧產(chǎn)生，可能是大多數(shù)心血管疾病的一個突出特征。線粒體可能參與高血壓的形成，高血壓本身可能促進(jìn)腦、心臟、血管系統(tǒng)和腎臟的線粒體功能障礙。

2 抗氧化防御機(jī)制

在生物系統(tǒng)中，針對ROS的天機(jī)體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)包括酶和非酶系統(tǒng)：（1）酶類系統(tǒng)：SOD（氧化物歧化酶）、GSH-Px（谷胱甘肽過氧化物酶）、CAT（過氧化氫酶），是人體對抗自由基的重要防線，這些酶和機(jī)體內(nèi)相應(yīng)的礦物質(zhì)聯(lián)合，在氧化還原的作用下過氧化物能將其轉(zhuǎn)化為毒性較低或是無毒的物質(zhì)，同時在產(chǎn)生過氧化物的瞬間發(fā)揮作用。（2）非酶系統(tǒng)：維生素A、維生素C、維生素E、谷胱甘肽、褪黑素、尿酸、膽紅素等，以上物質(zhì)能夠?qū)钚匝踹M(jìn)行捕抓以抑制氧化應(yīng)激，從而降低組織細(xì)胞受到的損傷。有文獻(xiàn)表明血壓的血管緊張素原過表達(dá)小鼠中，過氧化氫酶過表達(dá)阻止血壓升高并保護(hù)腎臟免受損傷。

3 抗氧化治療

3.1 調(diào)整生活方式

高血壓患者可以通過調(diào)整生活方式，例如減少膳食中鈉鹽攝入，增加鉀鹽攝入，改變不良嗜好如戒煙、限酒，再者通過合理增加有氧運(yùn)動等，這樣不僅能輔助降血壓，而且也能夠降低氧化應(yīng)激的程度。據(jù)報道，低鈉飲食可有效降低高血壓患者的血壓，可降低每年各種心腦血管疾病的發(fā)病率，特別是對鹽敏感高血壓患者來說受益最大。

3.2 抗氧化維生素

有相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)支持高膳食維生素E攝入能夠降低心血管疾病的發(fā)病率。若這兩種維生素聯(lián)合應(yīng)用可以通過協(xié)同作用為內(nèi)皮NO形成提供最佳條件，從而達(dá)到舒展血管的作用。因此，維生素C和E的結(jié)合預(yù)期具有抗高血壓作用，可能是因為這種聯(lián)合治療通過互補(bǔ)作用提供了它們各自性質(zhì)的增強(qiáng)作用。但這只是在一些小規(guī)模短期的臨床試驗中獲益，而且研究結(jié)果也多數(shù)存在爭議，因此，目前還不能認(rèn)為抗氧化維生素具有降壓作用，還需要再繼續(xù)研究此方面的作用。

3.3 微量元素

硒是必需的微量元素，一般通過飲食可以獲得，是許多具有催化和結(jié)構(gòu)功能的蛋白質(zhì)組成部分。它抗氧化功能主要是通過硒代半胱氨酸殘基的形式發(fā)揮，ROS是解毒硒酶的組成成分，如GSH-Px（谷胱甘肽過氧化物酶）、TR（硫氧還蛋白還原酶）和硒蛋白P。維護(hù)完整的GSH-Px和已經(jīng)通過適當(dāng)?shù)纳攀澄?yīng)進(jìn)行了TR活動提出有助于預(yù)防心血管疾病。此外，硒是有能夠防止核因子κB（NF-κB）對DNA中的核反應(yīng)元件。

3.4 多酚

多酚是飲食中最豐富的抗氧化劑，主要來源于常見的植物性食物，如茶、大豆、蔬菜和水果中。多酚的攝入可以增強(qiáng)維生素C、維生素E等此類抗氧化劑在人體內(nèi)的作用時間，并有效提高NO的生成量，從而促進(jìn)人體血管的舒張，減少炎癥反應(yīng)出現(xiàn)情況與血凝塊的形成。除此之外，多酚還能增加谷胱甘肽，并抑制產(chǎn)生ROS的酶，例如NADPH和黃嘌呤氧化酶。這些途徑均能夠改善內(nèi)皮功能，防止或減輕動脈粥樣硬化，從而達(dá)到治療或者預(yù)防高血壓的發(fā)生。

3.5 L-精氨酸

L-精氨酸和內(nèi)源甲基精氨酸是產(chǎn)生NO的主要前體，具有許多有益的心血管效應(yīng)，其機(jī)制是通過將L-精氨酸轉(zhuǎn)化為NO介導(dǎo)eNOS。腎精氨酸調(diào)節(jié)血壓并阻斷內(nèi)皮素的形成，減少腎鈉回收，是一種有效的抗氧化劑。內(nèi)皮細(xì)胞中的NO產(chǎn)生與細(xì)胞精氨酸攝取密切相關(guān)，表明精氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制在調(diào)節(jié)NO依賴功能中起主要作用。外源性精氨酸可增加腎血管和腎小管NO生物利用度，并影響腎灌注功能和循環(huán)血壓。分子eNOS解偶聯(lián)可能發(fā)生在沒有穩(wěn)定eNOS的四氫生物喋呤的情況下，導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生。

4 展 望

由于現(xiàn)階段關(guān)于抗氧化應(yīng)激對高血壓癥治療的作用還缺乏可靠的臨床研究數(shù)據(jù)，同時缺乏高血壓患者氧化應(yīng)激狀態(tài)有效的評價指標(biāo)，所以對于ROS代謝機(jī)制，如何使氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕、怎樣提升血管中NO的產(chǎn)生量，應(yīng)該尋找合適的體內(nèi)氧化應(yīng)激標(biāo)志物及抗氧化劑，同時進(jìn)行大量的臨床實踐研究，才能進(jìn)一步了解氧化應(yīng)激與高血壓之間的關(guān)系，為高血壓癥的治療提供有效的防治依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

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[2] 萬基偉，樊小農(nóng)，王 舒，等.氧化應(yīng)激與高血壓發(fā)病機(jī)制研究[J].中醫(yī)學(xué)報，2015（1）：101-104.

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[4] 楊 崢.氧化應(yīng)激與血壓和高血壓關(guān)系的研究[D].大理學(xué)院，2013.

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本文編輯：李 豆