李雪　洪燕龍　鮮潔晨　馮怡　鄭亞平　楚世慈

[摘要] 擠出滾圓法制備中藥微丸過程中，同時(shí)具有潤(rùn)滑作用和黏合作用的潤(rùn)濕劑，其用量直接影響軟材、擠出物的性質(zhì)，進(jìn)而影響微丸的成型質(zhì)量。本研究選擇具有代表性的25種單味中藥作為模型藥物，以MCC為成球劑，設(shè)定20%，30%，40% 3個(gè)載藥量，共75種制劑原料，測(cè)定轉(zhuǎn)矩流變曲線，獲得最大轉(zhuǎn)矩（Tmax）及對(duì)應(yīng)的加水量（WTmax），并在其指導(dǎo)的加水量條件下擠出、滾圓。結(jié)果表明，對(duì)于75種含中藥的制劑原料，在轉(zhuǎn)矩流變性曲線第2個(gè)最大轉(zhuǎn)矩力所對(duì)應(yīng)的加水量（WTmax2）條件下得到圓球的制劑原料共有74個(gè)，提示MTR可用于指導(dǎo)中藥微丸最佳潤(rùn)濕劑用量的優(yōu)選。轉(zhuǎn)矩流變儀不僅可用于指導(dǎo)擠出滾圓法制備純MCC微丸的最佳潤(rùn)濕劑用量篩選，也可用于指導(dǎo)含中藥提取物微丸的最佳潤(rùn)濕劑用量篩選，在制備中藥微丸時(shí)，可減少大量的預(yù)實(shí)驗(yàn)。

[關(guān)鍵詞] 擠出滾圓法； 中藥微丸； 潤(rùn)濕劑； 轉(zhuǎn)矩流變儀

Wetting agent dosage screening for traditional Chinese medicine

pellet based on torque rheological property

LI Xue1， HONG Yanlong1，2*， XIAN Jiechen2， FENG Yi2， ZHENG Yaping2， CHU Shici2

（1. Shanghai Innovation Center of Traditional Chinese Medicine Health Service， Shanghai University of

Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China

2. Engineering Research Center of Modern Preparation Technology of Traditional Chinese Medicine， Ministry of Education，

Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China）

[Abstract] With lubricant and bonding effect simultaneously， wetting agent has direct effect on properties of wet mass and extrudate， thus affecting the forming quality of pellets in extrusionspheronization process. In this research， 25 representative kinds of traditional Chinese medicine（TCM） were selected as model drugs and 20%， 30% and 40% drug loading were set with MCC as their balling agent. The torque rheological curves were measured to get parameters such as maximum torque （Tmax） and corresponding water addition （WTmax） for these 75 raw materials by a mixer torque rheometer （MTR）.The results showed that among 75 representative raw materials， 74 ones could be obtained for spherical pellets under the water addition of WTmax2. corresponding to the second largest torque in torque rheological curve， suggesting that MTR could be used to select the optimal wetting agent dosage of TCM pellets. So the tedious and expensive preproduction work could be considerably reduced when TCM pellets were prepared.

[Key words] extrusionspheronization； traditional Chinese medicine （TCM） pellet； wetting agent； mixer torque rheometer

擠出滾圓法制備微丸時(shí)，潤(rùn)濕劑的加入能夠在物料粒子間形成液橋，并在擠出滾圓過程中起到潤(rùn)滑劑和黏合劑的作用，潤(rùn)濕劑的極性、表面張力、黏度是其發(fā)揮潤(rùn)濕作用的主要原因[1]，故潤(rùn)濕劑的用量篩選在擠出滾圓法制備微丸過程中起到關(guān)鍵性作用[2]。轉(zhuǎn)矩流變性是指制劑原料加入潤(rùn)濕劑后，受外界剪切力作用時(shí)發(fā)生的混合、流動(dòng)及與外界作用力對(duì)抗的性質(zhì)，可通過混合轉(zhuǎn)矩流變儀（mixer torque rheometry，MTR）測(cè)定，隨著加水量的增加以及高速混合，水分子在顆粒間遷移，將呈現(xiàn)鐘擺狀、索帶狀、毛細(xì)管狀以及連續(xù)液滴狀的變化[34]，見圖1。混合轉(zhuǎn)矩流變儀可有效、準(zhǔn)確地指導(dǎo)以MCC為主的制劑原料的潤(rùn)濕劑用量范圍選擇，目前被廣泛應(yīng)用在制劑領(lǐng)域[56]。

國外研究表明，以MCC為主的制劑原料，當(dāng)其處于毛細(xì)管狀時(shí)，轉(zhuǎn)矩力最大，物料濕度適宜，微丸質(zhì)量較好。研究者以MCC為原料，通過MTR測(cè)定軟材的轉(zhuǎn)矩流變曲線，可預(yù)測(cè)軟材的最適潤(rùn)濕劑用量[3]、微丸質(zhì)量[78]，確定制劑原料的混合終點(diǎn)[9]，以及評(píng)價(jià)制備軟材所需輔料的性能[1011]。Kristensen等[12]研究發(fā)現(xiàn)在80%MCC的處方中，軟材的平均轉(zhuǎn)矩力與微丸粒徑之間存在線性關(guān)系；Ibrahim[13]認(rèn)為，在較大的Tmax對(duì)應(yīng)的加水量制備所得微丸粒徑較大；Chatlapalli[14]比較2種不同型號(hào)羥丙甲纖維素的轉(zhuǎn)矩力行為，發(fā)現(xiàn)峰值寬度越寬，適宜加水量范圍越大，因此更易選擇獲得理想微丸的潤(rùn)濕劑用量。endprint

目前國內(nèi)研究者在制備中藥微丸過程中，潤(rùn)濕劑用量多以“手握成團(tuán)、觸之即散”作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，這種方法主觀性較強(qiáng)、準(zhǔn)確度較差，缺乏量化的標(biāo)準(zhǔn)，至今在中藥制劑領(lǐng)域尚未有文獻(xiàn)報(bào)道MTR是否可指導(dǎo)制備理想中藥微丸的潤(rùn)濕劑用量選擇。因此，本研究期望通過不同的含中藥的制劑原料進(jìn)行轉(zhuǎn)矩流變性的考察，并在所指導(dǎo)的加水量下利用擠出滾圓法制備中藥微丸，探究在中藥微丸的制備過程中，MTR能否可指導(dǎo)選擇適宜潤(rùn)濕劑用量。這將為中藥微丸潤(rùn)濕劑用量的篩選提供可靠的依據(jù)，也為后續(xù)中藥微丸潤(rùn)濕劑類型的篩選提供新的方法基礎(chǔ)。

1 材料

轉(zhuǎn)矩流變儀（型號(hào)MITER TORQURE REHOMETER 3，英國Caleva公司）；擠出滾圓機(jī)（型號(hào)E50S250，重慶英格造粒包衣技術(shù)有限公司）；電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）；電子天平（型號(hào)JA5002，上海精天電子儀器有限公司）。

本研究選取常用的MCC為成球劑，以根、莖、葉、花、果等不同藥用部位的代表性25種中藥提取物為模型藥物。黃芩提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)150501）；野菊花提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)1509003）；枇杷葉提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)150803）；大黃提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)1509001）；款冬花提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)201501）；柴胡提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)150902）；五味子提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)150601）；白前提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)120409）；檳榔提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)120409）；敗醬草提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)110901）；艾葉提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)150604）；苦參提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)1508002）；杜仲提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)150801）；黃芪提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)201501）；益母草提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)201504）；豨簽草提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)1509002）；干姜提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)120409）；天麻提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)20130404）；陳皮提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)150409）；炒白術(shù)提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)150602）；梔子提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)201411）；辛夷提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)120409）；紅藤提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)110802）；蛇床子提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)120409）；石菖蒲提取物（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)120409）。以上中藥提取物均為水提取、噴霧干燥、過80目篩。

SH 101（中國，安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號(hào)160502）；Avicel 101（美國，F(xiàn)MC公司，批號(hào)P115828088）；MT 101（中國臺(tái)灣，明臺(tái)化工股份有限公司，批號(hào)C1508003S）；Oricial 101（中國，上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司，批號(hào)P0101F510）；JRS 101（德國，JRS公司，批號(hào)1016610141712）；JRS 102（德國，JRS公司，批號(hào)5610261409）；Avicel 113（美國，F(xiàn)MC公司，批號(hào)40927C）。

2 方法

2.1 轉(zhuǎn)矩流變力的測(cè)定方法

測(cè)定方法參考文獻(xiàn)[15]，MTR在Moto Speed設(shè)定為50的條件下，首先空轉(zhuǎn)50 s校準(zhǔn)平均轉(zhuǎn)矩力，然后在相同參數(shù)下，將制劑原料投入到轉(zhuǎn)矩流變儀混合槽中勻速混合30 s后，記錄20 s得到平均轉(zhuǎn)矩力。此后，在MTR螺旋槳旋轉(zhuǎn)過程中，每50 s加入蒸餾水，混合30 s后，記錄20 s得到平均轉(zhuǎn)矩力，共采集20～30個(gè)加水量所對(duì)應(yīng)的扭矩力，觀察曲線變化情況。

2.1.1 含中藥的制劑原料 以SH 101 MCC為成球劑，25種中藥提取物為模型藥物，測(cè)定20%，30%，40% 3種載藥量共75種制劑原料的轉(zhuǎn)矩流變性曲線，獲得所對(duì)應(yīng)的最大轉(zhuǎn)矩力（Tmax），以及相對(duì)應(yīng)的加水量（WTmax）。參考上述實(shí)驗(yàn)方法，稱取20 g不同比例的MCC和中藥提取物的混合物，每50 s加入蒸餾水1 mL，混勻后置于轉(zhuǎn)矩流變儀混合槽中進(jìn)行測(cè)定，每個(gè)處方平行測(cè)定3次，計(jì)算其平均值。

2.1.2 純MCC的制劑原料 參考上述方法，稱取15 g MCC混勻后置于轉(zhuǎn)矩流變儀混合槽中進(jìn)行測(cè)定，每50 s加入蒸餾水0.8 mL，每個(gè)處方平行測(cè)定3次，計(jì)算其平均值。

2.2 微丸的制備與分類

按照上述75個(gè)含中藥和7種純MCC的制劑處方，分別稱取100 g并混勻，其中，含中藥的制劑處方根據(jù)MTR所指導(dǎo)的WTmax2作為潤(rùn)濕劑用量；純MCC的制劑處方根據(jù)WTmax作為潤(rùn)濕劑用量，分別在所稱取的100 g制劑處方中一邊逐量加入潤(rùn)濕劑，一邊用手混勻并捏合至均勻，將軟材置于擠出機(jī)中擠出（篩網(wǎng)孔徑為0.6 mm，擠出轉(zhuǎn)速為60 r·min-1），得到擠出物。

將上述制得的擠出物置于滾圓機(jī)中，滾圓轉(zhuǎn)速1 500 r·min-1，滾圓時(shí)間3 min，即得終產(chǎn)品，將其置于鼓風(fēng)烘箱中，于60 ℃，干燥3 h后，隨機(jī)選取50粒滾圓終產(chǎn)物產(chǎn)品，根據(jù)粒子形態(tài)劃分類型，當(dāng)某形態(tài)的粒子數(shù)量超過50%時(shí)，則將終產(chǎn)物劃分為該類型，MCC與含中藥的制劑處方擠出、滾圓結(jié)果評(píng)價(jià)一致。標(biāo)準(zhǔn)分類見圖2。

2.3 微丸質(zhì)量的測(cè)定

2.3.1 得率的測(cè)定 將所得微丸置于60 ℃烘箱干燥2 h，取出，稱量其質(zhì)量m1，再對(duì)微丸進(jìn)行篩分，收取過40～60目的微丸，稱量其質(zhì)量為m2，得率=m1/m2×100%。endprint

2.3.2 圓整度的測(cè)定 稱取1 g過篩后的微丸，均勻分布在長(zhǎng)為10 cm的玻璃板一段，慢慢抬起玻璃板一側(cè)，測(cè)定微丸開始滾動(dòng)時(shí)玻璃板與水平桌面的垂直高度H（cm），傾面與水平面形成的平面臨界角Angle可表征微丸的圓整度，由反正弦求出，Angle=sin-1H/10。

2.3.3 脆碎度的測(cè)定 稱取10 g過篩后的微丸置于片劑脆碎度測(cè)試儀中，以25 r·min-1的實(shí)驗(yàn)參數(shù)進(jìn)行測(cè)試，將測(cè)試后的樣品過60目篩，稱定通過篩網(wǎng)的樣品質(zhì)量m3，則脆碎度Fr=m3/10×100%。

2.3.4 粒徑及粒度分布的測(cè)定 取適量微丸置于激光粒度分析儀的載料槽中，選用干法測(cè)試的方法進(jìn)行測(cè)定，平行測(cè)定3次。粒度分布Span=（d0.9-d0.1）/d0.5。

3 結(jié)果

3.1 純MCC及含中藥制劑原料的轉(zhuǎn)距流變曲線

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，純MCC的轉(zhuǎn)距流變曲線則只有一個(gè)峰（Tmax），典型曲線圖見圖3。含中藥的制劑處方與純MCC的轉(zhuǎn)距流變曲線不同，MTR所測(cè)定得到的75種制劑原料的轉(zhuǎn)距流變曲線均有2個(gè)峰值Tmax1，Tmax2，對(duì)應(yīng)的潤(rùn)濕劑用量WTmax1，WTmax2，典型曲線見圖4。

對(duì)于含中藥的制劑原料，Tmax1的出現(xiàn)可能是在加入少量潤(rùn)濕劑時(shí)，含有中藥提取物的制劑原料在表面會(huì)溶出少許黏性物質(zhì)，使得制劑原料相互黏結(jié)成團(tuán)塊，而且由于潤(rùn)濕劑較少，團(tuán)塊發(fā)硬，從而產(chǎn)生扭矩力的峰值。當(dāng)繼續(xù)增加潤(rùn)濕劑時(shí)，表面黏性物質(zhì)逐漸溶解，且中藥小分子逐漸進(jìn)入MCC的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，從而團(tuán)塊物質(zhì)解聚合，使得扭矩力減小。當(dāng)潤(rùn)濕劑繼續(xù)增加，潤(rùn)濕劑在制劑原料中索帶狀變?yōu)槊?xì)管狀，粒子間作用力逐漸增強(qiáng)，從而產(chǎn)生WTmax2。

3.2 轉(zhuǎn)矩流變性在微丸制備中的應(yīng)用研究

利用MTR測(cè)定各處方的轉(zhuǎn)矩流變性曲線，并按照MTR所指導(dǎo)加水量WTmax，分別在相同工藝條件下制備MCC擠出物和微丸，根據(jù)滾圓結(jié)果進(jìn)行分類，結(jié)果見表1。結(jié)果表明，對(duì)于7個(gè)純MCC的制劑處方，在WTmax下全部得到球形微丸。上述結(jié)果提示，MTR可用于指導(dǎo)純MCC的最佳潤(rùn)濕劑用量?jī)?yōu)選，該結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致[3]。

利用MTR測(cè)定各處方的轉(zhuǎn)矩流變性曲線，并按照MTR所指導(dǎo)加水量WTmax2，分別在相同的工藝條件下制備含中藥的擠出物和微丸，根據(jù)滾圓結(jié)果進(jìn)行分類，研究結(jié)果見表2。結(jié)果表明，對(duì)于75個(gè)含中藥的制劑處方，在WTmax2下制備得到圓球的處方共有74個(gè)。上述結(jié)果提示，MTR也可用于指導(dǎo)中藥微丸的最佳潤(rùn)濕劑用量的優(yōu)選。

同時(shí)發(fā)現(xiàn)，純MCC的7個(gè)制劑處方的擠出物表面均為光滑，提示制備上述純MCC的理想微丸，擠出物表面應(yīng)該是光滑的；74個(gè)含中藥制劑處方的擠出物表面均為粗糙或者呈鱗片狀，提示在所考察的25種中藥提取物中，可制備理想微丸的擠出物表面應(yīng)是粗糙的。由此可推斷出，擠出物表面表面粗糙度與微丸成型質(zhì)量有較強(qiáng)的相關(guān)性。

為了進(jìn)一步分析Tmax2，WTmax2與微丸成型質(zhì)量的相關(guān)性，對(duì)在WTmax2指導(dǎo)加水量下所制備得到微丸的收率、圓整度、脆碎度、粒徑及粒徑分布進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見表3。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Tmax2與微丸的質(zhì)量均無相關(guān)性；WTmax2與脆碎度、粒度分布無相關(guān)性，與圓整度的數(shù)值、粒徑呈負(fù)相關(guān)，收率呈正相關(guān)，即WTmax2值大，微丸收率高，粒徑小，圓整度好。

進(jìn)一步分下發(fā)現(xiàn)，相同載藥量不同種類模型藥物的中藥微丸，制劑處方達(dá)到最大轉(zhuǎn)矩力所需的加水量不同；相同模型藥物不同載藥量的中藥微丸，制劑處方達(dá)到最大轉(zhuǎn)矩力所需的加水量也不同，且隨著載藥量增加，制備理想微丸所需要的加水量變小。采用ANOVA對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，結(jié)果表明3個(gè)載藥量的中藥提取物，MTR所指導(dǎo)最佳潤(rùn)濕劑用量組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），即MTR指導(dǎo)擠出滾圓法制備不同載藥量微丸的潤(rùn)濕劑范圍不同，見表5。由統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果可知，各載藥量組內(nèi)加水量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該結(jié)論可作為中藥微丸不同載藥量選擇潤(rùn)濕劑用量預(yù)實(shí)驗(yàn)的參考范圍。

4 討論

本研究對(duì)純MCC的轉(zhuǎn)距流變曲線進(jìn)行測(cè)定分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)曲線只有一個(gè)峰（Tmax），并且在潤(rùn)濕劑用量為WTmax時(shí)可制得較理想的球形微丸，這一結(jié)論與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。其次，轉(zhuǎn)矩流變儀首次被引入中藥微丸潤(rùn)濕劑用量的篩選中，選擇具有代表性的25種單味中藥作為模型藥物，設(shè)定20%，30%，40% 3個(gè)載藥量，共75個(gè)制劑原料，測(cè)定轉(zhuǎn)矩流變曲線，獲得最大轉(zhuǎn)矩（Tmax）及對(duì)應(yīng)的加水量（WTmax）等參數(shù)，并在其指導(dǎo)的加水量條件下擠出、滾圓。結(jié)果表明，對(duì)于75種含中藥的制劑原料，在轉(zhuǎn)矩流變性曲線第2個(gè)最大轉(zhuǎn)矩力所對(duì)應(yīng)的加水量（WTmax2）條件下得到圓球的制劑原料共有74個(gè)，提示MTR可用于指導(dǎo)中藥微丸最佳潤(rùn)濕劑用量的優(yōu)選。分別對(duì)各處方的Tmax2，WTmax2與微丸質(zhì)量的評(píng)價(jià)指標(biāo)參數(shù)進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Tmax2與微丸的質(zhì)量均無相關(guān)性；WTmax2與脆碎度、粒度分布無相關(guān)性，與圓整度的數(shù)值、粒徑呈負(fù)相關(guān)，收率呈正相關(guān)，即WTmax2值大，微丸收率高，粒徑小，圓整度好。

以中藥提取物作為模型藥物時(shí)，不同的載藥量，制備理想微丸的潤(rùn)濕劑在不同的范圍：載藥量為20%時(shí)，潤(rùn)濕劑用量為（0.72±0.08） g·g-1；30%時(shí)，潤(rùn)濕劑用量為（0.54±0.10） g·g-1；40%時(shí)，潤(rùn)濕劑用量為（0.42±0.06） g·g-1。在沒有MTR作為指導(dǎo)時(shí)，該規(guī)律可作為中藥微丸不同載藥量選擇潤(rùn)濕劑用量的參考范圍。

擠出滾圓法制備微丸過程中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于純MCC可得到圓球形微丸的擠出物，肉眼觀察其表面較光滑，而含中藥的圓球形微丸，其擠出物表面較為粗糙，由此可知，不同制劑原料的擠出物表面粗糙程度與微丸成型質(zhì)量可能存在一定的相關(guān)性，對(duì)此可進(jìn)一步的探究分析。endprint

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[責(zé)任編輯 孔晶晶]endprint