劉業(yè)方+李鈺+王小莉+王建+吳文軍+郭尹玲

摘要：肝硬化是臨床常見的慢性進(jìn)行性疾病，也是慢性肝病發(fā)展的終末階段。腸道菌群是目前研究的熱點(diǎn)，腸道菌群的失調(diào)引起的各種因素的發(fā)生改變可能促進(jìn)或加重肝硬化，引起腸源性內(nèi)毒素血癥，導(dǎo)致自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病等并發(fā)癥出現(xiàn)。中醫(yī)藥能夠有效的改善肝硬化腸道菌群的失調(diào)，目前對(duì)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)治療肝硬化的文獻(xiàn)較少，缺乏系統(tǒng)性的總結(jié)，筆者就目前研究現(xiàn)狀做單味中藥、中藥復(fù)方治療肝硬化微生態(tài)進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：肝硬化；腸道微生態(tài)；中醫(yī)藥

中圖分類號(hào)：R256.49文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1007-2349（2017）09-0076-03

【Abstract】Cirrhosis is a common chronic progressive disease， and also the end stage of the development of chronic liver disease. Intestinal flora is the hot spots of current study. The changes of various factors caused by intestinal flora imbalance may promote or aggravate cirrhosis， thus causing intestinal endotoxemia， leading to spontaneous peritonitis and hepatic encephalopathy and other concurrent diseases. Traditional Chinese medicine can effectively improve the intestinal flora imbalance of cirrhosis， but the current literature of intestinal microecological treatment of cirrhosis is less and lack of systematic summary. The author makes a summary of the current intestinal microecological treatment of cirrhosis by studying single herb and compound treatment of traditional Chinese medicine.

【Key words】cirrhosis， intestinal microecology， traditional Chinese medicine

在人體腸道中存在著被稱為“腸道微生態(tài)系統(tǒng)”的一個(gè)巨大微生物群。在人體處于異常狀態(tài)時(shí)，腸道菌群會(huì)出現(xiàn)變化，即“腸道微生態(tài)失調(diào)或菌群失調(diào)”，它是由微生物本身、宿主及宿主外環(huán)境等多種因素綜合作用形成的[1]。

我國(guó)是HBV感染的高流行區(qū)，我國(guó)現(xiàn)有慢性 HBV感染者仍多達(dá)9300 萬人，其中約2000-3000萬為仍需治療的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB），100萬已發(fā)展為肝硬化，30萬已進(jìn)展成原發(fā)性肝細(xì)胞癌[2-4]。腸道和肝臟有共同的胚胎起源即前腸，在解剖學(xué)與生物學(xué)功能上，兩個(gè)器官通過門靜脈相互關(guān)聯(lián)，門靜脈中有來自腸道的一系列細(xì)菌產(chǎn)物食物抗原及環(huán)境毒素等?；诖?，1998年Marshall提出“腸-肝軸”概念，即腸道遭受打擊后，一方面腸屏障功能受損，腸道內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素大量進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)；另一方面，肝臟內(nèi)的巨噬細(xì)胞（枯否細(xì)胞）等被這些內(nèi)毒素激活，釋放一系列炎性因子，各種細(xì)胞因子炎癥介質(zhì)之間相互作用，進(jìn)一步造成肝、腸道黏膜及遠(yuǎn)隔器官損傷。

此外，腸道細(xì)菌過度生長(zhǎng)（SIBO）、腸道通透性增加、管腔因素促使腸道屏障功能發(fā)生改變等因素均可能促進(jìn)或加重肝硬化，引起腸源性內(nèi)毒素血癥，導(dǎo)致自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病等并發(fā)癥出現(xiàn)[5-6]。大量實(shí)驗(yàn)研究表明肝病的發(fā)生發(fā)展與人體腸道微生態(tài)的變化密切相關(guān)腸道菌群失調(diào)是其發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制之一[7]。宏基組研究揭示了隨著肝病嚴(yán)重程度的變化會(huì)出現(xiàn)齒雙歧桿菌等數(shù)量增加，發(fā)酵乳桿菌等數(shù)量減少以及毒力基因的多樣性指數(shù)上升等規(guī)律[8-9]，Baure等[10]報(bào)道肝硬化患者內(nèi)毒素血癥與腸道微生態(tài)失衡及腸道革蘭陰性兼性厭氧菌過度生長(zhǎng)有密切的關(guān)系。Sztrymf等[11]研究發(fā)現(xiàn)，伴有較高腸道細(xì)菌易位率的肝硬化大鼠，其肝肺綜合征發(fā)生率也高。肝硬化患者的腸-肝屏障受損后，腸道內(nèi)菌群失調(diào)時(shí)，可加劇肝功能障礙、門脈高壓癥、肝性腦病和肝腎綜合征的發(fā)生，從而影響肝硬化預(yù)后[12]。因此，有效改善慢性肝病患者腸道微生態(tài)狀況，進(jìn)一步揭示其發(fā)生、發(fā)展的規(guī)律和機(jī)制，探索適當(dāng)?shù)母深A(yù)手段和治療措施顯得尤為中藥。

1西醫(yī)治療肝硬化微生態(tài)

近年來的研究結(jié)果顯示，恢復(fù)腸道菌群平衡以及維持腸道屏障的功能對(duì)于慢性肝臟疾病的治療具有重大意義。腸道菌群失調(diào)與肝損傷兩者之間存在著密切的聯(lián)系，恢復(fù)腸道菌群平調(diào)，維持腸道屏障的完整性，抑制產(chǎn)生內(nèi)毒素的數(shù)量等異常，對(duì)于肝硬化的治療具有重要意義。因此，腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)治療可作為肝硬化患者綜合治療中不可或缺的一個(gè)方面。微生態(tài)制劑是調(diào)節(jié)菌群有效藥物，目前臨床最常用的益生菌是乳酸菌，包括乳酸桿菌、腸球菌和雙歧桿菌等[13-14]，其中乳酸桿菌是成人和兒童中研究最為廣泛的益生菌微生物[15-16]。在調(diào)節(jié)菌群的同時(shí)，亦可以減輕肝硬變時(shí)細(xì)胞損傷及細(xì)胞器變形程度，改善肝硬化患者的癥狀，同時(shí)對(duì)于肝硬化的并發(fā)有一定的防治作用[17-18]。此外，除微生態(tài)制劑外乳果糖可促進(jìn)雙歧桿菌和乳桿菌增殖，改善腸道營(yíng)養(yǎng)環(huán)境，降低炎癥因子，改善肝功能[19]。

2中醫(yī)藥治療肝硬化微生態(tài)

中醫(yī)藥治療肝病有著系統(tǒng)的中醫(yī)理論基礎(chǔ)和大量寶貴的臨床經(jīng)驗(yàn)。在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中，慢性肝病可籠統(tǒng)歸屬“黃疸”、“脅痛”、“痞滿”等范疇。《金匱要略》云：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”。《醫(yī)學(xué)入門·臟腑》曰：“心與膽相通，肝與大腸相通，脾與小腸相通……此合一之妙也?！惫手嗅t(yī)肝與脾、肝與大腸的關(guān)系都非常密切。大量文獻(xiàn)表明糾正肝硬化的微生態(tài)問題多以此方面為主。endprint

有研究顯示大黃能夠提高腸道有益菌數(shù)量、降低有害菌數(shù)量及降低血清炎癥細(xì)胞因子水平等糾正肝硬化患者腸道菌群[20-21]。腸微生態(tài)是目前研究的熱點(diǎn)，肝硬化作為一種嚴(yán)重的疾病，有效的單味中藥及中藥提取物對(duì)肝硬化腸道菌群的研究較少，需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)及臨床研究開展。

姜春燕等[22]運(yùn)用中藥復(fù)方通腑顆粒（厚樸、大黃、木香、陳皮、黃芪、當(dāng)歸等）口服治療肝硬化失代償期腸道菌群失調(diào)患者發(fā)現(xiàn)，能夠有改善腸黏膜屏障功能、降低血漿內(nèi)毒素水平的作用，該方以清熱解毒、舒肝理氣、補(bǔ)氣養(yǎng)血為主要功效。賈德興等[23]利用芪黃口服液（熟大黃、黃芪、木香等）治療肝硬化腸道菌群紊亂患者發(fā)現(xiàn)，該方能改善腸道菌群比例，顯著降低血漿內(nèi)毒素水平等。范才波等[24]通過觀察柴芪承氣湯（柴胡、黃芪、當(dāng)歸、黨參、白術(shù)、丹參、大黃、枳實(shí)、厚樸等）對(duì)肝硬化患者腸屏障功能障礙的影響中發(fā)現(xiàn)，其能改善腸黏膜血供，降低腸黏膜通透性，改善腸屏障功能等，該方具有健運(yùn)脾氣的功效[24]。許維丹等[25]通過觀察扶脾調(diào)肝湯（柴胡、當(dāng)歸、枳實(shí)、白芍、白術(shù)、砂仁、黃芪、山藥、茯苓、神曲等）配合針灸天樞穴對(duì)肝硬化患者腸道微生態(tài)的干預(yù)作用研究中，得出治療組腹脹、腹瀉、腹部不適癥狀明顯改善，血漿內(nèi)毒素水平下降，乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量明顯升高，該方具有健脾助運(yùn)、調(diào)肝理血功效。肝脾舒（虎杖、生白術(shù)、枳實(shí)、當(dāng)歸、廣郁金等）對(duì)肝硬化大鼠血漿內(nèi)毒素有調(diào)節(jié)作用，該方具有清肝實(shí)脾的功效[26]。復(fù)方金三莪（郁金、三棱、莪術(shù)等）有明顯的抗肝硬化療效，同時(shí)阻止了腸通透性的增加，減少了腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，該方具有破血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、行氣通絡(luò)的功效[27]。香連平胃散（陳皮、厚樸、蒼術(shù)、木香、黃連、甘草等）可降低所觀察肝硬化小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)患者的小腸細(xì)菌，防止二重感染加重肝臟負(fù)擔(dān)，該方具有燥濕健脾，和胃行氣，清熱解毒的功效[28]。由大黃、金銀花、丹參等組成的解毒灌腸液（大黃、金銀花、蒲公英、丹參、赤芍、白頭翁、枳實(shí)、厚樸等）對(duì)肝硬化家兔內(nèi)毒素血癥有顯著的保護(hù)作用，該方具有清熱解毒、通里攻下、活血化瘀等[29]。正肝湯（太子參、生黃芪、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、丹參、赤白芍、柴胡、鱉甲等）能顯著減輕肝硬化大鼠肝臟中的膠原沉積以及腸黏膜損傷，改善內(nèi)毒素血癥以及腸道細(xì)菌移位，該方具有補(bǔ)氣健脾，養(yǎng)血活血，活血化瘀的功效[30]。

綜上所述，腸道菌群與肝硬化有著重要關(guān)系。腸道菌群失調(diào)與肝硬化發(fā)生發(fā)展兩者之間存在著密切聯(lián)系，維持腸道屏障的完整性，抑制產(chǎn)生內(nèi)毒素的數(shù)量等對(duì)于肝硬化的治療具有重要意義。目前已經(jīng)證實(shí)中醫(yī)藥在腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)治療有必要作為肝硬化患者綜合治療中不可或缺的一個(gè)方面。但腸道菌群與肝硬化相互作用機(jī)制尚不確切。發(fā)揮中草藥的優(yōu)勢(shì)糾正失調(diào)的菌群結(jié)構(gòu)，預(yù)防腸道菌群失調(diào)的相關(guān)疾病的發(fā)生，將為臨床上診療提供新的思路。

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