奚春明+龐奇超

摘 要 目的：探討鹽酸貝那普利產(chǎn)業(yè)化工藝。方法：以（R）-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯為原料，經(jīng)過?；?、縮合然后水解成鹽制備鹽酸貝那普利。結(jié)果：成品總收率為37.6%，并且質(zhì)量檢測結(jié)果符合中國藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。并對產(chǎn)業(yè)化過程中（R）-a-（4-硝基苯磺酰氧基）-4-苯丁酸乙酯的合成工藝以及成品的精制工藝進(jìn)行了考察。結(jié)論：本工藝收率較高，質(zhì)量穩(wěn)定，適于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞 鹽酸貝那普利 產(chǎn)業(yè)化 化學(xué)合成

中圖分類號：TQ463.55 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）17-0072-03

Study on the industrialization of process for benazepril hydrochloride synthesis

XI Chunming1*， PANG Qichao2

（1. Shanghai New Asia Pharmaceutical Min-hang Co.， Ltd.， shanghai 201100， China； 2. Shanghai Pharmaceutical New Asia Co.， Ltd.， shanghai 200135， China）

ABSTRACT Objective： To study the industrialization of the process for benazepril hydrochloride synthesis. Methods： Benazepril hydrochloride was prepared by using ethyl （R）-2-hydroxy-4-phenylbutyrate as a raw material， followed by acylation， condensation and hydrolysis to salt. Results： The total yield of the product was 37.6%， and the quality test results met the requirements of the quality standard of Chinese pharmacopoeia. The processes for the synthesis of ethyl （R）-（4-nitrobenzene sulfonyl） -4-phenylbutyrate and the refining of final product were also investigated. Conclusion： The process has high yield， stable quality and suitable for industrial production.

KEy WORDS benazepril hydrochloride； industrialization； chemical synthesis

鹽酸貝那普利（benazepril hydrochloride，1），是世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的一線抗高血壓藥物，是當(dāng)前國際上血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE） 抑制劑類抗高血壓藥物中臨床療效佳、安全性高、副作用小的一種手性藥物， 是第一個能適用于肝、腎功能不全的高血壓患者的ACE抑制劑[1]。鹽酸貝那普利結(jié)構(gòu)中有兩個不對稱碳原子，其合成關(guān)鍵在于兩個手性中間體（3S）-3-氨基-2，3，4，5- 四氫-2-氧代-1H-苯并氮？（2）-1-乙酸叔丁酯和（R）-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯（3）的制備。

在現(xiàn)有鹽酸貝那普利合成工藝中， 2多采用L-（+）-酒石酸經(jīng)過手性拆分獲得手性單體[2]； 3的制備方法主要以D-蘋果酸為手性源，或者以L-絲氨酸為手性源經(jīng)過反應(yīng)獲得[3]。然后3通常與相應(yīng)的磺酰氯或磺酸酐合成磺酸酯，再與2縮合，水解成鹽而獲得鹽酸貝那普利。為了能夠進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化并且得到符合藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的原料藥，需要對鹽酸貝那普利合成工藝進(jìn)行更加細(xì)致和深入的研究，并對產(chǎn)業(yè)化過程中反應(yīng)條件涉及的設(shè)備的各項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)定。

本研究介紹采用（R）-a-（4-硝基苯磺酰氧基）-4-苯丁酸乙酯（4）和2縮合生成鹽酸貝那普利的產(chǎn)業(yè)化工藝，并對工藝過程中試劑的選擇和反應(yīng)條件的優(yōu)化進(jìn)行探討。

1 材料和方法

1.1 儀器

MP70熔點(diǎn)儀（瑞士梅特勒-托利多公司）；WZZ-2S型旋光儀（上海精科實(shí)業(yè)有限公司）；Agilent1260型液相色譜儀（美國安捷倫公司）；FT-8400s型紅外光譜儀（日本島津公司）。

1.2 試劑

（R）-a-羥基苯丁酸乙酯（工業(yè)級，浙江華海藥業(yè)股份有限公司）；3-氨基苯并氮雜？酮乙酸叔丁酯（工業(yè)級，浙江華海藥業(yè)股份有限公司）；4-硝基苯磺酰氯（CP）級和無水乙醇（藥用級）（上海國藥集團(tuán)化學(xué)試劑公司）；甲苯（工業(yè)級，上海融溶化工有限公司）；三乙胺、N-甲基嗎啉、乙酸乙酯、碳酸鈉（工業(yè)級，上海昊化化工試劑公司）；氯化氫（工業(yè)級，沈陽實(shí)悅化工科技有限公司）；無水硫酸鎂（工業(yè)級，上海達(dá)瑞精細(xì)化學(xué)品有限公司）；活性炭（工業(yè)級，上?；钚蕴繌S）。

1.3 制備過程

1.3.1 反應(yīng)過程

從化合物3出發(fā)制備鹽酸貝納普利的反應(yīng)過程見圖1。

1.3.2 2-2（R）-a-（4-硝基苯磺酰氧基）-4-苯丁酸乙酯（4）的制備

將化合物3 15 kg，4-硝基苯磺酰氯22.5 kg，甲苯90 L置于300 L的反應(yīng)釜中，攪拌溶解，冷卻至5 ℃滴加三乙胺14 L，然后在30～35 ℃條件下反應(yīng)2 h。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液分別用水200 L、1 mol鹽酸20 L洗滌，水洗至中性，得到的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后過濾，減壓干燥得黃色油狀物4 28 kg，反應(yīng)收率85%。endprint

1.3.3 鹽酸貝那普利（1）的制備

將上述所得4 28 kg， 2 25 kg與N-甲基嗎啉9 kg置于 300 L反應(yīng)釜中，在 65～70 ℃ 條件下攪拌反應(yīng)8 h。反應(yīng)液加入乙酸乙酯60 L和水50 L，然后用2 mol/L碳酸鈉調(diào)節(jié)pH 9.2～9.4。將分層后有機(jī)層脫水并濃縮至干；得到的油狀物用乙酸乙酯60 L攪拌溶解，通入氯化氫氣體至固體析出，過濾所得固體于70 ℃減壓干燥，得鹽酸貝那普利粗品（5） 15 kg，反應(yīng)收率56%。

1.3.4 鹽酸貝那普利的精制

2 結(jié)果

以（R）-a-（4-硝基苯磺酰氧基）-4-苯丁酸乙酯和（3S）-3-氨基-2，3，4，5- 四氫-2-氧代-1H-苯并氮？-1-乙酸叔丁酯縮合制備鹽酸貝那普利的路線無需特殊反應(yīng)試劑，反應(yīng)條件溫和；合成路線不涉及手性碳原子的構(gòu)建，不需要進(jìn)行光學(xué)拆分；對設(shè)備的要求比較低，操作簡單，產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定可控，能夠進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。最終產(chǎn)品總收率為37.6%，質(zhì)量經(jīng)檢測符合中國藥典的要求。

我們對工藝過程中的關(guān)鍵步驟進(jìn)行控制，具體如下。

2.1 （R）-α-（4-硝基苯磺酰氧基）-4-苯丁酸乙酯的制備中三乙胺滴速控制

（R）-α-（4-硝基苯磺酰氧基）-4-苯丁酸乙酯的制備中，三乙胺滴加速度的控制對反應(yīng)結(jié)果尤為重要。反應(yīng)過程中HC1的生成會使尚未反應(yīng)的（R）-α-羥基苯丁酸乙酯的反應(yīng)活性降低，不利于反應(yīng)進(jìn)行，因此該反應(yīng)需加入三乙胺調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的酸堿度。本文在100～150 ml/min范圍內(nèi)考察了三乙胺的滴加速度對反應(yīng)的影響（表1）。

由表1可以發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)嗡贋?20 ml/min 、體系的pH控制在9.7～9.8時，收率和產(chǎn)品的純度最好。

2.2 鹽酸貝那普利粗品的制備條件考察

在粗品的產(chǎn)業(yè)化過程中，發(fā)現(xiàn)油狀物的殘留水分對反應(yīng)收率有影響，需要增加脫水操作，在分層后濃縮前加無水硫酸鎂進(jìn)行脫水（表2）。

由表2可以看出，在鹽酸貝那普利產(chǎn)業(yè)化的過程中，需要增加脫水這一步操作，更有利于反應(yīng)進(jìn)行，且有效提高產(chǎn)品收率，因此我們在工藝中要求有機(jī)層水分控制在1%左右。

3 討論

本研究考察了在5～10 ℃下使用丙酮打漿，洗滌的鹽酸貝那普利精制工藝，結(jié)果如表3所示。

雖然丙酮精制工藝有收率較高而且操作簡便的優(yōu)點(diǎn)，但是在產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)中精制產(chǎn)品性狀批次之間差異較大，質(zhì)量難以控制，并且沒有達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次需要進(jìn)行二次精制，因此我們在產(chǎn)業(yè)化過程中采用乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶的精制工藝，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶的精制成品批次之間質(zhì)量穩(wěn)定， 重現(xiàn)性好，成本較低。

在產(chǎn)業(yè)化工藝中所涉及的其他方面，包括過程控制、倉儲和設(shè)備清潔等問題在本文中沒有進(jìn)行論述，這些方面同樣存在著質(zhì)量風(fēng)險，需要嚴(yán)格按照GMP要求進(jìn)行風(fēng)險管控；藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)和質(zhì)量一致性試驗(yàn)也是中國當(dāng)前藥品產(chǎn)業(yè)化工藝中的一個重要部分，我們正在開展以此工藝生產(chǎn)的原料制備得到的鹽酸貝那普利片的質(zhì)量穩(wěn)定性和質(zhì)量一致性評價研究工作。

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