邵帥

【摘要】乳化異氟烷（emulsified isoflurane，EI）是一種尚未應(yīng)用于臨床的新型麻醉藥，它以30%的脂肪乳劑為載體，與異氟烷在一定條件下制成，可產(chǎn)生良好的麻醉作用。8%乳化異氟烷是已獲得國家Ⅱ類新藥認(rèn)證的新型麻醉藥，安全，有效，作用時(shí)間短，恢復(fù)迅速，給藥便捷[1]。吸入麻醉藥直接靜脈注射可引起炎癥的肺水腫和散在的肺出血[2]，可以造成類似急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的癥狀。若將其溶解在有機(jī)溶劑中緩慢靜脈注射，既可產(chǎn)生迅速的麻醉作用又可以避免造成對(duì)肺的損傷。由于靜脈給藥不經(jīng)過揮發(fā)罐一肺的洗入過程，而且脂肪乳可以增加吸入麻醉藥的血/氣分配系數(shù)[3]，從而使吸入麻醉藥由血向肺的擴(kuò)散減少，因此靜脈途徑給藥的起效速度比吸入途徑給藥的起效速度快。

【關(guān)鍵詞】乳化異氟烷；人體器官缺血；保護(hù)作用

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均己證實(shí)，異氟烷等揮發(fā)性麻醉藥具有直接的心肌保護(hù)作用，腺苷受體、ATP敏感性鉀通道等可能參與介導(dǎo)其心肌保護(hù)作用。新型麻醉藥乳化異氟烷是異氟烷的乳化制劑，制備乳化異氟烷所采用的脂肪乳并沒有心肌保護(hù)作用，真正有效成分仍是異氟烷[4]。

胡等[5]、劉等[6]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明乳化異氟醚可顯著增強(qiáng)左室舒張壓（LVDP），減少冠脈流出液中心肌肌鈣蛋白I（ cTnI）、磷酸肌酸激酶（CK）和乳酸脫氫酶（LDH）的含量，減少心肌丙二醛（MDA）的含量，病理觀察心肌細(xì)胞的損傷程度也較輕，減少心肌梗死面積。最近也有報(bào)道使用小劑量的乳化異氟烷靜脈給藥用于心肌預(yù)處理，可以增強(qiáng)心肌對(duì)缺血再灌注的抗損傷作用，且對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不產(chǎn)生影響[7]。

Hu等研究認(rèn)為，乳化異氟烷預(yù)處理可減輕缺血/再灌注對(duì)大鼠心肌造成的自由基損傷，改善心肌組織細(xì)胞的病理學(xué)改變，對(duì)缺血心肌起到保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)，而對(duì)血流動(dòng)力學(xué)沒有影響。吸入異氟烷和靜脈注入8%乳化異氟烷預(yù)處理，均維持呼氣末濃度0.5MAC或1.0MAC[8]30min后發(fā)現(xiàn)（1.0MAC乳化異氟烷濃度相當(dāng)于異氟烷呼氣末濃度1.28%），兩者均可減輕兔心肌缺血/再灌注損傷，且程度相似，并認(rèn)為其機(jī)制可能與一氧化氮生產(chǎn)量增加或抗氧化有關(guān)。

李進(jìn)等[9]通過靜脈注入乳化異氟烷24小時(shí)后建立兔心肌取消/再灌注模型，測(cè)定心肌梗死范圍、檢測(cè)心肌凋亡指數(shù)及Bcl-2和Bax蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)乳化異氟烷延遲相預(yù)處理具有降低缺血/再灌注后心肌梗死范圍和抗凋亡的作用。

張雷等[10]利用兔在體心臟缺血/再灌注損傷模型，于心肌缺血后30min再灌注前3min分別吸入異氟烷或靜脈注射乳化異氟烷，均維持呼氣末濃度1.0MAC至再灌注后2min，發(fā)現(xiàn)兩者均可模擬缺血后處理減輕在體兔心肌缺血后損傷，并認(rèn)為乳化異氟烷發(fā)揮心肌保護(hù)作用時(shí)異氟烷本身作用所致，其作用機(jī)制可能為線粒體ATP敏感性鉀通道的激活。

肝臟缺血/再灌注損傷常常導(dǎo)致遠(yuǎn)隔臟器的損傷，尤其常見的是急性肺損傷，其機(jī)制一般認(rèn)為與過度的全省炎癥反應(yīng)等有關(guān)。有學(xué)者采用8%乳化異氟烷預(yù)處理30min后，發(fā)現(xiàn)肝臟缺血/再灌注介導(dǎo)的急性肺損傷和相應(yīng)的炎癥細(xì)胞因子反應(yīng)明顯減輕，其機(jī)制可能與其抑制NF-kB的激活、TNF-a的釋放、抑制ICAM-1表達(dá)、減少中性粒細(xì)胞在肺組織浸潤等有關(guān)[11]。

異氟烷等吸入麻醉藥預(yù)處理對(duì)大鼠心、腦、肺等器官缺血/再灌注損傷具有保護(hù)作用，而對(duì)大鼠肝缺血/再灌注損傷保護(hù)作用的研究還處于起步階段。有研究發(fā)現(xiàn)，1.4%異氟醚吸入預(yù)處理30min可明顯減輕肝臟缺血/再灌注損傷，其可能機(jī)制與抑制炎癥細(xì)胞因子反應(yīng)、減少中性粒細(xì)胞在肝組織的浸潤[11]、減少細(xì)胞外氧化應(yīng)激產(chǎn)生O2-[12]等有關(guān)。乳化異氟烷是異氟烷的乳化制劑，其對(duì)肝缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用也成為人們研究的熱點(diǎn)。

在大鼠肝缺血/再灌注損傷的在體實(shí)驗(yàn)研究中[13]，通過腹腔注射Kupffer細(xì)胞特異性阻斷劑氯化釓、NOS特異性激活劑L-Arginine、NOS特異性抑制劑L-NAME后再進(jìn)行8%乳化異氟烷預(yù)處理6ml/kg/h30min，發(fā)現(xiàn)Kupffer細(xì)胞直接介導(dǎo)了乳化異氟烷預(yù)處理大鼠肝缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與NO和誘生型一氧化氮合酶（iNOS）水平有關(guān)。

為了進(jìn)一步確證這一保護(hù)作用，研究者還分離了大鼠原代Kupffer細(xì)胞進(jìn)行離體研究[13]，用過氧化氫處理Kupffer細(xì)胞來模擬Kupffer細(xì)胞的缺血/再灌注損傷，觀察8%乳化異氟烷預(yù)處理30min對(duì)原代Kupffer細(xì)胞的氧化應(yīng)激和凋亡的影響，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)和證實(shí)Kupffer細(xì)胞在大鼠肝臟缺血/再灌注損傷中的作用。

本研究中乳化異氟醚預(yù)處理組與脂肪乳劑對(duì)照組相比肝臟缺血再灌注后血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）以及肝組織中丙二醛（MDA）水平明顯減輕，肝組織中超氧化物歧化酶（SOD）水平明顯增加，并且肝組織病理損害也明顯減輕，說明乳化異氟醚預(yù)處理對(duì)肝臟缺血再灌注損傷有明顯的保護(hù)作用。用特異性的Kupffer細(xì)胞阻斷劑氯化釓阻斷后再用乳化異氟醚進(jìn)行預(yù)處理，肝臟缺血再灌注后血清ALT、AST，肝組織中MDA、SOD水平以及肝組織病理損害與脂肪乳劑對(duì)照組相比無顯著差異。Kupffer細(xì)胞阻斷后乳化異氟醚的保護(hù)租用被逆轉(zhuǎn)，證明了乳化異氟醚預(yù)處理對(duì)肝臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用由Kupffer細(xì)胞介導(dǎo)。

研究認(rèn)為乳化異氟烷預(yù)處理可減少原代Kupffer細(xì)胞的氧化應(yīng)激并抑制Kupffer細(xì)胞凋亡，可能與乳化異氟烷對(duì)大鼠肝缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用有關(guān)。Ching-MeiHsu等人的研究認(rèn)為Kupffer細(xì)胞通過iNOS依賴的機(jī)制對(duì)肝臟的缺血再灌注損傷早期起到明顯的保護(hù)作用，而NO在抗肝臟缺血再灌注損傷中發(fā)揮了重要的作用。NO通過降低肝內(nèi)血管阻力，改善肝微循環(huán)，從而減輕肝臟缺血再灌注損傷。因此，我們認(rèn)為Kupffer細(xì)胞可能通過激活iNOS，增加NO的合成，從而減輕肝臟的缺血再灌注損傷。

乳化異氟醚對(duì)肝臟的保護(hù)作用已經(jīng)得到證實(shí)，并且是通過NO發(fā)揮其保護(hù)作用，但同時(shí)NO也可以看成“自由基”，過多的產(chǎn)生會(huì)造成組織的過氧化損傷，因此NO的作用具有雙重性，其作用機(jī)制存在一個(gè)量化關(guān)系，過高或過低都可導(dǎo)致?lián)p傷加重。

靜脈注入乳化異氟烷可產(chǎn)生確切的可逆性麻醉作用，兼有靜脈和吸入麻醉藥的優(yōu)點(diǎn)。眾多研究表明，其同時(shí)具有良好的器官保護(hù)作用，作為一種新型的靜脈制劑，乳化異氟烷在重要器官保護(hù)方面將具有更好的臨床應(yīng)用前景。

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