小青龍湯對支氣管哮喘慢性持續(xù)期的療效及肌體氧化-抗氧化平衡的影響*

郭 潔 田振峰 景 璇 孫習錚 魏樹慧 吳麗梅 劉 明 張 林 武 蕾

河北省中醫(yī)院(石家莊 050011)

方藥研究

小青龍湯對支氣管哮喘慢性持續(xù)期的療效及肌體氧化-抗氧化平衡的影響*

郭 潔 田振峰△景 璇 孫習錚 魏樹慧 吳麗梅 劉 明 張 林 武 蕾

河北省中醫(yī)院(石家莊 050011)

目的：研究小青龍湯聯(lián)合西藥治療支氣管哮喘慢性持續(xù)期的療效及對肌體氧化-抗氧化平衡的影響。 方法：將150例支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者隨機分為觀察組(75例)和對照組(75例)，對照組給予西藥治療，觀察組在對照組的基礎上給予小青龍湯治療，2組均連續(xù)治療8周。觀察2組治療前后中醫(yī)證候積分、肺功能及哮喘控制測試(ACT)評分的變化情況，并檢測2組治療前后氧化-抗氧化系統(tǒng)相關指標。結果：2組治療后咳嗽、咳痰、喘息、肺部體征、舌苔積分均顯著降低，觀察組上述積分均低于對照組(P均<0.05)；2組治療后第1秒用力呼氣容積(FEV1)、呼氣峰值流速(PEF)、FEV1占用力肺活量(FVC)百分比(FEV1/FVC)均有升高，觀察組上述指標均高于對照組(P均<0.05)；觀察組治療后的ACT評分、哮喘控制測試情況分布均優(yōu)于對照組(P均<0.05)；2組治療后血清超氧化物歧化酶(SOD)水平、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平均有升高(P均<0.05)，丙二醛含量(MDA)、8-異前列腺素(8-iso-PG)水平均有降低(P均<0.05)；觀察組SOD、GSH-Px水平高于對照組(P均<0.05)；MDA、8-iso-PG水平低于對照組(P均<0.05)。 結論：在西藥常規(guī)治療支氣管哮喘慢性持續(xù)期基礎上，聯(lián)合小青龍湯治療能夠顯著改善臨床癥狀及肺功能，提高哮喘控制療效，其機制可能與其改善肌體氧化-抗氧化平衡，抑制氧自由基生成有關。

小青龍湯；喘證；哮證；支氣管哮喘；慢性持續(xù)期；氧化-抗氧化平衡；肺功能；哮喘控制

支氣管哮喘(哮喘)是呼吸科常見的氣道慢性炎性疾病，近些年其發(fā)病率隨著空氣污染程度的加重呈現(xiàn)高發(fā)趨勢。慢性持續(xù)期哮喘是指每周均可發(fā)生不同程度和(或)不同頻次的喘息、胸悶、氣促和咳嗽等臨床癥狀，不僅損害患者肺功能，還對患者日常工作和生活質量造成極大的不便。[1]相關研究顯示，肌體氧化-抗氧化失衡引起的氧化應激反應與支氣管哮喘的發(fā)生、發(fā)展以及預后轉歸密切相關。[2-3]如何促進改善患者氧化-抗氧化平衡，降低氧自由基合成可能是治療哮喘患者的新靶點。目前，關于該病的治療臨床主要采用對癥治療，如給予糖皮質激素、β2受體激動劑、平喘祛痰等藥物治療，但療效不甚滿意。近些年，在西醫(yī)循證治療基礎上，聯(lián)合中醫(yī)辨證施治的觀念采用中西醫(yī)結合方案逐漸受到臨床的重視和青睞，且獲得了事半功倍的療效。[4]本研究觀察了小青龍湯聯(lián)合西藥治療支氣管哮喘慢性持續(xù)期的療效及對肌體氧化-抗氧化平衡的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年1月我院收治的150例支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者，采用隨機數(shù)字表將患者分為觀察組(75例)和對照組(75例)。觀察組男44例，女31例；年齡21～68歲，平均(42.2±9.4)歲；哮喘病程3～13年，平均(5.4±1.2)年。對照組男47例，女28例；年齡22～66歲，平均(41.4±7.8)歲；病程4～12年，平均(5.1±1.0)年。2組性別、年齡、病程一般臨床資料比較差異均無顯著性 (P均>0.05)，具有可比性。

1.1.1 西醫(yī)診斷標準：患者診斷符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組制定的《中國支氣管哮喘防治指南》[5]中的相關診斷標準，且為支氣管哮喘慢性持續(xù)期。(1)反復發(fā)作喘息、咳嗽咳痰、胸悶的臨床癥狀，癥狀每周≥1次，且經過治療后可緩解或自行緩解；(2)發(fā)作時可聞及雙肺散在或彌漫性哮鳴音，且呼氣相延長；(3)除外其他疾病引起的喘息、咳嗽咳痰、胸悶；(4)若癥狀不典型，則至少具有以下一項試驗陽性：支氣管運動試驗或激發(fā)試驗或陽性；支氣管舒張試驗陽性(FEV1增加15%以上，且FEV1增加絕對值大于200 mL)；呼氣峰值流速(PEF) 晝夜波動率或日內變異率大于20%以上。

1.1.2 中醫(yī)診斷標準：中醫(yī)證候診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[6]和《中藥新藥治療哮證的臨床研究指導原則》[7]屬于“哮病寒哮證”。主癥：喉中哮鳴如水雞聲，喘憋氣逆，咳不甚，痰少咯吐不爽，色白而多泡沫。次癥：口不渴或渴喜熱飲，形寒怕冷，天冷或受寒易發(fā)，面色青晦，舌苔白滑，脈弦緊或浮緊。

1.1.3 納入標準：符合西醫(yī)和中醫(yī)診斷標準，年齡18～70歲；患者入院后哮喘控制測試(ATC)評分<20分；患者治療依從性較好，能夠配合檢查，無精神疾病及認知功能障礙；患者及家屬均簽署知情同意書自愿參加本次研究。

1.1.4 排除標準：嚴重的心、肝、腎功能障礙，妊娠及哺乳期女性，氣胸，支氣管擴張，呼吸衰竭，肺癌，肺栓塞，造血系統(tǒng)疾病，自身免疫系統(tǒng)疾病，嚴重的感染性疾病，對本研究藥物過敏者。

1.1.5 剔除、脫落和終止試驗標準：治療過程中不能按照醫(yī)囑規(guī)定服藥；無法有效配合檢查；由于意外或特殊原因不能完成研究或自動退出者；治療過程中病情惡化(如危重癥支氣管哮喘)，或研究中出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥無法繼續(xù)參與者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：首先給予吸氧、解痙化痰、控制呼吸道感染等基本治療，之后在以上基礎上給予沙美特羅替卡松粉吸入劑治療(商品名：舒利迭，生產公司：葛蘭素史克公司，國藥準字H20150325，規(guī)格：50 μg/500 μg×60泡)，用法：每次1吸(50 mg沙美特羅和500 mg丙酸氟替卡松)，2次/d；癥狀嚴重且控制不佳者加用復方甲氧那明膠囊口服(上海信誼藥廠有限公司生產，國藥準字H10980260)，用法：2粒/次，3次/d。

1.2.2 觀察組：觀察組在對照組治療基礎上給予小青龍湯，方劑組成：桂枝10 g，白芍15 g，炙麻黃10 g，炙甘草8 g，半夏12 g，五味子10 g，干姜5 g，細辛8 g。每日1劑，水煎500 mL，早晚各250 mL溫服，療程為8周。

中國共產黨的發(fā)展道路異常艱難曲折，從一個只有幾十人的小黨發(fā)展到現(xiàn)在擁有近九千萬黨員的大黨，中國共產黨人憑借著堅定理想、百折不撓的奮斗精神克服了種種困難，始終牢記著為民族謀復興的歷史使命。

1.3 觀察指標

1.3.1 中醫(yī)證候積分：參照 《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]相關標準對患者治療前后的中醫(yī)證候進行量化評分，按照不同嚴重程度進行評定，詳見表1。

表1 中醫(yī)證候的量化評分標準

1.3.2 肺功能檢測：采用美國MedGraphics l085D肺功能儀檢測2組治療前后的肺功能，指標包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、呼氣峰值流速(PEF)、FEV1占用力肺活量(FVC)百分比(FEV1/FVC)。

1.3.3 哮喘控制測試(ACT)評分：[8]記錄2組患者治療前后的ACT評分，用來評估患者哮喘病情控制及預后轉歸情況。該評分主要包含了患者近4周的哮喘治療、控制及預后情況。總分為25分為完全控制；總分在20～24分為哮喘癥狀部分控制；總分<20分為哮喘癥狀控制不佳。

1.3.4 氧化-抗氧化系統(tǒng)相關指標：相關指標包括，血清超氧化物歧化酶水平(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛含量(MDA)、8-異前列腺素(8-iso-PG)。檢測方法：抽取清晨空腹靜脈血5 mL，SOD檢測采用黃嘌呤氧化酶法，MDA測定采用硫代巴比妥酸反應法，兩者檢測試劑盒均購自南京建成公司的試劑；GSH-Px測定采用免疫比色法(試劑盒購自北京雷根生物技術有限公司)；8-iso-PG測定采用免疫酶聯(lián)法(ELISA)(試劑盒購自上海微蒙生物技術有限公司)，所有操作步驟均嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結果

組別時間咳嗽咳痰喘息肺部體征夜間癥狀(憋醒)舌質舌苔脈象觀察組治療前2.42±0.322.53±0.222.31±0.342.27±0.231.85±0.230.88±0.201.79±0.220.76±0.28治療后0.31±0.08△0.23±0.10△0.28±0.10△0.88±0.14△0.20±0.050.21±0.070.23±0.08△0.18±0.03t4.5784.3724.9434.1843.7852.9873.6402.745P<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05對照組治療前2.44±0.342.56±0.252.33±0.312.25±0.271.87±0.180.87±0.191.81±0.260.73±0.29治療后0.62±0.110.50±0.130.58±0.121.23±0.160.24±0.090.26±0.080.52±0.100.20±0.04t4.1103.9874.3543.7433.4462.8643.3112.684P<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05

注：與對照組比較，△P<0.05

2.2 2組治療前后肺功能相關指標的比較 2組治療后FEV1、PEF、FEV1/FVC均有升高，觀察組上述指標均高于對照組(P均<0.05)。詳見表3。

2.3 2組治療前后的ACT評分情況及分布情況比較 觀察組治療后的ACT評分、哮喘控制測試情況分布均優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表4。

組別例數(shù)FEV1(L)治療前治療后FEV1/FVC(%)治療前治療后PEF(L/s)治療前治療后觀察組751.68±0.342.85±0.29*△53.36±5.3272.54±5.20*△2.26±0.413.63±0.42*△對照組751.64±0.392.33±0.25* 52.20±5.4267.56±5.74* 2.23±0.393.11±0.57* t0.3174.8740.4173.1730.1263.983P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

表4 2組治療前后的ACT評分及分布情況比較 例(%)

2.4 2組治療前后氧化-抗氧化相關指標的比較 2組治療后血清SOD、GSH-Px水平均有升高(P均<0.05)，MDA、8-iso-PG水平均有降低(P均<0.05)；治療后觀察組SOD、GSH-Px水平高于對照組(P均<0.05)；MDA、8-iso-PG水平低于對照組(P均<0.05)。詳見表5。

組別例數(shù)SOD(U/mL)治療前治療后GSH-Px(U/mL)治療前治療后 MDA(μmol/L)治療前 治療后8-iso-PG(pg/mL) 治療前 治療后觀察組7565.67±10.7989.50±15.89*△142.90±14.55220.33±18.83*△9.30±1.134.38±0.94*△150.34±24.4963.17±11.40*△對照組7563.70±12.4582.19±13.63*147.45±13.40191.15±17.42* 9.21±1.226.16±0.91* 153.18±21.3478.25±14.72* t0.5673.9670.3454.1040.2845.6720.3783.672P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△<0.05

3 討論

支氣管哮喘臨床常見病、多發(fā)病，已經成為危害我國居民身體健康及生活質量的慢性肺部疾病之一。如何有效控制哮喘病情，改善患者預后轉歸一直是臨床迫切需要解決的現(xiàn)實問題，目前，針對該病的治療，臨床主要采用西藥治療，如采用糖皮質激素，β2受體激動劑最為常見，前者能夠有效抑制嗜酸性細胞激活，阻斷白三烯、前列腺素合成從而降低氣道炎癥和高反應性，后者能夠與呼吸道平滑肌β受體相結合，擴張支氣管，改善哮喘呼吸功能，但哮喘慢性持續(xù)期患者長期應用此類藥物有一定副作用，此外，此類患者病程較長，根治難，部分患者可產生耐藥性，影響療效。[9]因此，為增強療效，更大程度的改善患者預后，探索一種新型治療手段對于臨床具有重要意義。中醫(yī)學中強調的辨證施治、整體觀念在臨床中逐漸在臨床當中獲得臨床醫(yī)師的青睞，采用中西醫(yī)結合治療模式能夠使患者獲得最大的臨床療效。

中醫(yī)學中認為支氣管哮喘屬于“喘證”“哮證”的范疇，并認為其發(fā)病具有顯著的季節(jié)性，一般發(fā)于秋初或冬令者居多，該期內病人多因寒誘發(fā)，加之素體陽虛，痰從寒化，發(fā)為寒哮。[9]由此可見，“哮病寒哮證”在哮喘的中醫(yī)辨證類型中居于多數(shù)，[10]治療方面應當以溫肺散寒、宣肺解痙、化飲平喘為基本的治療策略。本研究中采用的小青龍湯方源自經典醫(yī)學文獻《傷寒雜病論》，臨床主治外感風寒，咳喘之證。方劑中桂枝、麻黃發(fā)汗解表、宣肺平喘；半夏和胃降逆、止咳、燥濕化痰；細辛、干姜溫肺散寒化飲，具有降逆止咳之功效；白芍搭配桂枝抗外邪、固肌表，調和營衛(wèi)；五味子防治肺氣耗液，斂肺止咳；方劑中諸藥合用共奏燥濕化痰、解痙平喘、溫肺散寒之功效；甘草調和諸藥。本研究結果顯示，2組治療后咳嗽、咳痰、喘息、肺部體征、舌苔積分均顯著降低，觀察組上述積分均低于對照組； 2組治療后FEV1、PEF、FEV1/FVC均有升高，觀察組上述指標均高于對照組，觀察組治療后的ACT評分、哮喘控制測試情況分布均優(yōu)于對照組。提示了在西藥常規(guī)治療支氣管哮喘慢性持續(xù)期基礎上，聯(lián)合小青龍湯治療能夠顯著改善臨床癥狀及肺功能，提高哮喘控制療效，西藥與中藥相結合能夠相互協(xié)同、相形益彰，使患者獲得最大的臨床療效。

現(xiàn)代醫(yī)學研究顯示，肌體氧化-抗氧化失衡后引起的氧化應激在哮喘的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。[2-3]通常情況下，肌體內氧化-抗氧化處于動態(tài)的平衡狀態(tài)，SOD、GSH-Px是體內重要抗氧化活性酶，能夠清除氧自由基，是肌體抗氧化系統(tǒng)的重要防御力量；MDA、8-iso-PG則脂質過氧化代謝產物，是反映肌體氧化能力的重要生化指標。[11]哮喘患者由于支氣管黏膜上皮黏附聚集的大量炎癥細胞(T淋巴細胞、嗜酸粒細胞、中性粒細胞)激活后可釋放多種細胞因子或介質，同時激活的炎性細胞可啟動呼吸爆發(fā)，導致肌體氧化-抗氧化失衡，產生氧化應激反應，大量氧自由基釋放，引起支氣管黏膜及肺組織的脂質過氧化損害。[12]本研究結果顯示，2組治療后血清SOD、GSH-Px水平均有升高，MDA、8-iso-PG水平均有降低；觀察組SOD、GSH-Px水平高于對照組；MDA、8-iso-PG水平低于對照組，提示了在西藥治療基礎上，采用小青龍湯治療能夠改善肌體氧化-抗氧化平衡，抑制氧自由基生成，對患者哮喘病情的控制及預后的改善具有重要的幫助。方劑中細辛除了具有抗炎、降低血液黏稠度，改善肺組織微循環(huán)和灌流量外，現(xiàn)代藥理學研究表明，[13]細辛還能夠抑制寒飲射肺證模型大鼠氧自由基代謝，促進SOD表達，抑制MDA合成，提高抗氧化能力，從而發(fā)揮肺組織保護效應；方劑中麻黃不僅具有抗過敏、鎮(zhèn)咳平喘、利尿發(fā)汗、抗病毒，興奮β1、β2 受體松弛支氣管平滑肌等作用，相關研究顯示，[14]麻黃含有的黃酮類、生物堿類活性成分則能夠通過上調支氣管哮喘患兒SOD水平，降低MDA水平，抑制細胞凋亡蛋白P53和Caspase3的合成，發(fā)揮抑制氧化應激以及所其所引起細胞凋亡過程。

綜上所述，在西藥常規(guī)治療支氣管哮喘慢性持續(xù)期基礎上，聯(lián)合小青龍湯治療能夠顯著改善臨床癥狀及肺功能，提高哮喘控制療效，其機制可能與其改善肌體氧化-抗氧化平衡，抑制氧自由基生成有關。

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(2017-06-16 收稿)

R289.5

A

1007-5615(2017)05-0025-05

* 河北省中醫(yī)藥管理局科研項目：No.2016021;No.2016029、2012037；No.2013045;No.zyzd2013001; 政府資助臨床醫(yī)學優(yōu)秀人才培養(yǎng)項目：No.2015054965

△ 石家莊市第一醫(yī)院 (石家莊050011)

武蕾，女,主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導師。