趙云霞，李培鋼，王曉霞，鞏紅霞，劉改祥

（內蒙古包頭市第四醫(yī)院，內蒙古 包頭 014000）

西格列汀與二甲雙胍單藥治療2型糖尿病患者的療效與安全性比較

趙云霞，李培鋼，王曉霞，鞏紅霞，劉改祥

（內蒙古包頭市第四醫(yī)院，內蒙古 包頭 014000）

目的在未經治療的2型糖尿病患者中，比較西格列汀與二甲雙胍單藥的療效和安全性。方法這是一組雙盲研究，未經治療525例，且HbA1c介于6.5～9%的2型糖尿病患者，（隨機（1:1）接受為期24周的治療，每天使用100mg西格列汀一次（N=265），或每天使用500mg二甲雙胍兩次或三次（N=260）。主要分析采用方案（PP）人群，評估西格列汀與二甲雙胍在第24周時，HbA1c較基線改變的非劣效性。結果符合方案（PP）人群的平均基線HbA1c水平為7.2%，與之相比，西格列汀組的HbA1c的變化為-0.43%，二甲雙胍組為-0.57%。空腹血糖的改變，在西格列汀組和二甲雙胍組分別為-11.5mg/dL（-0.6mmol/L）和-19.4mg/dL（-1.1mmol/L）。西格列汀組的低血糖發(fā)生率為1.7%，二甲雙胍組為3.3%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與二甲雙胍組（20.7%）相比，西格列汀組（11.6%）的胃腸道相關性不良反應發(fā)生率大幅下降，主要為腹瀉；惡心。西格列汀組與二甲雙胍組相比，體重較基線均出現(xiàn)減輕（西格列汀與二甲雙胍相比），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論在為期24周的單藥治療中，未經治療的2型糖尿病患者接受西格列汀治療，HbA1c降低程度不劣于二甲雙胍。盡管兩種藥的總體耐受性均良好，但是，西格列汀組的可觀察道德胃腸道相關性不良反應發(fā)生率明顯低于二甲雙胍組。

雙胍類藥物；二肽基肽酶4；腸促胰島激素

二甲雙胍因其高效、長程、安全性良好而成為2型糖尿病的推薦治療藥物[1]。然而，由于二甲雙胍可造成胃腸道不耐受性、低灌注情況下乳酸型酸中毒及腎功能不全的風險而限制了其使用[2-3]。西格列汀是高選擇性二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑-——其具有口服抗高血糖效應——故而能成為治療2型糖尿病的藥物。臨床試驗證明，西格列汀能夠控制血糖并改善β細胞功能，并且其安全性與安慰劑相似，其低血糖和胃腸道副反應的發(fā)生率低且不會增加體重[4,6]。尤其是在以前的藥品注冊試驗中，輕、中度高血糖（平均基線HbA1c0.8%的患者口服西格列汀100mg/d一次，與安慰劑相比，HbAlc顯著降低約0.7%[4-5]。在各種臨床情況下，西格列汀與二甲雙胍均可以作為2型糖尿病患者的起始藥物而進行單藥治療[3，7]。

1 資料與方法

入選未經治療（入組前至少16周未服抗高血糖藥物）525例未經治療，且HbA1c介于6.5～9%的2型糖尿病患者，除外不穩(wěn)定性心臟?。粐乐啬I功能不全或甘油三酯大于600mg/mL的患者。隨機（1:1）接受為期24周的治療，每天使用100mg西格列汀一次（N=265），或每天使用1000mg二甲雙胍兩次（N=260）。研究了HbA1c較基線改變分析。針對關注的臨床不良反應{低血糖和胃腸道不良反應（包括：腹瀉、惡心、腹部疼痛、嘔吐）}評估。

2 結 果

在符合方案（pp）人群中，第24周的HbA1c較基線期改變的最小二乘（LS）平均值，在西格列汀組為0.43%，二甲雙胍組為0.57%。證實西格列汀降低HbA1c的療效不劣于二甲雙胍（表1）?？崭寡牵‵PG）較基線的改變隨時間變化，兩組趨勢相似（表1）。

安全性：在24周內，兩種治療總體耐受良好。在西格列汀組出現(xiàn)一次或多次不良反應為1.7%，二甲雙胍組為3.6%。藥物相關性不良反應發(fā)生率，西格列汀組低于二甲雙胍組（表2）。

與二甲雙胍組相比，西格列汀組的胃腸道相關不良反應總發(fā)生率較低[分別為20.7%和11.6%]，西格列汀組的腹瀉和惡心發(fā)生率顯著低于二甲雙胍組，且有統(tǒng)計學意義。嘔吐[0.4%比1.3%（p=0.106）]的發(fā)生率在數值也低于二甲雙胍組，但是無統(tǒng)計學顯著性（表2）。與基線相比，體重較基線改變的最小乘（LS）平均值（95%可信區(qū)間），在西格列汀組為[-0.6kg（-0.9，-0.4）；n=458]，二甲雙胍組為[-1.9kg（-2.2，-1.7）；n=446]，都有所下降，但是，二甲雙胍組比西格列汀組下降得更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 基線和第24周血糖及糖化血紅蛋白相關終點（PP人群）

表2 西格列汀組與二甲雙胍的差異 [n（%）]

3 討 論

二甲雙胍是2型糖尿病起始單藥治療的廣泛推薦的口服藥物，其療效和安全性良好，導致低血糖的風險也低。DPP-4抑制劑是葡萄糖依賴性β-細胞曾敏劑，耐受性良好且發(fā)生低血糖和體重增加的風險也低，所以有可能成為起始治療的藥物。其不良反應：在使用二甲雙胍和西格列汀作為單藥治療的方案中，選擇這個范圍是為了進行兩種藥物的比較。選擇6.5%作為HbA1c入選標準的下限，是因為多個臨床指南------包括來自國際糖尿病聯(lián)合會（IDF）和美國臨床內分泌學家協(xié)會（AACE）的指南------提示HbA1c≤6.5%是2型糖尿病患者的正確治療目標，而且，能夠減少微血管事件的發(fā)生。本實驗的患者人群代表的是輕度到中度高血糖（～84%的患者基線HbA1c＜8%的糖尿病早期患者群，該人群通常都是采用抗高血糖單藥治療作為起點，因此，在這種人群中使用單藥治療并達到HbA1c目標值的機會更為合理。再者，一些輕度到中度高血糖的患者尤其是老年患者，可能需要使用不會增加低血糖危險的藥物，如西格列汀和二甲雙胍，因此在這個人群比較二甲雙胍與西格列汀是恰當的。

另外，這兩種治療對于基線HbA1c較高的患者，降低幅度也較大。

二甲雙胍降低血糖主要是因為其抑制肝糖原產生的機制。西格列汀降低空腹血糖（FPG）是因為腸促胰島激素介導的胰島素效應（促進釋放）和/或胰高血糖素效應（抑制分泌）。這兩種效應均為葡萄糖依賴性.。本試驗的患者平均基線空腹血糖（FPG）較低（～142mg/dL[7.9mmol/L]，隨著西格列汀降空腹血糖（FPG）降至接近正常水平（最低點的平均空腹血糖（FPG）為～130mg/dL[7.2mmol/L]）使用西格列汀和二甲雙胍單藥治療的安全性和耐受性與已發(fā)表結果相一致。[8，9]。在血糖濃度改善相等的背景下，二甲雙胍減輕體重的療效比西格列汀更明顯。

總之，西格列汀單藥治療用于未經治療的2型糖尿病患者，通過測量HbA1c的改善結果，血糖控制療效不劣于二甲雙胍。兩種治療的總體耐受性良好，胃腸道相關性不良反應發(fā)生率低，但是，觀察到使用西格列汀時體重減輕的幅度較小。本試驗結果為西格列汀作為治療2型糖尿病患者的單藥治療提供了更多的數據，值得臨床推廣。

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ISSN.2095-8242.2017.050.9867.02

本文編輯：趙小龍