張聞雯，鄧再興，陳莉萍

（湖州市婦幼保健院，浙江 湖州313000）

乳腺實性乳頭狀癌臨床病理分析

張聞雯，鄧再興，陳莉萍

（湖州市婦幼保健院，浙江 湖州313000）

目的探討乳腺實性乳頭狀癌的臨床病理特征及鑒別診斷。方法對23例乳腺實性乳頭狀癌的臨床表現(xiàn)、組織形態(tài)和免疫表型進行回顧性分析并行文獻復(fù)習(xí)。結(jié)果鏡下導(dǎo)管內(nèi)腫瘤細胞呈實體型乳頭生長，伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化，部分有粘液分泌，4例伴粘液癌。腫瘤細胞均有ER、PR和E-Cadherin強陽性表達，不表達CerbB-2。Syn和CgA表達率分別為91.30%和82.60%，Calponin和P63僅表達于導(dǎo)管周圍和纖維軸心的肌上皮細胞，表達率分別為56.52%和47.82%，且為不連續(xù)表達，腫瘤細胞不表達。Ki 67均呈低表達（3%～10%）。結(jié)論乳腺SPC比較少見，是一種低度惡性的乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌，好發(fā)于老年女性，有其獨特的組織形態(tài)、免疫組織化學(xué)特征，部分SPC與乳腺黏液癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌相關(guān)，具有良好的預(yù)后。

乳腺疾??；乳頭狀腫瘤；免疫組織化學(xué)

乳腺乳頭狀病變是乳腺病理診斷難點之一，其中乳腺實性乳頭狀癌 （solid papillary carcinoma，SPC）自Maluf[1]單獨命名 20多年來，因其發(fā)病率低，診斷標(biāo)準(zhǔn)的不一致性以及組織發(fā)生上的爭議，導(dǎo)致臨床醫(yī)生對此病認識不足。2012年乳腺腫瘤的WHO分類將SPC定義為“一種特殊類型的乳腺癌”，描述為“以致密排列、膨脹性生長、富于細胞的結(jié)節(jié)為特征。結(jié)節(jié)內(nèi)纖維血管軸心纖細不明顯，低倍鏡看似實性結(jié)構(gòu)。常有神經(jīng)內(nèi)分泌分化，可以出現(xiàn)浸潤癌，常伴有粘液和/或神經(jīng)內(nèi)分泌特征[2]”?，F(xiàn)將本院23例SPC結(jié)合文獻資料，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2004年1月～2014年1月本院23例乳腺實性乳頭狀癌，診斷根據(jù)2012年乳腺腫瘤的WHO分類中描述的實性乳頭狀癌組織形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)診斷[2]，并由兩位高級職稱的病理醫(yī)師讀片確認。23例均為女性，發(fā)病年齡40～72歲，平均（64.70±5.02）歲。2例伴有浸潤癌，分別為53歲和66歲。13例有乳頭溢液，8例偶然發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊，4例有乳房刺痛。11例原病理診斷為導(dǎo)管原位癌，其中4例伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化，3例診斷為導(dǎo)管內(nèi)癌伴黏液癌，2例導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤，1例診斷為黏液癌，余6例為實性乳頭狀癌。13例行乳腺根治性切除加同側(cè)腋窩淋巴結(jié)清掃，6例做了乳房單純切除（13例根治標(biāo)本及6例前哨淋巴結(jié)均陰性），4例行乳房擴大切除術(shù)。2例腫塊不明顯，另21例可見腫塊。20例隨訪均未復(fù)發(fā)，1例腫塊擴大切除后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，后根治隨訪未見復(fù)發(fā)，2例失訪。

1.2 方法 免疫組化采用MaxVision二步法，均為福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司。所用抗體有抗雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子-2（CerbB-2）、E-鈣粘附蛋白（E-Cadherin，E-Ca）、細胞角蛋白5/6（CK5/6）、突觸素 （Syn）、嗜鉻素A（CgA）、Calponin、P63、Ki67。 每張切片隨機選取 10個高倍鏡視野（400×），每個視野觀察100個腫瘤細胞，計算平均陽性細胞數(shù)的比例。ER及PR胞核棕色或黃色的細胞>10%為陽性。CerbB-2依據(jù)《乳腺癌HER2檢測指南（2014版）》標(biāo)準(zhǔn)判讀。0：無染色或≤10%的浸潤癌細胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細胞膜染色。1+：>10%的浸潤癌細胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細胞膜染色。2+：有兩種情況，第一種為>10%的浸潤癌細胞呈現(xiàn)不完整的和/或弱至中等強度的細胞膜染色；第二種為≤10%的浸潤癌細胞呈現(xiàn)強而完整的細胞膜染色。3+：>10%的浸潤癌細胞呈現(xiàn)強而完整的細胞膜染色[3]。 CK5/6、Calponin、Syn、CgA胞質(zhì)陽性，≥10%的腫瘤細胞著色則呈陽性。E-Ca胞膜陽性。p63細胞核陽性，Ki67計胞核陽性細胞百分比。

2 結(jié)果

2.1 巨檢 腫瘤長徑1.30～4.50cm，平均 （2.57±0.73）cm，均為灰白實性，質(zhì)中偏硬，7例切面粘凍感。鏡下病變導(dǎo)管膨脹性擴張，內(nèi)腫瘤細胞實體型增生，形成圓形、卵圓形或不規(guī)則結(jié)節(jié)狀團塊，可見纖細的纖維血管軸心，軸心周圍細胞柵欄狀排列，細胞形態(tài)較一致，輕-中度異型，卵圓形，多角形（圖1），有3例可見梭形細胞。胞漿內(nèi)可見嗜酸性顆?；虻就该?。核圓居中，可見核仁，核分裂像可見，3～4/10HP，可見病理性核分裂像。其中4例伴粘液癌。粘液湖內(nèi)漂浮腫瘤細胞，部分細胞印戒樣。4例癌巢周圍可見囊性出血，3例病變周圍導(dǎo)管內(nèi)見腫瘤細胞派杰樣浸潤。

圖1 鏡下可見纖維血管軸心，軸心周圍細胞呈柵欄狀排列，細胞形態(tài)較溫和（HE×100）。

2.2 免疫組化 23例均有ER和PR陽性表達（+），不表達 CerbB-2。E-Cadherin表達 23例（100%），Syn 表達 21 例（91.30%）（圖 2），CgA 表達19 例（82.60%），Calponin表達 13例（56.52%），P63表達11例（47.82%），兩者僅表達于導(dǎo)管周圍和纖維軸心的肌上皮細胞，且為不連續(xù)表達。CK5/6不表達，Ki67呈低表達（3%～10%）。

圖2 Syn 的表達（Syn×100）

3 討論

SPC比較少見，以往未被獨立分類，命名雜亂。2003年WHO《乳腺和女性生殖系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)》將其歸類于“導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變/腫瘤”，命為“導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌的實體變型”[4]。2012年新版WHO《乳腺腫瘤分類》[2]在導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變中將其單獨分類，并分成兩型，即“原位型和浸潤型”。

SPC好發(fā)于60歲以上老年婦女[4]，本組平均年齡（64.70±5.02）歲，最年輕者為 40 歲，與 Yamada等[5]報道相符。乳頭溢液是其突出表現(xiàn)，且常常為血性溢液[5]，本組13例（56.52%）有此表現(xiàn)。本組2例腫塊不明顯，鏡下可以見到腫瘤成分，但范圍較小，在術(shù)中快速冰凍容易漏診。病理學(xué)上SPC具有四個顯著的特征[4-7]：實體型乳頭、多為導(dǎo)管內(nèi)腫瘤、常伴有粘液分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌分化。本組有4例伴發(fā)粘液癌，21例伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化，一些學(xué)者認為這可能與神經(jīng)內(nèi)分泌癌和粘液腺癌有關(guān)。另有報道SPC可伴發(fā)浸潤性導(dǎo)管癌、小葉癌、小管癌以及混合癌等[6]。腫瘤細胞形態(tài)較一致，異型性不明顯，未見壞死，免疫組化表型ER、PR和ECadherin強陽性表達，不表達CerbB-2。Ki67均呈低表達（7.5%），這些都提示該腫瘤發(fā)展緩慢，預(yù)后較好[6]。與本組結(jié)果一致。

SPC需與以下疾病相鑒別。（1）導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤伴旺熾性增生。本病為良性病 變，缺乏細胞異型及核分裂活性，表達肌上皮標(biāo)記，而不表達神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記。（2）小葉原位癌。本病變腫瘤細胞大小較一致，異型性可以不明顯，但是細胞較松散，缺乏乳頭狀結(jié)構(gòu)，E-Cadherin不表達。（3）低級別導(dǎo)管原位癌。本病沒有乳頭狀結(jié)構(gòu)，不表達神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記。SPC自身分成原位型和浸潤型兩型，該兩型之間有時鑒別困難，特別是當(dāng)導(dǎo)管周圍肌上皮標(biāo)記不表達，浸潤又不明顯時。Nassar等[8]將“呈現(xiàn)地圖狀，鋸齒狀邊緣，并缺乏肌上皮細胞”，視為浸潤性病變。

SPC表現(xiàn)為惰性臨床過程，大部分無轉(zhuǎn)移，患者的無瘤生存期比較長[7]，本組報道與之相符。SPC的治療以手術(shù)完整切除為主。不伴癌浸潤者應(yīng)該以導(dǎo)管原位癌方式處理，可以行保留乳房手術(shù)或改良根治術(shù)，術(shù)后一般無需化療；伴癌浸潤者需術(shù)后化療，腫瘤組織表達激素受體時，可以采用內(nèi)分泌治療，但因其不表達CerbB-2，故不主張靶向治療。

[1]Maluf HM，Koerner FC．Solid papillary carcinoma ofthe breast．A form of intraducta1 carcinoma with endocrine differentiation frequently associated with mucinous carcinoma．Am J Surg Pathol，1995，19 （11）：1237

[2] Sunil R，Elliis IO，Stuait J．WHO classification of tumors.the classification of tumors of the breast．Lyon:IARC Press，2012：92，108

[3] 《乳腺癌HER2檢測指南（2014版）》編寫組.乳腺癌HER2檢測指南（2014 版）.中華病理學(xué)雜志，2014，43（4）：262-

[4] Tavassoli FA，Devilee P．World Health Organization classification of tumors．Pathology and genetics of tumors ofthe breast and female genital organs．Lyon:LARC Press，2003：667

[5] 龔西，丁華野．乳腺病理學(xué)．北京：人民衛(wèi)生出版社，2009，12：287

[6] 楊文濤，許越香，張廷繆．乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌型導(dǎo)管內(nèi)癌．中華病理學(xué)雜志，2006，35（3）：594

[7] 于雨飛，陳建華．乳腺實性乳頭狀癌.中華乳腺病雜志，2014，8（4）：48

[8] Nassar H，Qureshi H，Volkanadsay N，et al．Clinicopathologic analysis of solid papillary carcinoma of the breast and associated invasive carcinomas．Am J Surg Pathol，2006，30（4）：501