陳艷　何續(xù)遜　朱為民　周冬霞

【摘要】 目的：探討埃克替尼在肺腺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的效果，并進(jìn)一步分析影響療效的相關(guān)因素。方法：回顧性分析32例肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，所有患者均口服埃克替尼125 mg/次，3次/d，直到疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的毒副反應(yīng)。結(jié)果：32例患者顱內(nèi)病灶的有效率（RR）56.25%，疾病控制率（DCR）90.63%，顱外病灶的RR 43.75%，DCR 87.50%。中位疾病進(jìn)展時(shí)間8.23個(gè)月，不同腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；中位總生存19.14個(gè)月，不同KPS評分、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。本組患者的1年生存率68.8%，主要不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉，多為1～2級。結(jié)論：?？颂婺嶂委煼蜗侔┠X轉(zhuǎn)移療效好，不良反應(yīng)可耐受，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 ?？颂婺?； 肺腺癌； 腦轉(zhuǎn)移

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.26.001 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）26-0001-03

The Effect and Influential Factors of Icotinib on Brain Metastases from Lung Adenocarcinoma/CHEN Yan，HE Xu-xun，ZHU Wei-min，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（26）：1-3

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Icotinib in the treatment of brain metastases from lung adenocarcinoma and to find out the effect-related factors.Method：Thirty-two lung adenocarcinoma patients with brain metastases were reviewed retrospectively.All these patients were treated with Icotinib administered orally（125 mg，3 times a day） until disease progression or unacceptable toxicities.Result：In terms of intracranial lesions，the response rate（RR） and disease control rate（DCR） were 56.25% and 90.63%.AS for systemic disease，RR and DCR were 43.75% and 87.50%.The median time to disease progression was 8.23 months，which related to the number of brain metastases，while the median survival time was 19.14 months，which was related to the patients KPS score and the number of brain metastases.One year survival rate was 68.8%.Rash and diarrhea，mainly in grade 1-2，were the most common side effects of Icotinib.Conclusion：Icotinib is effective and tolerable in patients with brain metastases from lung adenocarcinoma.

【Key words】 Icotinib； Lung adenocarcinoma； Brain metastases

First-authors address：No.2 Traditional Chinese Medicinal Hospital of Wuxi City，Wuxi 214000，China

肺癌作為全球死亡率第一的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害著人類健康，肺腺癌為其最常見的病理類型，約占60%。超過半數(shù)的肺腺癌患者會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，且在疾病的不同階段均有可能發(fā)生[1]。全腦放療常作為多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移的主要治療手段，可迅速緩解大部分患者（64%～83%）的神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀[2]，但僅使中位生存時(shí)間由不治療的1～2個(gè)月延長至3～6個(gè)月[3]。因此臨床上需要更為有效的手段來控制肺腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)小分子酪氨酸酶抑制劑（EGFR-TKI）能較易透過血腦屏障，對肺腺癌腦轉(zhuǎn)移具有一定的療效[4-5]?，F(xiàn)將筆者所在醫(yī)院及鹽城市第二人民醫(yī)院接受?？颂婺嶂委煹?2例肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的情況匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月-2015年1月無錫市第二中醫(yī)醫(yī)院及鹽城市第二人民醫(yī)院收治的32例確診為肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的患者作為本文研究對象，均接受埃克替尼治療。其中男11例，女21例，中位年齡56歲（41～81歲）；吸煙12例，不吸煙20例；KPS評分≥70分18例，<70分14例；EGFR突變陽性25例，突變狀態(tài)未知7例；腦轉(zhuǎn)移瘤單發(fā)11例，多發(fā)21例；合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀10例，無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀22例；一線治療17例，二線及以上15例；聯(lián)合顱腦放療15例（全腦放療12例，立體定向放療3例），未進(jìn)行顱腦放療17例。

1.2 治療方法

全部患者均口服?？颂婺?25 mg/次，3次/d，直到疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的毒副反應(yīng)。endprint

1.3 觀察指標(biāo)

在治療前1周，服藥后1個(gè)月及隨后的每2個(gè)月行CT或MRI檢查評估顱內(nèi)、顱外病灶。療效評估參照實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。以CR+PR計(jì)算有效率（RR），以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（DCR）。疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）定義為從治療首日到被證實(shí)的病灶進(jìn)展或發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶的時(shí)間?？偵妫∣S）為從治療首日至死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間。不良反應(yīng)按照NCI-CTC3.0標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級。隨訪至患者死亡或至2016年10月30日截止。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行檢驗(yàn)，以Fisher精確概率法分析各臨床指標(biāo)與療效的相關(guān)性，以Kaplan-Meier和Log rank檢驗(yàn)分析各臨床指標(biāo)與生存情況的相關(guān)性，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

顱內(nèi)病灶CR 3例，PR 15例，SD 11例，PD 3例，RR為56.25%，DCR為90.63%，顱內(nèi)病灶的RR與性別、吸煙狀況、KPS評分、一線或多線、EGFR突變狀態(tài)、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目，以及是否聯(lián)合顱腦放療、有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等均無相關(guān)性（P>0.05）。顱外病灶CR 2例，PR 12例，SD 15例，PD 4例；RR為43.75%，DCR為87.50%，不同腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目顱外病灶的RR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其他臨床指標(biāo)之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 遠(yuǎn)期療效

2.2.1 疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP） 本組患者的TTP為2.82～20.47個(gè)月（中位TTP 8.23個(gè)月）。不同腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.2.2 總生存（OS） 本組患者的OS為4.21～39.84個(gè)月，中位OS 19.14個(gè)月。1年、2年生存率分別為68.8%和28.1%。不同KPS評分、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高等，多為1～2級，常為自限性，無需特殊處理。在本文的32例患者中，出現(xiàn)皮疹的有20例，腹瀉8例，肝功能損害1例，全組未發(fā)生間質(zhì)性肺炎。

3 討論

隨著對肺癌驅(qū)動基因研究的不斷深入，肺癌已迎來了個(gè)體化及靶向治療的時(shí)代。其中EGFR突變?yōu)橹袊蜗侔┳畛Ｒ姷尿?qū)動基因。PIONEER研究結(jié)果顯示中國晚期肺腺癌EGFR突變率約為50.2%，其中女性患者高達(dá)61.1%，從不吸煙者高達(dá)60.7%[6]。?？颂婺崾俏覈灾餮邪l(fā)的針對EGFR基因突變的靶向治療藥物，可在一定程度上阻斷下游信號的傳遞，從而有效抑制腫瘤細(xì)胞的分化增殖、血管新生及腫瘤的轉(zhuǎn)移。前期研究證實(shí)，?？颂婺峋哂休^強(qiáng)的抗瘤活性及較高的安全性，在肺腺癌一線、二三線及維持治療中均顯示出較好的療效，副反應(yīng)輕微[7-8]。

既往研究已證明，EGFR-TKI比傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物更易穿透血腦屏障[9]。動物研究結(jié)果顯示，?？颂婺峤o藥1 h后腦脊液的藥物濃度相當(dāng)于血藥濃度的12%～15%。本研究表明，無論是針對顱內(nèi)病灶還是顱外病灶，?？颂婺岫既〉昧撕芎玫寞熜?，遠(yuǎn)期生存喜人，且具有較高的安全性。亞組分析顯示，本研究中EGFR突變陽性25例，突變狀態(tài)未知7例，兩組患者無論是在顱內(nèi)或顱外病灶RR、DCR還是TTP、OS上的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），與既往研究結(jié)果向左，究其原因，考慮樣本量較小，且本組突變狀態(tài)未知患者多為女性，不吸煙，此為EGFR-TKI治療的“優(yōu)勢人群”，可能對統(tǒng)計(jì)結(jié)果產(chǎn)生了一定的影響。本研究提示，不同的性別、體力狀況、吸煙狀況、單發(fā)或多發(fā)腦轉(zhuǎn)移、一線或多線治療，其有效率基本相當(dāng)，而KPS≥70分或單發(fā)腦轉(zhuǎn)移者OS相對較長，但該類患者自然生存時(shí)間可能本就較長，故筆者認(rèn)為，在臨床實(shí)踐中，EGFR敏感突變的肺腺癌患者在疾病不同階段發(fā)生的腦轉(zhuǎn)移，無論其臨床病理特征如何均不應(yīng)輕易放棄對其行EGFR-TKI治療的推薦。

顱腦放療可增加血腦屏障的通透性，提高中樞藥物濃度，協(xié)同增敏。Zeng等[10]報(bào)道吉非替尼聯(lián)合全腦放療優(yōu)于吉非替尼單藥治療。本研究顯示聯(lián)合全腦放療者RR優(yōu)于?？颂婺釂嗡?，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），聯(lián)合全腦放療組中有1例出現(xiàn)認(rèn)知障礙，1例出現(xiàn)聽力下降，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。有意思的是，聯(lián)合全腦放療的患者中，RR與是否合并有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），另外，無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者中，是否聯(lián)合全腦放療在RR與OS上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。因此，考慮到一方面EGFR-TKI單藥即可獲得較好的療效和生存，另一方面腦組織存在最大耐量限制，全腦放療后出現(xiàn)顱內(nèi)進(jìn)展難以行再程放療，且其近期和遠(yuǎn)期不良反應(yīng)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，筆者認(rèn)為，對于存在EGFR敏感突變的無癥狀肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，宜優(yōu)先選擇EGFR-TKI單藥治療，待出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀再考慮實(shí)施全腦放療。

本研究為?？颂婺醾€(gè)體化治療肺腺癌腦轉(zhuǎn)移作出了有益探索。不過由于樣本量較小，還需大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步加以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2017-05-10）endprint