48例肥大細(xì)胞瘤患犬不同治療方案比較研究

李家驥，張兆霞，楊紫嫣，李格賓

(中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京 100193)

48例肥大細(xì)胞瘤患犬不同治療方案比較研究

李家驥，張兆霞，楊紫嫣，李格賓*

(中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京 100193)

肥大細(xì)胞瘤是犬最常見的皮膚腫瘤，因其惡性率和轉(zhuǎn)移率都較高，在臨床治療中需要謹(jǐn)慎選擇治療方案以達(dá)到更好的治療效果。從治療效果、生存期、藥物副反應(yīng)等幾個(gè)方面對(duì)采取不同治療方法的48例皮膚肥大細(xì)胞瘤患犬進(jìn)行分析，著重討論了分子靶點(diǎn)藥物治療c-kit基因突變肥大細(xì)胞瘤患犬的治療效果,以期為我國(guó)小動(dòng)物臨床犬肥大細(xì)胞瘤的治療提供一定的參考。

犬肥大細(xì)胞瘤；化療；分子靶點(diǎn)藥物；伊馬替尼

肥大細(xì)胞瘤(Mast cell tumor,MCT)是犬最常發(fā)的皮膚腫瘤[1]。常用的治療方法一般為手術(shù)切除[2]，但對(duì)于不能確定手術(shù)邊界或已發(fā)生轉(zhuǎn)移的病例則需要聯(lián)合放療或化療藥物進(jìn)行治療。放療由于其設(shè)備價(jià)格昂貴，目前在國(guó)內(nèi)尚不能作為常規(guī)治療手段。而傳統(tǒng)的化療藥物如長(zhǎng)春花堿、洛莫司汀則存在副作用大、效率差等缺點(diǎn)[3-7]。近些年隨著人類醫(yī)學(xué)中“精準(zhǔn)醫(yī)療”這一概念的提出及推廣，以及London C A等[8]和Ma Y等[9]發(fā)現(xiàn)了犬MCT也具有c-kit基因突變的發(fā)病機(jī)制后[8-9]，在獸醫(yī)領(lǐng)域?qū)Ψ肿影悬c(diǎn)藥物——酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)的研究也急劇增多。TKI可以靶向作用于BCr-Abl融合基因、kit蛋白、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)等[10-12]，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域多用于治療胃腸道間質(zhì)瘤(Gastrointestinalstromal tumor，GIST)或慢性髓細(xì)胞白血病(Chronic myelocytic leukemia，CML)等[13-14]，同時(shí)可用來治療c-kit基因突變的MCT。其中托賽拉尼(Toceranib，SU11654，商品名：Palladia○R，Pfizer)和馬賽替尼(Masitinib，商品名Kinavet○R，AB Science)在歐美已應(yīng)用于小動(dòng)物臨床多年[15-16]，而甲磺酸伊馬替尼(Imatinib，商品名：格列衛(wèi)Gleevec○R，Novartis)作為一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，可以和ATP競(jìng)爭(zhēng)酪氨酸激酶蛋白上的ATP結(jié)合位點(diǎn)，并阻止下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，破壞c-kit基因突變的肥大細(xì)胞的自動(dòng)磷酸化，從而抑制生長(zhǎng)失控的肥大細(xì)胞[17]。犬皮膚MCT的c-kit基因突變率為30%左右，其中最常見的突變類型是位于kit蛋白近膜區(qū)域中外顯子11的內(nèi)部序列重復(fù)突變(internal tandem duplication，ITD)，突變率9%～17%[18-21]。因此，對(duì)于具有c-kit基因突變的肥大細(xì)胞，分子靶點(diǎn)藥物可以精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞，而減少對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞的損傷，從而大幅度提高患犬的生活質(zhì)量。在中國(guó)目前尚無關(guān)于犬MCT治療的研究報(bào)告，本研究將對(duì)48例采取的不同治療方案的MCT患犬進(jìn)行比較，并評(píng)估伊馬替尼對(duì)犬皮膚MCT的治療效果及藥物副作用。

1 材料與方法

1.1 材料

2015年9月至2016年12月前來中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)院就診的MCT患犬48例。其中金毛尋回犬9只，雜種犬8只，貴賓犬和雪納瑞犬各5只，吉娃娃犬和巴哥犬各4只，其余品種13只。平均年齡為11歲(3歲～16歲)，23只雌性(5只已絕育)，25只雄性(7只已去勢(shì))。所有犬在皮膚上均有明顯的腫物。腫物大小按照RECIST[22]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測(cè)量，即測(cè)量腫物的最大直徑。腫物平均大小為5.5 cm(范圍0.75 cm～15.7 cm)。

通過病理組織學(xué)檢查或細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)腫塊進(jìn)行診斷。組織病理學(xué)應(yīng)用Patnaik分級(jí)方法，并且對(duì)引流區(qū)域增大的淋巴結(jié)進(jìn)行穿刺，判斷是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腹部B超進(jìn)行肝臟和脾臟的轉(zhuǎn)移排查，綜合各項(xiàng)臨床指標(biāo)進(jìn)行臨床分期。

48例患犬中的11只在診斷后采用了分子靶點(diǎn)藥物的治療，平均用藥時(shí)間為53 d(6 d～161 d)。其中8只使用了伊馬替尼，1只使用馬賽替尼，2只使用托塞拉尼。其余37只患犬中，2只使用長(zhǎng)春花堿治療，10只采取了單獨(dú)手術(shù)治療，21只保守治療(潑尼松維持)，4只在診斷為MCT后動(dòng)物主人選擇將患犬實(shí)施安樂死。

1.2 方法

1.2.1 突變檢測(cè) 細(xì)針抽吸采集腫瘤細(xì)胞后置于1.5 mL生理鹽水中，提取細(xì)胞DNA，參照文獻(xiàn)[23]中的操作方法進(jìn)行PCR檢測(cè)。將PCR擴(kuò)增產(chǎn)物測(cè)序后與NCBI網(wǎng)站(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)上下載的各段外顯子基因序列及氨基酸序列進(jìn)行對(duì)比，如氨基酸發(fā)生變化則判斷為有效突變。

1.2.2 治療及反應(yīng)評(píng)估 伊馬替尼的給藥劑量為每天5 mg/kg～10 mg/kg；托塞拉尼的劑量為3.25 mg/kg，每隔1 d給藥1次；馬賽替尼的給藥劑量為每天12.5 mg/kg。由于肥大細(xì)胞分泌的組胺和五羥色胺會(huì)造成一些患犬出現(xiàn)嘔吐、腫物周圍水腫、破潰等癥狀，在給予化療藥的同時(shí)，給一些抗過敏藥物和保護(hù)胃腸道的藥物，如苯海拉明、法莫替丁或奧美拉唑等。MCT對(duì)分子靶點(diǎn)藥物的反應(yīng)用RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測(cè)量。采用以下評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(complete remission,CR)：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)；部分緩解(partial remission，PR)：靶病灶最大直徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：靶病灶最大徑之和至少增大≥20%，或出現(xiàn)新病灶。不良反應(yīng)的評(píng)估即對(duì)所有化療患犬在用藥后的第7天、第14天及之后定期進(jìn)行體格檢查、血常規(guī)及生化檢查，并根據(jù)VCOG-CTCAE評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[24]。

2 結(jié)果

在48例納入試驗(yàn)的犬中，腫物平均大小為5.5 cm(范圍0.75 cm～15.7 cm)。腫物位置按照軀干、四肢、頭頸和其他四個(gè)部位來區(qū)分，其中軀干部位占27%，四肢占41.7%，頭頸部位占22.9%，其他為8.3%。42例犬為單發(fā)病灶，6例為多發(fā)病灶。7例犬手術(shù)切除后進(jìn)行了病理分級(jí)：3例為Ⅰ級(jí)，3例為Ⅱ級(jí)(其中兩例患犬具有c-kit基因突變)，1例為Ⅲ級(jí)(具有c-kit基因突變)。剩余41例犬僅進(jìn)行了細(xì)胞學(xué)檢查，無法確定其病理分級(jí)。在進(jìn)行了淋巴結(jié)穿刺的16例犬中，有12例可見大量肥大細(xì)胞，提示已經(jīng)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。根據(jù)MCT的WHO分期標(biāo)準(zhǔn)，0期和Ⅰ期患犬共23例，Ⅱ期患犬12例，Ⅲ期患犬6例，Ⅳ期患犬8例。

PCR檢測(cè)c-kit基因突變情況，可見有7例患犬出現(xiàn)外顯子11的ITD突變，突變率為14.6%。

2.1 對(duì)分子靶點(diǎn)藥物的反應(yīng)

在使用分子靶點(diǎn)藥物治療的11例患犬中，有5例發(fā)生了外顯子11的ITD突變，分別是2、23、29、31、48號(hào)病例，使用了伊馬替尼后均在第7或第14天內(nèi)達(dá)到部分緩解。其中48號(hào)病例在使用了7 d后達(dá)到了部分緩解，在用藥21 d后達(dá)到手術(shù)范圍進(jìn)行手術(shù)切除，且至目前沒有復(fù)發(fā)；其余4例在平均用藥119 d后(65 d～161 d)對(duì)分子靶點(diǎn)藥物產(chǎn)生耐藥性，其中2號(hào)病例用藥97 d后復(fù)發(fā)，并于復(fù)發(fā)后40 d死亡；23號(hào)病例用藥161 d后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后嘗試使用托塞拉尼治療，但沒有起效，于復(fù)發(fā)后68 d死亡。29號(hào)病例在用藥后65 d復(fù)發(fā)，主人放棄治療，最終于復(fù)發(fā)后88 d死亡。31號(hào)病例在腫物停止縮小后擴(kuò)大手術(shù)切除范圍，至目前患犬健康且沒有復(fù)發(fā)。其余沒有突變而使用了分子靶點(diǎn)藥物的6個(gè)病例中，5、8、33號(hào)病例使用了伊馬替尼，均沒有明顯效果，5號(hào)病例為SD，8號(hào)及33號(hào)為PD，并分別在就診后的56、54、38 d死亡。14號(hào)病例使用了多靶點(diǎn)藥物馬賽替尼，達(dá)到PR水平，并在腫物縮小后配合手術(shù)治療，目前未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。24號(hào)病例使用托塞拉尼，達(dá)到CR水平，目前患犬健康；而38號(hào)病例使用托塞拉尼的同時(shí)給予潑尼松治療，初期腫物略有縮小，很快腫物增大，并于就診后的88 d死亡。

2.2 對(duì)普通化療藥的反應(yīng)

有2例患犬由于沒有c-kit基因的突變，而選擇了用常規(guī)化療藥物長(zhǎng)春花堿治療。分別在治療后的第14天(43號(hào)病例)和第21天(45號(hào)病例)內(nèi)腫物縮小達(dá)PR水平，但分別在用藥后第5周和第4周腫物停止縮小，在停止縮小后選擇手術(shù)切除，目前患犬健康?；熕幬锸褂们闆r及其使用效果見表1。

2.3 不同治療方法生存期比較

按不同治療方法，將病例分為保守治療、單獨(dú)化療、單獨(dú)手術(shù)治療、化療聯(lián)合手術(shù)治療4組。保守治療組的中位生存期(median survival time，MST)僅為48 d；采取分子靶點(diǎn)藥物治療的病例中，未突變病例的MST為88 d，突變病例的MST為153 d；化療后聯(lián)合手術(shù)切除的4例患犬目前仍存活，從初診至目前總天數(shù)分別為403、253、83、70 d；而采取單獨(dú)手術(shù)治療的患犬中，3號(hào)和26號(hào)病例分別在術(shù)后87 d和120 d死亡，其他病例至目前仍存活。

表1 化療藥物使用情況及治療效果評(píng)價(jià)Table 1 Evaluation of the use of chemotherapy drugs and therapeutic efficacy

注：“-”表示至目前患犬仍存活。
Note："-"Indicate the dog is still alive.

2.4 分子靶點(diǎn)藥物與普通化療藥物的副作用評(píng)價(jià)

藥物的副作用根據(jù)VCOG-CTCAE評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。在使用伊馬替尼治療的8個(gè)病例中，最常見的副反應(yīng)為輕微胃腸道反應(yīng)，在用藥初期出現(xiàn)嘔吐、軟便等情況，但這些癥狀在對(duì)癥治療后得到緩解。血液學(xué)檢查方面，23號(hào)病例在用藥治療1周后出現(xiàn)輕度貧血，但在用藥2個(gè)月后血象逐漸恢復(fù)正常。肝腎指標(biāo)方面，31號(hào)病例由于發(fā)生了肝臟轉(zhuǎn)移，在用藥前肝臟指標(biāo)高于正常范圍，但在用藥后肝臟指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常；在使用長(zhǎng)春花堿的病例中，因?yàn)殚L(zhǎng)春花堿主要從肝臟代謝，43號(hào)病例在用藥后出現(xiàn)了嚴(yán)重肝臟指標(biāo)升高的情況。此外使用長(zhǎng)春花堿治療的43號(hào)和45號(hào)病例均出現(xiàn)輕微貧血。具體副反應(yīng)、出現(xiàn)的病例數(shù)及分級(jí)見表2。

表2 伊馬替尼與長(zhǎng)春花堿副反應(yīng)評(píng)價(jià)Table 2 Evaluation of side effects of imatinib and vinblastine

3 討論

從本研究的數(shù)據(jù)來看，在化療藥物對(duì)患犬的治療效果方面，TKIs對(duì)有c-kit基因突變的患犬具有較好療效，一般均可在用藥后的1周～2周內(nèi)達(dá)到PR或CR水平，在起效時(shí)間和藥物副反應(yīng)方面要優(yōu)于長(zhǎng)春花堿。而沒有c-kit基因突變的患犬，有個(gè)別犬具有完全或部分緩解效果，推測(cè)可能是由于以下原因:①除exon11的ITD突變外，還有可能存在點(diǎn)突變、缺失突變等，在本研究中只檢測(cè)了exon8、9、11，而在整個(gè)kit蛋白中，存在21個(gè)外顯子區(qū)域，所以可能是其他外顯子區(qū)域發(fā)生了突變[20-21]。②有相關(guān)研究報(bào)道指出，除c-kit基因的突變，還有可能存在其他一些自動(dòng)磷酸化的機(jī)制，如在人的肥大細(xì)胞增多癥中出現(xiàn)PDGRF-α或PDGFR-β的突變[25-26]或其他酪氨酸激酶受體的突變。有文獻(xiàn)報(bào)道，TKIs具有藥物累積作用，有些沒有突變的患犬在用藥6周～9周后才逐漸起效[27]，但本試驗(yàn)一些病例由于主人經(jīng)濟(jì)原因，在用藥后不見效的情況下即停止給藥，所以不清楚分子靶點(diǎn)藥物是否能對(duì)一些未突變患犬起效。有文獻(xiàn)提到將托塞拉尼、潑尼松和放療聯(lián)合應(yīng)用比單用托塞拉尼效果好[28]，但因國(guó)內(nèi)沒有放療，所以在本研究中也無法進(jìn)行比較。

在生存期方面，從本研究數(shù)據(jù)可以看出，對(duì)于可以完全切除的患犬，術(shù)后生存期較長(zhǎng)，生活質(zhì)量較高；而若盲目手術(shù)，不能達(dá)到MCT要求的3 cm邊界，腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移幾率非常高，而且由于肥大細(xì)胞釋放的組胺，使手術(shù)創(chuàng)口不易愈合；特別是如果術(shù)前已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的病例，手術(shù)反而會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物應(yīng)激，加速腫瘤生長(zhǎng)，導(dǎo)致生活質(zhì)量很差且生存期很短。Takeuchi Y等[21]通過統(tǒng)計(jì)患犬病理分級(jí)結(jié)果及c-kit基因突變情況及跟蹤生存期后指出，發(fā)生c-kit基因突變的MCT患犬，無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)相對(duì)較短，因此c-kit基因突變檢測(cè)還可以作為患犬PFS的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)。有研究顯示c-kit基因突變與Patnaik Ⅲ級(jí)或Kiupel高等級(jí)的MCT具有一定相關(guān)性，說明病理分級(jí)越高，也就是腫瘤的惡性程度越高，越可能出現(xiàn)c-kit基因突變。在本研究中只采用了Patnaik分級(jí)方法。對(duì)有c-kit基因突變的患犬在使用分子靶點(diǎn)藥物治療之后，其總生存期較保守治療和未突變患犬均有明顯延長(zhǎng)，且化療后腫物縮小，如配合手術(shù)治療，可使患犬具有較好的生活質(zhì)量和較長(zhǎng)生存期。

對(duì)于伊馬替尼的副作用，Bonkobara M[29]通過對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)，大部分以胃腸道反應(yīng)為主，如嘔吐、腹瀉、食欲不振等，有一部分患犬存在肝臟指標(biāo)升高的情況。從本研究數(shù)據(jù)來看，每天給予5 mg/kg～10 mg/kg，其帶來的副作用基本與文獻(xiàn)所述一致，大部分為Ⅰ級(jí)胃腸道反應(yīng)。而與之相比，使用長(zhǎng)春花堿的患犬出現(xiàn)了嚴(yán)重貧血及肝臟指標(biāo)升高的情況。Burton J H等[30]的研究表明，若將托塞拉尼與洛莫司汀聯(lián)合用藥可作為一種新的治療方案，以減少單獨(dú)使用兩種藥物時(shí)的副作用。

本研究還有許多不足之處：①對(duì)患犬的全面臨床評(píng)估不是很充分。由于目前大多數(shù)動(dòng)物主人還不能夠完全接受活檢取樣，所以許多病例在術(shù)前都沒有做病理分級(jí)，導(dǎo)致病理分級(jí)與c-kit基因突變及臨床生物學(xué)特征的關(guān)系在本文中證據(jù)還不足。②由于使用長(zhǎng)春花堿治療的病例數(shù)量較少，對(duì)生存期及治療效果和副反應(yīng)評(píng)估方面受到一定的局限性，仍需要一個(gè)更大樣本量的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)進(jìn)行評(píng)估。③有一些患犬為轉(zhuǎn)診病例，或腫瘤過大，炎癥水腫非常嚴(yán)重，在就診初期使用了潑尼松治療，雖然用藥期間腫物未見明顯縮小，但仍為一個(gè)干擾因素。④由于至目前仍存活患犬占一定比例，所以在本文中對(duì)生存期的統(tǒng)計(jì)采取中位生存期而非總生存期或無進(jìn)展生存期。⑤本試驗(yàn)中只對(duì)外顯子8、9、11進(jìn)行檢測(cè)，在今后的研究中可以增加對(duì)其他位點(diǎn)的檢測(cè)，以提高突變檢出率。

總體來說，分子靶點(diǎn)藥物對(duì)c-kit基因突變患犬治療效果明顯。然而分子靶點(diǎn)藥物費(fèi)用較昂貴，通過檢測(cè)c-kit基因突變，可以預(yù)測(cè)該病例對(duì)分子靶點(diǎn)藥物的反應(yīng)，減少無謂的給藥和浪費(fèi)，及早選擇更有效的藥物。通過分子靶點(diǎn)藥物的治療，患犬生存期較保守治療患犬有明顯延長(zhǎng)；而與傳統(tǒng)化療藥物相比，分子靶點(diǎn)藥物副作用相對(duì)較輕，患犬生活質(zhì)量有很大提高。因手術(shù)是皮膚MCT的唯一根治方法，如果在使用化療藥物使腫物縮小后配合手術(shù)治療，可以達(dá)到很好的治療效果。本研究為臨床獸醫(yī)提供了很多有實(shí)際參考價(jià)值的數(shù)據(jù)，希望今后更多的MCT患犬能在保證良好生活質(zhì)量的基礎(chǔ)上有更長(zhǎng)的生存期。

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ComparativeStudyofDifferentTreatmentin48DogswithMastCellTumor

LI Jia-ji,ZHANG Zhao-xia,YANG Zi-yan,LI Ge-bin

(CollegeofVeterinaryMedcine,ChinaAgriculturalUniversity,Beijing,100193,China)

Mast cell tumor (MCT) is the most common skin tumor in dogs,because of its high rate of malignancy and metastasis,the clinical treatment method need to be carefully selected to achieve better outcome.This study compared 48 dogs with cutaneous MCTs treated by different therapeutic regimens,which from the therapeutic efficacy,survival time,drug side effects and other aspects.This research also discussed the molecular target drug therapy on c-kit gene mutation MCT dogs.These results will be beneficial to the scientific researchers and small animal clinical practitioners in China.

canine mast cell tumor;chemotherapy;molecular target drug;imatinib

2017-02-05

中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金項(xiàng)目(2017QC081)

李家驥(1993-)，女，北京人，碩士研究生，主要從事小動(dòng)物腫瘤學(xué)研究。*

S857.4;S858.292

B

1007-5038(2017)10-0127-05