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      腫瘤性骨軟化病1例報(bào)道

      2017-11-20 03:01:18烏欣蔚楊曉蘇
      中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志 2017年5期
      關(guān)鍵詞:腫塊腰椎疼痛

      羅 龍 陳 鍶 烏欣蔚 楊曉蘇

      (中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,長沙410008)

      腫瘤性骨軟化病1例報(bào)道

      羅 龍 陳 鍶 烏欣蔚 楊曉蘇△

      (中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,長沙410008)

      腫瘤性骨軟化病(tumor induced osteomalacia,TIO)是一種罕見的骨代謝疾病,最早報(bào)道于1947年,常以疼痛、肌肉無力、骨折就診,加之原發(fā)腫瘤的隱匿性、臨床工作者對(duì)該病的認(rèn)識(shí)有限,因此,此病早期診斷困難,容易漏診、誤診,本文將我院1例以疼痛就診的患者報(bào)道如下。

      臨床資料

      病史:患者女性,51歲,因腰腿痛2+年入院?;颊哂?012年8月起無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)大腿間歇性疼痛,負(fù)重或活動(dòng)時(shí)加重,臥床休息時(shí)可完全緩解,不伴麻木,對(duì)行走無明顯影響。3月后出現(xiàn)腰背部及雙下肢疼痛,彎腰負(fù)重后明顯,休息后仍可緩解,在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查提示腰椎管狹窄癥,腰椎間盤突出,接受牽引、理療及中醫(yī)治療,無明顯改善,逐漸加重。后加服塞來昔布 (1片,每日一次或每日兩次)規(guī)律治療,疼痛較前明顯緩解,半年后藥效減退。2014年10月當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“關(guān)節(jié)炎”,予以潑尼松片(5 mg/d)、保泰松等藥治療,癥狀無明顯緩解,并出現(xiàn)雙肩關(guān)節(jié)疼痛,活動(dòng)輕度受限,遂停用潑尼松,加用補(bǔ)鈣等對(duì)癥支持治療,仍無緩解,且出現(xiàn)發(fā)作性右側(cè)腰肌痙攣性疼痛,難以忍受,每次持續(xù)數(shù)秒鐘后自行緩解,每日發(fā)3~6次。發(fā)病以來,患者精神、食納、睡眠較差, 大小便正常,體重減輕約9 kg。

      既往史:糖尿病史1年。有青霉素、頭孢類抗生素過敏史。

      體查:強(qiáng)迫仰臥位;左側(cè)腹股溝區(qū)可觸及一大小約20 mm×10 mm類橢圓形皮下結(jié)節(jié),質(zhì)韌,活動(dòng)度可,無壓痛;右側(cè)大腿上段內(nèi)側(cè)皮下可觸及一大小約30 mm×15 mm條索狀腫塊,質(zhì)韌,活動(dòng)度可,無壓痛;余淺表淋巴結(jié)未觸及腫大;前胸壁壓痛,雙腹外側(cè)壓痛,無反跳痛,L3-S1棘突及椎體旁有明顯壓痛;雙上肢后伸及外展輕度受限,肌力4級(jí),肌張力正常,雙下肢肌力3級(jí),肌張力稍減退;生理反射存在,病理反射未引出;雙側(cè)直腿抬高試驗(yàn)陰性;四肢痛覺正常。

      輔助檢查:血磷降低0.45~0.56 mmol/L,尿磷升高2.51~2.63 mmol/L;血成人骨源性堿性磷酸酶升高150 U/L,血堿性磷酸酶升高546.6 U/L;25羥基維生素D3降低14.04 ng/ml;血尿鈣、甲狀旁腺素正常;血睪酮降低 < 0.025 ng/ml,硫酸脫氫表雄酮降低0.52 umol/L,孕酮降低 < 0.03 ng/ml;糖化血紅蛋白升高12.10%,OGTT、胰島素釋放試驗(yàn)無異常;余血常規(guī)、大便常規(guī)+隱血、凝血功能、血沉、CRP、降鈣素原、肝腎功能、心肌酶、甲功三項(xiàng)、狼瘡全套、風(fēng)濕全套、血尿輕鏈λ定量、C12、24小時(shí)尿微量白蛋白總量、24小時(shí)尿17-酮類固醇及17-羥皮質(zhì)類固醇、血皮質(zhì)醇 (8 AM、4 PM)、血促腎上腺皮質(zhì)激素(8 AM、4 PM) 正常,結(jié)核抗體IgG及IgM均陰性。腰穿:腦脊液壓力165 mmH2O,常規(guī)、生化、三大染色、C-12未見異常。心電圖正常。胸片示支氣管疾患。腹部彩超示脂肪肝。雙腎上腺彩超正常。四肢動(dòng)脈、靜脈彩超未見異常。雙下肢體表B超:①右側(cè)大腿上段靠內(nèi)側(cè)皮下可見一28 mm×16 mm混合回聲腫塊,形態(tài)規(guī)則,邊界清,內(nèi)光點(diǎn)粗,分布欠均勻; CDFI (color doppler fl ow imaging)示腫塊內(nèi)有條狀流空信號(hào)。②左側(cè)腹股溝區(qū)皮下可見一18 mm×9 mm稍強(qiáng)回聲結(jié)節(jié),形態(tài)規(guī)則,邊界清,內(nèi)光點(diǎn)粗,分布欠均勻;未見明顯血流信號(hào)。③左側(cè)腹股溝區(qū)可見多個(gè)低回聲結(jié)節(jié),形態(tài)呈卵圓形,中央回聲稍強(qiáng),周邊回聲低,較大者11 mm×6 mm;結(jié)節(jié)內(nèi)未見明顯異常血流信號(hào)。雙髖、雙膝、雙踝關(guān)節(jié)正側(cè)位片示骨質(zhì)密度減低,骨小梁變細(xì)、紊亂;雙膝關(guān)節(jié)間有彌漫囊狀透亮影,提示骨軟化癥。腰椎正位X片示腰椎及骨盆廣泛骨密度減低。磁共振平掃示右側(cè)大腿根部皮下結(jié)節(jié)樣異常信號(hào)灶。脊柱磁共振示:L3/4、L4/5及L5/S1椎間盤突出,相應(yīng)硬膜囊、雙側(cè)椎間孔內(nèi)容物受壓。神經(jīng)肌電圖示:雙下肢周圍神經(jīng)病變;上下肢肌呈神經(jīng)源性損害伴有肌源性改變,腰骶神經(jīng)根及神經(jīng)叢損害?;颊呷朐汉?周行左側(cè)腹股溝腫塊切除術(shù),病檢示左腹股溝血管脂肪瘤。2周后行右腿腫塊切除,病檢示梭形細(xì)胞瘤,結(jié)合免疫組化后考慮交界性血管內(nèi)皮瘤。切除腫塊后患者血磷恢復(fù)正常,但腰背部疼痛癥狀未緩解,遂用甲基強(qiáng)的松龍500 mg每日一次沖擊治療,每3天減半,后改潑尼松片口服60 mg每日一次,每周減1片,患者疼痛、乏力明顯好轉(zhuǎn)。

      最后診斷:(1)TIO;(2)磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤(血管脂肪瘤、交界性血管內(nèi)皮瘤);(3)II型糖尿病等。

      患者右大腿腫塊MRI見結(jié)節(jié)樣(箭頭)異常信號(hào)灶,T1增強(qiáng)+FS示病變處高信號(hào)。

      討 論

      TIO好發(fā)于成人,兒童少見。腫瘤以血管組織腫瘤、巨細(xì)胞瘤、纖維瘤等間葉組織來源的腫瘤多見,以良性為主[2], 其中血管瘤及血管內(nèi)皮瘤占50%以上,其次為纖維瘤及纖維肉瘤。腫瘤大多數(shù)較隱蔽,直徑多在2~ 5 cm。惡性腫瘤不足1%,以前列腺癌多見。沒有腫瘤發(fā)生在實(shí)質(zhì)性臟器和腹膜后。此病目前發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,認(rèn)為與腫瘤組織過渡釋放成纖維因子23( fi broblast growth factor, FGF-23)有關(guān)[3,4]。FGF-23是目前證實(shí)的一種調(diào)磷因子,骨原細(xì)胞和成骨細(xì)胞均可產(chǎn)生,通過調(diào)節(jié)近端腎小管鈉-磷共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Ⅱa ( Na-PiIIa) 及影響1-α羥化酶功能而影響磷的重吸收和維生素D代謝[5]。 新近的研究還認(rèn)為細(xì)胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白(matrix extracellular phosphoglycoprotein, MEPE)和分泌型卷曲相關(guān)蛋白(secreted frizzled related protein 4, sFRP-4)等也參與磷代謝的調(diào)節(jié)[6,7],并證實(shí)FGF-23、MEPE、sFRP-4均在TIO腫瘤上豐富表達(dá)[8],MEPEmRNA的表達(dá)與FGF23成正比, 提示MEPE可能協(xié)同F(xiàn)GF23在TIO腫瘤發(fā)病中起到一定作用[9]。本病典型的臨床癥狀是骨痛、乏力,嚴(yán)重者出現(xiàn)骨折、骨骼畸形。血生化特點(diǎn)為低血磷、高尿磷、高堿性磷酸酶、血鈣及血1, 25(OH)2D3基本正常。X 線檢查可見普遍性骨質(zhì)脫鈣,骨量減少,假骨折線,骨小梁粗糙,尤以骨盆、腰椎、雙手為著。B超、CT對(duì)腫瘤的發(fā)現(xiàn)和定位具有一定價(jià)值。另外,具有內(nèi)分泌功能的間葉組織腫瘤細(xì)胞常表達(dá)生長抑素受體,可以通過生長抑制素衍生物99Tc-奧曲肽顯像發(fā)現(xiàn)病灶,其有效性已被證實(shí)[10],該方法敏感性較好,但特異性稍低;血FGF-23水平檢測試劑盒已用于TIO的診斷,但其靈敏性及特異性有待驗(yàn)證[11]。診斷主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢驗(yàn)、檢查,但需與以下疾病相鑒別: ①X連鎖顯性遺傳性低血磷性骨軟化癥(X-linked hypophosphacemia,XLH):主要由腎近端小管磷重吸收障礙和腸道磷吸收降低引起,其發(fā)生是由于X染色體上與內(nèi)肽酶同源的磷酸鹽調(diào)節(jié)因子(phosphate regulation gene with homologies to endopeptidases on the X ehromosome,PHEX)突變失活導(dǎo)致FGF-23和MEPE表達(dá)和或降解修飾改變,從而使FGF-23升高[12]。②常染色體顯性遺傳性低血磷性骨軟化癥(autosomal dominanthypophosphatemic rickets,ADHR) : 是 由于FGF-23基因突變導(dǎo)致其蛋白降解受阻。XLH、ADHR、TIO統(tǒng)稱低磷骨軟化,但TIO是一種副腫瘤綜合征,可以找到原發(fā)腫瘤,而XLH、ADHR是由基因突變引起。③原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥:它是一種隨年齡增長發(fā)生的一種生理退行性變,分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和老年性骨質(zhì)疏松,給予補(bǔ)鈣磷后臨床癥狀得到緩解。④Fanconi綜合征:一般有陽性家族史,其發(fā)病機(jī)制為腎小球近端小管聯(lián)合功能受損,尿有葡萄糖、氨基酸等排出[13]。⑤多發(fā)骨髓瘤:是漿細(xì)胞惡性腫瘤,瘤細(xì)胞在骨髓內(nèi)克隆性增殖,引起溶骨性破壞;分泌單株免疫球蛋白,正常的多株免疫球蛋白受抑,本周蛋白隨尿排出,常伴有貧血、腎衰、骨髓瘤細(xì)胞髓外浸潤性損害。⑥原發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥:是由于甲狀旁腺本身病變(腫瘤或增生)引起甲狀旁腺激素合成與分泌增多,導(dǎo)致血鈣增高、血磷降低;臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腎結(jié)石、消化性潰瘍、精神神經(jīng)病變與廣泛的骨吸收。⑦癥狀性Tarlov囊腫:是一種侵及骶管部的神經(jīng)根囊腫,臨床多表現(xiàn)為腰骶、下肢、鞍區(qū)疼痛或感覺異常,骶尾部CT、MRI能發(fā)現(xiàn)囊性病灶,血液生化常無異常[15]。TIO的治療主要是切除原發(fā)腫瘤,腫瘤切除后癥狀和生化檢查可在短期內(nèi)顯著改善。不能切除腫瘤時(shí)采取大劑量補(bǔ)鈣磷、維生素D3等對(duì)癥治療。有文獻(xiàn)[14]報(bào)道應(yīng)用抗FGF-23抗體治療X連鎖低磷佝僂病小鼠模型有效,該抗體可能對(duì)TIO病人有效。本例患者為中年女性,有典型的骨痛、乏力,承重后明顯,輔助檢查示膝關(guān)節(jié)等承重骨骨密度降低,關(guān)節(jié)骨軟化及血磷顯著降低,尿磷增加,堿性磷酸酶升高,成人骨源性堿性磷酸酶(adult bone derived alkaline phosphatase, ABAP)升高;同時(shí)伴多發(fā)腫塊,病檢示磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤;病后患者一直接受正規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療不能緩解,而切除腫塊后血磷恢復(fù)正常,故TIO診斷明確。患者沒有家族史,尿常規(guī)未見明顯異常,無本周蛋白,腎功及血象未見異常,甲狀旁腺激素、血鈣未見異常,故可排除上述①~⑦疾病。本文結(jié)合最新TIO相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析,對(duì)常見的引起肢體疼痛、骨折的疾病進(jìn)行鑒別,有助于提升臨床醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)識(shí)。

      本例患者最先因“腰腿痛”曾按“腰椎管狹窄癥、腰椎間盤突出關(guān)節(jié)炎”治療,效果均不佳,切除腫塊后雖然血磷迅速恢復(fù)正常,但臨床疼痛癥狀于2周內(nèi)未見明顯好轉(zhuǎn),在予以大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療之后,癥狀才較前明顯好轉(zhuǎn)。支持TIO的發(fā)生與免疫相關(guān),與其他副腫瘤綜合征相似。大量文獻(xiàn)報(bào)道,神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征患者體內(nèi)可測出抗-CV2、抗-Yo、抗-Tr、抗-VGCC、抗-VGPC、抗-Hu、抗-Ri、抗-Amphihysin、抗-Ma2等抗體,切除原發(fā)腫瘤后仍有必要行免疫治療。但目前尚未見TIO相關(guān)抗體的報(bào)道。

      除免疫機(jī)制TIO導(dǎo)致疼痛的機(jī)制,還可能與低磷血癥導(dǎo)致的橫紋肌溶解、骨質(zhì)疏松相關(guān),同時(shí)不排除低磷血癥導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病。該患者腰椎正位X片示:腰椎及骨盆廣泛骨密度減低,腫瘤切除前患者正規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療無效,并有頑固性低血磷、高ALP,腫瘤切除后,血生化指標(biāo)恢復(fù)正常。此患者肌電圖示周圍神經(jīng)損害,除與本病有關(guān)外,還需考慮與其糖尿病有關(guān),需追蹤觀察以明確。

      本病以疼痛、乏力起病,常首診于神經(jīng)內(nèi)科、疼痛科、骨科等,易被誤診、漏診,而診治的正確與否可使病人的結(jié)局完全不同。

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      10.3969/j.issn.1006-9852.2017.05.018

      △通訊作者 sjnk_xy@aliyun.com

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