李芹芹，潘曉霞

成人腎小球微小病變的病理特征

李芹芹1，潘曉霞2

目的探討成人腎小球微小病變(minimal change disease, MCD)的臨床病理學(xué)特點(diǎn)。方法回顧性分析符合腎病綜合征(nephrotic syndrome, NS)、腎活檢病理診斷為MCD、年齡≥18周歲的162例成人患者的病理特征。結(jié)果對162例成人MCD腎組織病理改變進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，腎小球球性硬化、腎間質(zhì)纖維化、腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤、腎小管萎縮、腎血管病變的比率分別為32.7%、42.6%、55.6%、45.7%、37.0%，除腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤，余病理改變的比率均隨著年齡的增長而增加。經(jīng)年齡糾正后，腎小球球性硬化的比率與患者年齡的關(guān)聯(lián)消失。結(jié)論成人MCD病理改變隨年齡增長，病變比例及嚴(yán)重程度均增高。

腎小球微小病變；腎病綜合征；成人

腎小球微小病變(minimal change disease, MCD)是腎病綜合征(nephrotic syndrome, NS)常見的病理類型之一，目前有關(guān)兒童MCD病理特點(diǎn)的文獻(xiàn)報(bào)道較多，成人MCD病理特點(diǎn)的報(bào)道較少，為此選取腎穿刺病理確診的成人MCD患者，分析并了解其病理特點(diǎn)，為進(jìn)一步研究發(fā)病機(jī)制及解釋臨床癥狀提供形態(tài)學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1材料選取2013年1月～2016年6月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎臟科收治的臨床表現(xiàn)為NS，經(jīng)腎活檢明確診斷為腎小球微小病變(minimal change disease, MCD)、年齡≥18歲的患者，共計(jì)162例。NS診斷標(biāo)準(zhǔn)：24 h尿蛋白定量>3.5 g、血漿白蛋白<30 g/L，可伴或不伴高脂血癥、水腫。162例患者中，118例患者獲得較為詳細(xì)的隨訪資料，隨訪時(shí)間8～42個(gè)月，44例患者為失訪或單純激素治療<12周即加用免疫抑制劑，118例患者中有3例患者自發(fā)緩解。

1.2方法

1.2.1分組 以30歲和60歲為節(jié)點(diǎn)，將患者分為18～30歲、31～60歲，>60歲3組。18～30歲患者87例，31～60歲患者66例，>60歲患者9例。

根據(jù)隨訪結(jié)果及對單純激素治療反應(yīng)將患者分為激素敏感組、激素依賴組、激素抵抗組3組；除去3例自發(fā)緩解，其余115例有詳細(xì)隨訪資料、單純激素治療的患者中，激素敏感者77例，35例患者對激素依賴，3例患者對激素治療抵抗。

1.2.2腎活檢組織標(biāo)本采集 B超定位下采用負(fù)壓抽吸法獲得腎組織標(biāo)本，所有標(biāo)本常規(guī)行光鏡、免疫熒光及電鏡檢測，光鏡標(biāo)本常規(guī)行HE、PAS、Jones、Masson四種染色，常規(guī)免疫熒光檢測包括IgA、IgG、IgM、C3、C4、C1q及fibrinogen。

1.2.3腎臟病理改變評分方法及標(biāo)準(zhǔn) 所有光鏡、熒光切片由我院兩位腎臟病理醫(yī)師采用雙盲法統(tǒng)一對光鏡病理改變及免疫熒光強(qiáng)度進(jìn)行評分。根據(jù)免疫熒光強(qiáng)度將結(jié)果分為陰性(-)、弱陽性(±)、陽性(+、、)。光鏡腎小球、腎小管間質(zhì)及腎血管病理改變的半定量評分標(biāo)準(zhǔn)參照Oxford分型及Katafuchi等[1-2]的報(bào)道，取2人的平均值為最后得分。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理運(yùn)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用(正態(tài)分布)或中位數(shù)(偏態(tài)分布)表示，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示。多組比較時(shí)，若方差齊則采用單因素方差分析；若方差不齊則采用秩和檢驗(yàn)。相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析方法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1MCD形態(tài)學(xué)特點(diǎn)光鏡下腎小球基本正常，少數(shù)標(biāo)本可見系膜基質(zhì)節(jié)段輕度增多，偶見系膜細(xì)胞輕度增生，免疫熒光多為陰性，超微結(jié)構(gòu)顯示腎小球臟層上皮細(xì)胞足突彌漫融合，143例(88.3%)標(biāo)本腎小球內(nèi)無電子致密物沉積，19例(11.7%)標(biāo)本出現(xiàn)系膜區(qū)少量彌漫或局灶節(jié)段電子致密物沉積(圖1)。

2.2總體病理特點(diǎn)162例標(biāo)本中，有腎小球球性硬化、腎間質(zhì)纖維化、腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤、腎小管萎縮、腎血管病變的比率分別為32.7%、42.6%、55.6%、45.7%、37.0%(表1，圖2)，各年齡段(18～30歲、31～60歲、>60歲)，除了腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤，腎小球球性硬化、腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、腎小血管病變的比率均隨著年齡的增長而逐漸升高。激素敏感組、激素依賴組、激素抵抗組患者腎臟病理改變見圖3和表2。三組腎小球球性硬化的比例以激素敏感組最低，其次為激素依賴組，激素抵抗組最高，而與之不同，腎間質(zhì)纖維化及腎小管萎縮程度、腎血管病變，激素依賴組反而低于激素敏感組。腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤以激素抵抗組最高。

AB

圖1腎小球微小病變患者腎穿刺標(biāo)本光鏡(A)和電鏡(B)下改變

表1 不同年齡組腎小球微小病變患者腎臟病理病理改變結(jié)果[n(%)]

表2 激素敏感組、激素依賴組、激素抵抗組腎小球微小病變患者腎臟病理改變結(jié)果[n(%)]

圖2 各年齡組腎小球微小病變患者腎臟病理改變比較

圖3 激素敏感組、激素依賴組、激素抵抗組腎小球微小病變患者腎臟病理改變比較

2.2.1腎小球球性硬化特點(diǎn) 162例腎組織標(biāo)本中，109例無腎小球球性硬化，占67.3%；53例可見不同程度腎小球球性硬化，占(32.7%)，其中40例(75.5%)標(biāo)本腎小球球性硬化比例<10%，13例(24.5%)標(biāo)本腎小球球性硬化比例介于10%～25%，所有病例腎小球球性硬化比例均<25%。隨著年齡的增加，腎小球球性硬化的比例和程度逐漸增加。鑒于隨著年齡的增長，正常人腎小球可有部分出現(xiàn)球性廢棄，估算其經(jīng)年齡矯正后最高球性硬化比例的方法為年齡減20除2[3]，經(jīng)年齡矯正后僅20例(12.3%)標(biāo)本可見輕度腎小球球性硬化，其中17例(85.0%)標(biāo)本腎小球球性硬化<10%，僅3例(15.0%)標(biāo)本腎小球球性硬化介于10%～25%，此3例患者均為反復(fù)復(fù)發(fā)患者，入院前有2～5年病史不等。經(jīng)年齡矯正后的腎小球球性硬化主要分布在30歲以下患者中，20例患者中有18例，占90.0%，余2例分別為38歲及39歲。

2.2.2腎間質(zhì)纖維化及腎小管萎縮特點(diǎn) 69例標(biāo)本有不同程度的腎間質(zhì)纖維化，占(42.6%)，其中68例為輕度腎間質(zhì)纖維化，僅1例為中度纖維化，該患者為76歲女性，初發(fā)NS，有慢性阻塞性肺疾病、高血壓病，考慮腎小球疾病同時(shí)合并腎小管間質(zhì)疾病，無1例患者出現(xiàn)重度腎間質(zhì)纖維化。88例標(biāo)本未見明顯腎小管萎縮，占54.3%，73例(45.1%)輕度腎小管萎縮，上述76歲患者表現(xiàn)中度腎小管萎縮，占0.6%，無1例標(biāo)本腎小管重度萎縮。無論腎間質(zhì)纖維化還是腎小管萎縮的比例和程度，均隨著年齡的增長而增長。

2.2.3腎間質(zhì)炎細(xì)胞特點(diǎn) 90例標(biāo)本可見不同程度腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤，占55.6%，其中87例(96.7%)為輕度腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤，3例為中度腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤，其中1例腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤的程度與腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮程度一致，均為中度，另2例不一致(1例后兩者均無，1例均為輕度)，考慮同時(shí)合并急性腎小管間質(zhì)性腎炎。本組共5例合并急性腎小管間質(zhì)性腎炎(圖4)，其中2例并發(fā)肺部和胃腸道感染，曾應(yīng)用抗生素等藥物治療。

AB

圖4腎小球微小病變合并腎小管損傷、腎間質(zhì)病變患者腎穿刺標(biāo)本光鏡(A)和電鏡(B)下改變

162例標(biāo)本中，64例均未見腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮及腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤，占39.5%，59例腎間質(zhì)纖維化程度、腎小管萎縮和腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤程度相一致，其中58例標(biāo)本均為輕度，1例為中度，余39例標(biāo)本三者不完全一致，其中18例標(biāo)本腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤程度重于腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮，包括17例標(biāo)本未見腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮，但可見輕度腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤，1例輕度腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮，但腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤為中度。162例標(biāo)本中11例(6.8%)合并急性腎小管壞死，均出現(xiàn)腎功能受損，血清肌酐為(418.5±265.8) μmol/L(143～956 μmol/L)，其中2例年齡<30歲(占總體18～30歲年齡段的2.3%)，7例(占總體31～60歲年齡段的11.5%)介于31～60歲之間，2例(占總體>60歲年齡段的14.3%)為>60歲。

2.2.4腎小血管病變特點(diǎn) 60例標(biāo)本可見腎小血管病變，占(37.0%)，其中31例(51.7%)可見小血管壁透明變性，14例(23.3%)可見腎小血管硬化，15例(25.0%)可見腎小血管硬化和透明變性，上述病變隨著年齡增長逐漸增多；162例患者中，10例有高血壓病史、2例合并糖尿病(圖5)，所有合并高血壓病、糖尿病的患者，1例未見明顯小血管病變，其余患者均可見小血管病變。

2.2.5免疫熒光特點(diǎn) 免疫熒光結(jié)果顯示162例標(biāo)本中，143例(88.3%)免疫熒光IgA、IgM、IgG、C3、C4、C1q、fibrino-gen均陰性；13例可見IgM在系膜區(qū)沉積，陽性率為8.0%，其中8例為彌漫弱陽性沉積、2例為彌漫節(jié)段弱陽性沉積、1例為局灶節(jié)段弱陽性沉積、2例為彌漫陽性沉積。12例可見IgA系膜區(qū)沉積，陽性率為7.4%，其中3例為彌漫節(jié)段陽性沉積、2例為局灶節(jié)段陽性沉積、2例為彌漫弱陽性沉積、4例為彌漫節(jié)段弱陽性沉積、1例為局灶節(jié)段性弱陽性沉積。5例可見C3在系膜區(qū)沉積，陽性率為3.0%，1例為彌漫陽性沉積、3例為彌漫節(jié)段性陽性沉積、1例為局灶節(jié)段性弱陽性沉積，其中4例同時(shí)合并IgA沉積，IgG、C4、C1q、fibrinogen均為陰性。162例標(biāo)本中，140例留取有效電鏡標(biāo)本，所有標(biāo)本均可見彌漫足突融合，其中2例(1.4%)標(biāo)本合并薄基膜病(圖6)。

AB

圖5腎小球微小病變合并糖尿病腎穿刺標(biāo)本光鏡(A)和電鏡(B)下改變

AB

圖6腎小球微小病變合并薄基膜病腎穿刺標(biāo)本光鏡(A)和電鏡(B)下改變

3 討論

成人MCD患者腎臟組織學(xué)改變基本同兒童MCD，即光鏡下腎小球基本正常，免疫熒光檢測多為陰性，特征性改變?yōu)殡婄R下腎小球臟層上皮細(xì)胞足突彌漫融合。不同在于，兒童MCD患者，腎小球球性硬化、腎間質(zhì)纖維化、腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤、腎小管萎縮及腎小血管病變基本無或非常少見[3-4]。但本組成人患者中，腎小球球性硬化、腎間質(zhì)纖維化、腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤、腎小管萎縮及腎小血管病變比例分別為32.7%、42.6%、55.6%、45.7%、37.0%，遠(yuǎn)高于兒童MCD患者。在32.7%的不同程度腎小球球性硬化標(biāo)本中，所有標(biāo)本球性硬化比例均<25%，其中75.5%的標(biāo)本球性硬化比例<10%，表明球性硬化的程度比較輕，經(jīng)年齡糾正后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)球性硬化比例降低至12.3%，糾正前球性硬化比例隨年齡增長逐漸增高，糾正后完全與年齡無關(guān)，較高的球性硬化比例多見于反復(fù)復(fù)發(fā)、病程較長的患者，提示成人MCD患者可存在球性硬化，硬化程度以輕度為主，而球性硬化與年齡、是否反復(fù)復(fù)發(fā)、疾病病程有關(guān)。成人MCD標(biāo)本可有一定數(shù)量和不同程度的腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮，兩者病變的嚴(yán)重程度和發(fā)生比例基本一致，并隨著年齡的增長而增高，因此其可能如腎小球球性硬化與年齡或病程有關(guān)。

不同于腎小球球性硬化、腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮，腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤的發(fā)生率與年齡不相關(guān)，且只有部分標(biāo)本炎細(xì)胞浸潤程度與腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮程度相一致，約30%標(biāo)本炎細(xì)胞浸潤程度重于腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮，因而提示炎細(xì)胞浸潤是一個(gè)獨(dú)立于腎小球球性硬化、腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮的病理改變。本組中少數(shù)標(biāo)本可見較為明顯的炎細(xì)胞浸潤，考慮同時(shí)存在腎小管間質(zhì)性腎炎，據(jù)報(bào)道MCD可合并腎小管間質(zhì)性腎炎[5]，而此類改變部分與藥物或過敏等因素有關(guān)，臨床應(yīng)注意排查可能引起間質(zhì)炎癥的原因，本組5例合并急性腎小管間質(zhì)性腎炎患者中2例合并肺部和胃腸道感染，病史中曾應(yīng)用抗生素等藥物。

MCD免疫熒光檢測多為陰性，少部分標(biāo)本可見IgA、IgM或C3的弱陽性沉積[3,6-7]，本組88.3%的標(biāo)本免疫熒光檢測均為陰性，僅8%標(biāo)本可見IgM、7.4%的標(biāo)本可見IgA、3%的標(biāo)本可見C3系膜區(qū)沉積，強(qiáng)度均為弱陽性或輕度陽性，分布范圍以節(jié)段或彌漫節(jié)段為主，無1例標(biāo)本IgA在系膜區(qū)彌漫沉積并達(dá)陽性(1+)，因此不符合IgA腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

本組中有2例患者合并糖尿病，國內(nèi)外均有相同報(bào)道[8-11]。糖尿病本身可引起腎臟損害，表現(xiàn)為蛋白尿甚至NS、腎功能受累，病理主要表現(xiàn)為腎小球基膜增厚和系膜基質(zhì)增多，早期糖尿病腎臟病變主要表現(xiàn)為腎小球基膜增厚，系膜基質(zhì)增多，常不明顯或?yàn)檩p度，需要依靠電鏡方能診斷[9]，而糖尿病亦可合并腎小球疾病，如膜性腎病、IgA腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化等[10-12]。近年來報(bào)道極少數(shù)糖尿病患者可合并MCD[9,12]，糖尿病腎病早期的表現(xiàn)與MCD非常相似，均表現(xiàn)為光鏡下腎小球基本正常，電鏡下腎小球基膜正常或輕度增厚，足突可彌漫融合，免疫熒光亦多為陰性，因此僅依靠病理診斷MCD合并糖尿病是比較困難的，需結(jié)合臨床觀察其對激素治療反應(yīng)，若激素敏感的則考慮糖尿病合并MCD，反之則傾向于糖尿病腎病。10例有高血壓病史，臨床上將高血壓造成的腎臟結(jié)構(gòu)和功能改變，稱為高血壓性腎損害，主要為小動脈性腎硬化。高血壓持續(xù)5～10年，即可引起腎臟小動脈硬化，管壁增厚、管腔變窄，進(jìn)而繼發(fā)腎實(shí)質(zhì)缺血性損害，包括腎小球缺血性皺縮、硬化，腎小管萎縮，腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤及纖維化，導(dǎo)致良性小動脈性腎硬化。超微結(jié)構(gòu)無腎小球臟層上皮細(xì)胞足突彌漫融合。結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及腎穿刺活檢病理改變可與MCD鑒別診斷。

腎組織超微結(jié)構(gòu)檢查對MCD至關(guān)重要，其特征性表現(xiàn)為彌漫足細(xì)胞足突融合。Sue等[13]報(bào)道少數(shù)MCD可合并薄基膜病，本組亦有2例標(biāo)本同時(shí)合并薄基膜病，何種原因引起腎小球基膜彌漫變薄，有待進(jìn)一步明確。

隨訪資料顯示激素敏感、激素依賴及激素抵抗組患者的病理改變無明顯差異，提示根據(jù)病理改變不能判斷該患者對單純激素治療的反應(yīng)。

綜上所述，本組較大樣本成人MCD病理研究顯示，腎小球球性硬化、腎間質(zhì)纖維化、腎小球萎縮程度隨年齡增長，病變比例及嚴(yán)重程度均增高；單純激素治療反應(yīng)對MCD患者腎臟病理改變無明顯影響；免疫熒光檢測多為陰性，少部分可見IgA、IgM、C3的弱陽性沉積；彌漫足突融合是成人MCD特征性改變，極少數(shù)可合并薄基膜病，少數(shù)可合并糖尿病，診斷需聯(lián)合病理及對激素治療反應(yīng)。

[1] Katafuchi R, Kiyoshi Y, Oh Y,etal. Glomerular score as a prognosticator in IgA nephropathy: its usefulness and limitation[J]. Clin Nephrol, 1998,49(1):1-8.

[2] Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society, Roberts I S, Cook H T,etal. The oxford classification of IgA nephropathy: pathology definitions, correlations, and reproducibility[J]. Kidney Int, 2009,76(5):546-556.

[3] Olson J L. The nephrotic syndrome and minimal change disease[J]. Hept Pathol Kid, 2007,1:125-154.

[4] 沈 茜, 徐 虹, 宋善路, 等. 腎小管間質(zhì)損害對小兒原發(fā)性微小病變型腎病綜合征預(yù)后影響的探討[J]. 臨床兒科雜志, 2001,19(5):298-299.

[5] Zhu P, Zhou F D, Zhao M H. The renal histopathology spectrum of elderly patients with kidney diseases: a study of 430 patients in a single Chinese center[J]. Medicine, 2014,93(28):226-232.

[6] Al-Saegh R M, Assad L W. The spectrum of glomerular diseases as studied by immunofluorescence microscopy: a sSingle center study in iraq[J]. Arab J Nephrol Transplant, 2013,6(3):161-167.

[7] Nakayama M, Katafuchi R, Yanase T,etal. Steroid responsiveness and frequency of relapse in adult-onset minimal change nephrotic syndrome[J]. Am J Kidney Dis, 2002,39(3):503-512.

[8] Moyses Neto M, Silva G E B, Costa R S,etal. Minimal change disease associated with type 1 and type 2 diabetes mellitus[J]. Arq Bras Endocrinol Metabol, 2012,56(5):331-335.

[9] Qi C, Mao X, Zhang Z,etal. Classification and differential diagnosis of diabetic nephropathy[J]. J Diabetes Res, 2017,2017:1-7.

[10] Wilfred D C, Mysorekar V V, Venkataramana R S,etal. Nondiabetic renal disease in type 2 diabetes mellitus patients: a clinicopathological study[J]. J Lab Physicians, 2013,5(2):94-99.

[11] Tone A, Shikata K, Matsuda M,etal. Clinical features of non-diabetic renal diseases in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2005,69(3):237-242.

[12] Liu S, Guo Q, Han H,etal. Clinicopathological characteristics of non-diabetic renal disease in patients with type 2 diabetes mellitus in a northeastern Chinese medical center: a retrospective analysis of 273 cases[J]. Int Urol Nephrol, 2016,48(10):1691-1698.

[13] Sue Y M, Huang J J, Hsieh R Y, Chen F F. Clinical features of thin basement membrane disease and associated glomerulopathies[J]. Nephrology, 2004, 9(1):14-18.

R 692.6

A

1001-7399(2017)10-1138-05

時(shí)間：2017-10-23 13:30 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20171023.1330.019.html

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.10.019

接受日期：2017-06-27

國家自然科學(xué)基金(30871001、81170634)、國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(2012CB517604)

1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院病理科，上海 2000252

2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎臟科，上海 200025

李芹芹，女，碩士，醫(yī)師。E-mail: qinqin0202@163.com

潘曉霞，女，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，通訊作者。E-mail: Panxiaoxia@medmail.com.cn