江 森，洪又佳，肖 瑩，張 凡，李仰康*

(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院放射科，2.超聲科，3.腫瘤研究實(shí)驗(yàn)室，廣東 汕頭 515041)

3.0TMRI預(yù)測(cè)三陰性乳腺癌

江 森1，洪又佳2，肖 瑩1，張 凡3，李仰康1*

(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院放射科，2.超聲科，3.腫瘤研究實(shí)驗(yàn)室，廣東 汕頭 515041)

目的探討3.0T MR影像特征中能夠預(yù)測(cè)三陰性乳腺癌(TNBC)的危險(xiǎn)因素。方法收集接受3.0T MR檢查并經(jīng)病理證實(shí)的乳腺癌病例191例，其中三陰型乳腺癌25例(TNBC組)，非三陰性乳腺癌166例(非TNBC組)，比較2組年齡、病灶形態(tài)、腫塊數(shù)目、大小、形狀、邊緣、強(qiáng)化特征、T2WI信號(hào)、時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(TIC)、ADC值、瘤周血管的差異，并采用單因素及多因素分析法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果與非TNBC組比較，TNBC組病灶多表現(xiàn)為邊緣光滑(P=0.023)、圓形(P=0.001)腫塊，增強(qiáng)掃描多呈環(huán)形強(qiáng)化(P<0.001)，病灶T2WI多呈高信號(hào)(P=0.003)，ADC值相對(duì)較高(P=0.022)，瘤周血管增多(P=0.046)。其中腫塊強(qiáng)化特征、T2WI信號(hào)、ADC值及瘤周血管納入Logistic回歸模型，為預(yù)測(cè)TNBC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.05)，4個(gè)因素聯(lián)合預(yù)測(cè)TNBC的ROC曲線下面積為0.840。結(jié)論腫塊環(huán)形強(qiáng)化、T2WI高信號(hào)、ADC值相對(duì)較高、瘤周血管增多是預(yù)測(cè)TNBC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

乳腺腫瘤；三陰性乳腺癌；磁共振成像

乳腺癌是一類具有高度異質(zhì)性的腫瘤，不同分子亞型其療效及預(yù)后差別很大[1]。目前臨床主要參照St.Gallen共識(shí)[2]，運(yùn)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)雌激素受體(estrogen receptor， ER)、孕激素受體(progesterone receptor， PR)、人表皮生長(zhǎng)因子(human epidermal growth factor 2， HER-2)，根據(jù)結(jié)果將乳腺癌分為L(zhǎng)uminal A型、Luminal B型、HER-2過(guò)表達(dá)型及三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer， TNBC)。TNBC是指ER陰性、PR陰性、HER-2低表達(dá)的一類乳腺癌分子亞型。對(duì)比其他類型，TNBC侵襲性強(qiáng)，生長(zhǎng)速度快，對(duì)內(nèi)分泌治療及靶向治療效果差，易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。因此，早期辨別TNBC的高危病例，對(duì)臨床選擇最佳治療方案有重要意義[3]。MRI作為一種無(wú)創(chuàng)影像學(xué)檢查方法，不僅已廣泛用于乳腺良惡性疾病的鑒別診斷，而且在乳腺癌術(shù)前評(píng)估、分型判斷、療效預(yù)測(cè)等方面的應(yīng)用也逐漸增多[4]。近年來(lái)，應(yīng)用MRI診斷TNBC的研究越來(lái)越多，然而既往研究多數(shù)僅限于形態(tài)學(xué)的研究，未完全發(fā)揮MRI的優(yōu)勢(shì)[5-6]。3.0T MR不僅可良好顯示乳腺癌的形態(tài)，而且可無(wú)創(chuàng)評(píng)估腫瘤功能及瘤周血管情況，因此在預(yù)測(cè)TNBC方面具有很大潛力[7]。本研究采用3.0T MR對(duì)TNBC形態(tài)、功能及瘤周血管進(jìn)行觀察，旨在發(fā)現(xiàn)MRI影像征象中能夠預(yù)測(cè)TNBC的危險(xiǎn)因素，為早期發(fā)現(xiàn)TNBC高危患者、制定臨床治療方案提供影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年3月—2016年12月在我院接受MR檢查并確診為乳腺癌的患者191例，均為女性，年齡28～77歲，平均(50.2±10.3)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過(guò)手術(shù)或穿刺獲得病理學(xué)結(jié)果；②經(jīng)免疫組化獲得ER、PR、HER-2表達(dá)結(jié)果，能夠區(qū)分不同的乳腺癌分子亞型；③MR檢查前均未接受化療或內(nèi)分泌治療。

1.2 儀器與方法 采用GE Discovery MR750 3.0T MR儀，8通道乳腺專用相控陣表面線圈?；颊呷「┡P位，雙乳自然下垂。掃描范圍為雙側(cè)乳腺及腋窩區(qū)。掃描序列：快速自旋回波T1WI軸位、快速自旋回波T2WI脂肪抑制軸位、單次激發(fā)自旋回波 DWI(b=0、1 000 s/mm2)。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描(dynamic contrast enhancement, DCE)采用三維乳腺評(píng)估容積成像進(jìn)行雙乳多期軸位動(dòng)態(tài)掃描，先掃蒙片，再采集6期圖像，最后行矢狀位掃描。各序列掃描參數(shù)見(jiàn)表1。MR增強(qiáng)掃描對(duì)比劑采用釓噴酸葡胺，劑量為0.1 mmol/kg體質(zhì)量，速率3 ml/s。

1.3 MR圖像分析 采用AW 4.6工作站進(jìn)行圖像后處理與血管重建。由2名資深影像診斷醫(yī)師在不知病理結(jié)果的前提下，根據(jù)乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)對(duì)MR圖像進(jìn)行分析，如2名醫(yī)師意見(jiàn)不一致，則請(qǐng)第3名更高年資醫(yī)師審核確定。首先分析病變形態(tài)為腫塊或非腫塊，若為腫塊，則記錄腫塊數(shù)目、大小、形狀、邊緣、T2WI信號(hào)、強(qiáng)化特征等；若為多發(fā)病灶，則選擇最大病灶作為研究對(duì)象。在病變?cè)缙趶?qiáng)化最明顯的時(shí)相，觀察病灶的整體形態(tài)及強(qiáng)化特點(diǎn)，根據(jù)分時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(time-intensity curve， TIC)分為3個(gè)強(qiáng)化類型，即流入型(Ⅰ型)、平臺(tái)型(Ⅱ型)、流出型(Ⅲ型)。取b=1 000 s/mm2的DWI圖像，避開(kāi)壞死、囊變、出血區(qū)及正常腺體組織，選取3個(gè)包含4～9像素的ROI，獲得3個(gè)ADC值，取最低值。瘤周血管分析：選擇DCE強(qiáng)化最明顯期相減去蒙片，減影后的圖像進(jìn)行3D MIP重建，通過(guò)多方位旋轉(zhuǎn)圖像觀察瘤周血管；根據(jù)Sardanelli等[8]提出的標(biāo)準(zhǔn)，血管長(zhǎng)度≥3 cm且直徑≥2 mm，或長(zhǎng)度<3 cm但直徑≥3 mm為有意義的血管，患側(cè)乳腺與健側(cè)比較血管計(jì)數(shù)差值≥2或有2支以上血管進(jìn)入腫瘤，判斷為瘤周血管增多。

1.4 免疫組化分析 所有病例均經(jīng)手術(shù)或穿刺活檢獲得病理結(jié)果，并通過(guò)免疫組化染色，記錄分子標(biāo)記物ER、PR、HER-2狀態(tài)。判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：ER、PR指標(biāo)以≥10%腫瘤細(xì)胞著色為陽(yáng)性；反之則為陰性；根據(jù)HER-2檢查臨床實(shí)踐指南[9]，HER-2染色(-)或(+)為HER-2低表達(dá)，(+++)為HER-2過(guò)表達(dá)，(++)的病例則加做熒光原位雜交進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果為陽(yáng)性則判定為HER-2過(guò)表達(dá)，結(jié)果為陰性則判定為HER-2低表達(dá)。ER、PR陰性且HER-2低表達(dá)者定義為T(mén)NBC，其他則為非TNBC。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。對(duì)計(jì)量資料(年齡、病灶大小、ADC值)首先檢驗(yàn)樣本的正態(tài)性及方差齊性，若符合正態(tài)分布時(shí)，以±s表示，差異的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布時(shí)，采用中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示，差異的比較采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；對(duì)分類變量采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)進(jìn)行Logistic回歸分析，獲得獨(dú)立影響因素；繪制ROC曲線，并計(jì)算曲線下面積(area under curve, AUC),評(píng)價(jià)各指標(biāo)的預(yù)測(cè)效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MRI特征及單因素分析結(jié)果 191例乳腺癌患者中，TNBC患者25例(TNBC組)、非TNBC患者166例(非TNBC組)。2組MR特征見(jiàn)表2。

2組間腫塊形狀、腫塊邊緣、腫塊強(qiáng)化特點(diǎn)、T2WI信號(hào)、ADC值、瘤周血管的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。TNBC為腫塊時(shí)，多表現(xiàn)為圓形、邊緣光滑及環(huán)形強(qiáng)化；TNBC在T2WI上較非TNBC更傾向于表現(xiàn)為高信號(hào)；TNBC的ADC值高于非TNBC(圖1)；TNBC瘤周血供更豐富(圖2)。而在年齡、病灶形態(tài)、腫塊數(shù)目、腫塊大小、TIC類型方面，2組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.2 多因素分析 對(duì)單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的各參數(shù)采用Logistic回歸分析，結(jié)果顯示腫塊強(qiáng)化特征、T2WI信號(hào)、ADC值、瘤周血管為預(yù)測(cè)TNBC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.05)。其OR值和95%可信區(qū)間見(jiàn)表3。病灶若為環(huán)形強(qiáng)化、T2WI呈高信號(hào)、較高ADC值、瘤周血管增多，則發(fā)生TNBC的風(fēng)險(xiǎn)性分別是非TNBC的7.1、15.6、1.6、3.3倍。

2.3 ROC曲線分析 根據(jù)多因素分析結(jié)果，繪制腫塊強(qiáng)化特點(diǎn)、T2WI、ADC值、瘤周血管及多因素分析的ROC曲線，見(jiàn)表4、圖3。強(qiáng)化特征、ADC值及瘤周血管單獨(dú)預(yù)測(cè)TNBC效能較好，而T2WI信號(hào)單獨(dú)預(yù)測(cè)效能較差。4個(gè)因素聯(lián)合診斷TNBC的AUC最高，為0.840。

表1 乳腺M(fèi)RI掃描序列及參數(shù)

表2 各組乳腺癌MRI及病理特征

注：—：采用Fisher確切概率法

圖1 患者女，47歲，左側(cè)TNBC MRI表現(xiàn)為圓形腫塊，邊緣光滑，T1WI呈低信號(hào)(A)，T2WI呈高信號(hào)(B)，增強(qiáng)掃描呈環(huán)形強(qiáng)化(C)，腫塊ROI的ADC值為0.836×10-3 mm2/s(D)

參數(shù)OR值P值95%可信區(qū)間下限上限環(huán)形強(qiáng)化7.10.0041.926.6T2WI高信號(hào)15.60.0013.276.6較高ADC值1.60.0081.12.3瘤周血管增多3.30.0441.010.3

表4 ROC曲線分析

圖2 患者女，46歲，左側(cè)TNBC，MRI 3D MIP重建顯示瘤周血管增多

圖3 TNBC強(qiáng)化特征、T2WI信號(hào)、ADC值、瘤周血管及多因素分析的ROC曲線，4個(gè)因素聯(lián)合分析時(shí)效能最高，AUC最大

3 討論

TNBC約占乳腺癌的10%～17%，本研究TNBC組占13.09%(25/191)，TNBC組與非TNBC組年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有學(xué)者[5，10]提出，腫瘤內(nèi)部T2WI呈高信號(hào)是增加診斷TNBC準(zhǔn)確率的一個(gè)特征。本研究中，TNBC組T2WI更多地表現(xiàn)為高信號(hào)。其可能由于TNBC生長(zhǎng)快，易發(fā)生壞死、纖維化伴淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致T2WI信號(hào)增高[11]。此外，TNBC更多地表現(xiàn)為邊緣光滑的圓形腫塊，且增強(qiáng)掃描多呈環(huán)形強(qiáng)化，與既往研究[10-11]結(jié)果相似，表明圓形、邊緣光滑的乳腺病變不能輕易地作為診斷良性的征象，應(yīng)結(jié)合其他征象排除惡性的可能。對(duì)于環(huán)形強(qiáng)化，Uematsu等[11]報(bào)道，56個(gè)TNBC中有80%腫塊表現(xiàn)為環(huán)形強(qiáng)化，邊緣光滑的腫塊更易表現(xiàn)為環(huán)形強(qiáng)化，而非TNBC多表現(xiàn)為不均勻強(qiáng)化。因此環(huán)形強(qiáng)化可作為判斷TNBC的重要特征之一。部分學(xué)者[12]認(rèn)為這可能與病灶中心較容易形成瘢痕、病灶內(nèi)部與邊緣的纖維化程度不同，或與炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等因素有關(guān)。

一般細(xì)胞增殖越旺盛，組織細(xì)胞密度越大，ADC值越低[13]。然而對(duì)TNBC，腫瘤內(nèi)部易壞死，壞死區(qū)域細(xì)胞密度減低，水分子更易擴(kuò)散，因此ADC值相對(duì)增高(比非TNBC病灶高，但仍低于正常腺體組織)。Youk等[11]研究也表明，TNBC組平均ADC值高于HER-2過(guò)表達(dá)組，而腫瘤T2WI呈高信號(hào)與ADC值顯著相關(guān)。這也間接證明了TNBC組T2WI呈高信號(hào)傾向。本研究TNBC組ADC值中位數(shù)0.870×10-3mm2/s，高于非TNBC組，與研究[11]報(bào)道一致。

乳腺癌血供豐富，其生長(zhǎng)及發(fā)展均依賴于腫瘤血管的生成及供血。利用乳腺M(fèi)RI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)3D血管減影技術(shù)，能無(wú)創(chuàng)、清晰地顯示乳腺內(nèi)部血管分布情況。國(guó)內(nèi)外研究[14-15]均表明，乳腺癌一側(cè)血管數(shù)量較對(duì)側(cè)明顯增多，但尚鮮見(jiàn)應(yīng)用MRI分析TNBC瘤周血管方面的報(bào)道。本研究通過(guò)與非TNBC組比較，發(fā)現(xiàn)TNBC組瘤周血管明顯增多，表明TNBC瘤周血管分布更密集，血供更豐富，符合其生長(zhǎng)快、侵襲性強(qiáng)、惡性度高的特點(diǎn)。

本研究通過(guò)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，單因素分析中有意義的變量“腫塊形狀”、“腫塊邊緣”并未進(jìn)入回歸模型，表明二者預(yù)測(cè)TNBC可能受其他參數(shù)影響，預(yù)測(cè)TNBC的價(jià)值不大。而病灶T2WI信號(hào)、腫塊強(qiáng)化特征、ADC值、瘤周血管則可作為預(yù)測(cè)TNBC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC表明4個(gè)因素聯(lián)合分析預(yù)測(cè)效能最高，如果病灶T2WI呈高信號(hào)，腫塊呈環(huán)形強(qiáng)化、ADC值相對(duì)較高，瘤周血管增多，則應(yīng)視為T(mén)NBC的高危病例。

本研究不足之處在于，TNBC本身占乳腺癌比例較小，造成TNBC組樣本量相對(duì)較小，因此有待于今后對(duì)更多的病例進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1] Dai X, Xiang L, Li T, et al. Cancerhallmarks, biomarkers and breast cancer molecular subtypes. J Cancer, 2016,7(10):1281-1294.

[2] Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A, et al. Tailoring therapies—improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. Ann Oncol, 2015,26(8):1533-1546.

[3] Bosch A, Eroles P, Zaragoza R, et al. Triple -negative breast cancer:Molecular features, pathogenesis, treatment and current lines of research. Cancer Treat Rev, 2010,36(3):206-215.

[4] Fan M, Li H, Wang S, et al. Radiomic analysis reveals DCE-MRI features for prediction of molecular subtypes of breast cancer. PLoS One, 2017,12(2):e0171683.

[5] Sung JS, Jochelson MS, Brennan S, et al. MR imaging features of triple-negative breast cancers. Breast J, 2013,19(6):643-649.

[6] Osman NM, Chalabi N, Raboh NMA. Triple negative breast cancer: MRI features in comparison to other breast cancer subtypes with correlation to prognostic pathologic factors. The Egyptian Journal of Radiology & Nuclear Medicine，2014,45(4):1309-1316.

[7] 李艷玲,李曉婷,曹崑,等.三陰型乳腺癌的MRI特征.中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2015,31(2):244-247.

[8] Sardanelli F, Iozzelli A, Fausto A, et al. Gadobenate dimeglumine-enhanced MR imaging breast vascular maps: Association between invasive cancer and ipsilateral increased vascularity. Radiology, 2005,235(3):791-797.

[9] Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol, 2007,25(1):118-145.

[10] Youk JH, Son EJ, Chung J, et al. Triple-negative invasive breast cancer on dynamic contrast-enhanced and diffusion-weighted MR imaging: Comparison with other breast cancer subtypes. Eur Radiol, 2012,22(8):1724-1734.

[11] Uematsu T, Kasami M, Yuen S. Triple-negative breast cancer:Correlation between MR imaging and pathologic findings. Radiology, 2009,250(3):638-647.

[12] Jinguji M, Kajiya Y, Kamimura K, et al. Rimenhancement of breast cancers on contrast-enhanced MR imaging: Relationship with prognostic factors. Breast Cancer, 2006,13(1):64-73.

[13] Tang MY, Zhang XM, Chen TW, et al. Various diffusion magnetic resonance imaging techniques for pancreatic cancer. World J Radiol, 2015,7(12):424-437.

[14] Dietzel M, Baltzer PA，Vag T，et al. The adjacent vessel sign on breast MRI: New data and a subgroup analysis for 1,084 histologically verified cases. Korean J Radiol, 2010,11(2):178-186.

[15] 周海鷹，陳天武,張小明.乳腺血供不對(duì)稱性增加及鄰近血管征鑒別診斷乳腺良惡性病變，中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2016,6(32):900-904.

3.0TMRIinpredictingtriplenegativebreastcancer

JIANGSen1,HONGYoujia2,XIAOYing1,ZHANGFan3,LIYangkang1*

(1.DepartmentofRadiology, 2.DepartmentofUltrasound, 3.OncologyResearchLaboratory,CancerHospitalofShantouUniversityMedicalCollege,Shantou515041,China)

ObjectiveTo evaluate the related factors in 3.0T MR imaging features for predicting triple negative breast cancer (TNBC).MethodsTotally 191 patients with breast cancer confirmed by histopathology were enrolled, among them 25 were TNBC (TNBC group), while the other 166 were non-TNBC (non-TNBC group). All patients underwent 3.0T MR examination. Patient age, tumor size, shape, margin, enhancement pattern, signal intensity on T2WI, time-intensity curve (TIC), ADC value, and peritumoral vessel between the two groups were compared. Univariate and multivariateLogisticregression analyses were used to predict the related factors．ResultsCompared with non-TNBC group, smooth margin (P=0.023), round mass (P=0.001), rim enhancement (P<0.001), high signal intensity on T2WI (P=0.003), higher ADC value (P=0.022) and increased peritumoral vessel (P=0.046) were significantly associated with TNBC. Further multivariateLogisticregression analysis identified four independent risk factors of TNBC (allP<0.05)， including enhancement pattern, signal intensity on T2WI, ADC value and increased peritumoral vessel. The area under ROC curve of combination of the 4 factors was 0.840.ConclusionRim enhancement of mass, high signal intensity on T2WI, higher ADC value, and increased peritumoral vessels are independent risk factors in predicting TNBC.

Breast neoplasms; Triple negative breast cancer; Magnetic resonance imaging

江森(1982—)，男，廣東汕頭人，碩士，主治醫(yī)師。研究方向：腫瘤影像診斷。E-mail： jansn32888@yeah.net

李仰康，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院放射科，515041。E-mail： liyangkang@yahoo.com

2017-04-27

2017-07-27

R737.9; R445.2

A

1003-3289(2017)11-1656-05

10.13929/j.1003-3289.201704140