王快，郭勝藍(lán)，曹天生，黃麗敏，陳浩，羅崇彬（.廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣州50800；.廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院普通外科，廣州 50800）

1例疑似中藥引發(fā)藥物性肝損傷化療患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

王快1＊，郭勝藍(lán)1#，曹天生2，黃麗敏1，陳浩2，羅崇彬1（1.廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣州510800；2.廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院普通外科，廣州 510800）

目的：探討臨床藥師在藥物性肝損傷（DILI）化療患者藥物治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例結(jié)腸癌患者的藥物治療過(guò)程，針對(duì)化療藥可能導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)，建議于化療前給予托烷司瓊+甲氧氯普胺+異丙嗪止吐；患者在第2次化療前出現(xiàn)了DILI，臨床藥師根據(jù)其用藥史及藥物作用特點(diǎn)，判斷DILI可能與兩次化療期間所服用的中成藥（固本益腸片）和中藥配方顆粒有關(guān)，建議給予多烯磷脂酰膽堿注射液465 mg，ivgtt，qd+注射用還原型谷胱甘肽1 g，ivgtt，qd護(hù)肝，并加用復(fù)方甘草酸苷注射液60 mL，ivgtt，qd抗炎和調(diào)節(jié)免疫功能；待患者肝功能恢復(fù)正常后，建議停用多烯磷脂膽堿、還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷等藥物；同時(shí)行療效評(píng)價(jià)、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、用藥教育、電話隨訪等藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果：醫(yī)師采納臨床藥師建議?；颊吒喂δ苤笜?biāo)恢復(fù)正常，順利完成3次化療。結(jié)論：當(dāng)腫瘤患者化療期間出現(xiàn)DILI時(shí)，臨床藥師應(yīng)結(jié)合其用藥史及藥物作用特點(diǎn)，協(xié)助醫(yī)師查找和判斷導(dǎo)致DILI的藥物因素，并協(xié)助其制訂和調(diào)整用藥方案，降低藥物性肝損傷的損害程度，保證化療的順利進(jìn)行。

中藥；化療；藥學(xué)監(jiān)護(hù)；藥物性肝損傷；臨床藥師

藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方化學(xué)藥、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥物以及保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。相關(guān)Meta分析統(tǒng)計(jì)顯示，2006－2012年中藥是DILI的首要病因，占30.38%；其次是抗結(jié)核藥和化療藥，分別占20.57%和10.26%；與1999－2005年相比，中藥和化療藥所占比例均有所升高[2]。這可能與人們普遍認(rèn)為中藥屬于天然藥物、無(wú)毒副作用且安全性高，以及腫瘤患者的增多使得化療藥使用量持續(xù)增加有關(guān)，這兩大因素也是導(dǎo)致中藥及化療藥致DILI發(fā)生率增加的直接原因[3-4]。隨著醫(yī)學(xué)水平的提高和人們生活方式的改變，腫瘤類別的構(gòu)成比也在逐漸發(fā)生變化，結(jié)直腸癌已成為我國(guó)五大常見(jiàn)惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，其2011年的發(fā)病率和病死率分別為23.03/10萬(wàn)和11.11/10萬(wàn)[5]。本文從臨床藥師的角度出發(fā)，對(duì)1例疑似中藥致DILI的結(jié)直腸癌化療患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行分析，探討臨床藥師在其藥物治療過(guò)程中的作用，以期尋找此類患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)的切入點(diǎn)，促進(jìn)臨床合理用藥。

1 病例資料

患者男性，年齡44歲，體質(zhì)量86 kg，因“大便帶血4月余”于2016年3月28日入院治療。否認(rèn)傳染病史、遺傳病史和藥物過(guò)敏史。

入院查體：體溫（T）36.8℃，心率（P）60次/min，呼吸（R）20次/min，血壓（BP）157/97 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）?；颊甙l(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，自動(dòng)體位，神志清楚，查體合作；皮膚未見(jiàn)蒼白、黃染，未見(jiàn)皮疹及出血點(diǎn)；全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大；結(jié)膜無(wú)充血，鞏膜無(wú)黃染；心、肺等未見(jiàn)異常；腹部平坦，未見(jiàn)胃腸型及蠕動(dòng)波，觸診腹肌軟，全腹無(wú)壓痛及反跳痛，腹部未觸及包塊，肝膽脾肋緣下未觸及腫大，肝腎區(qū)無(wú)叩痛，聽(tīng)診腸鳴音正常，無(wú)氣過(guò)水聲，無(wú)高亢腸鳴音；肛門(mén)指診直腸下段空虛，未觸及腫物，指套無(wú)血染；內(nèi)鏡檢查示乙狀結(jié)腸癌（潰瘍浸潤(rùn)型），病理檢查示乙狀結(jié)腸中分化腺癌。

入院診斷：乙狀結(jié)腸中分化腺癌。

2 治療過(guò)程

3月31日，患者血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、消化系統(tǒng)4項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物組合[癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原125（CA125）、CA19-9]、心電圖、胸片等檢查結(jié)果均未見(jiàn)明顯異常。全腹CT平掃+增強(qiáng)示乙狀結(jié)腸癌、脂肪肝、肝左葉及右腎小囊腫。乙狀結(jié)腸中分化腺癌診斷明確，有手術(shù)指征，術(shù)前檢查未見(jiàn)明顯手術(shù)禁忌。

4月1日，患者于腹腔鏡下行直腸癌根治術(shù)+全腸系膜切除術(shù)。術(shù)后患者恢復(fù)良好，病理檢查示直腸上段中低分化腺癌（T3N1M0，ⅢB期）。

4月13日，患者行第1次化療，予mFOLFOX6方案：注射用奧沙利鉑0.15 g，ivgtt，d1+亞葉酸鈣注射液0.6 g，ivgtt，d1+氟尿嘧啶注射液0.75 g，iv，d1+氟尿嘧啶注射液2.25 g，ivgtt，d1～d2。臨床藥師考慮奧沙利鉑具中度催吐風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合使用氟尿嘧啶時(shí)會(huì)增加惡心嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生的概率，故建議醫(yī)師在化療前采取相應(yīng)措施以預(yù)防化療所致的惡心嘔吐。醫(yī)師采納上述建議，結(jié)合患者具體情況，與臨床藥師共同制訂預(yù)防化療致惡心嘔吐的用藥方案為：注射用鹽酸托烷司瓊4 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，ivgtt，qd+鹽酸甲氧氯普胺注射液10 mg，im，化療前給藥1次+鹽酸異丙嗪注射液25 mg，im，化療前給藥1次。化療期間，患者訴輕度惡心、納差，無(wú)其他不適，過(guò)程順利。第1次化療結(jié)束后，于4月16日復(fù)查血常規(guī)、凝血功能及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，均未見(jiàn)明顯異常，準(zhǔn)予出院。

4月30日，患者返院欲行第2次化療，入院查體示血常規(guī)、大便常規(guī)、腎功能、消化系統(tǒng)4項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物組合、心電圖、胸片等均未見(jiàn)明顯異常，肝功能檢查示天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）62.90 U/L、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）152.40 U/L。臨床藥師發(fā)現(xiàn)其ALT水平超過(guò)正常值的3倍，但無(wú)鞏膜及皮膚黃染等明顯異常，考慮發(fā)生DILI，建議給予護(hù)肝治療。同時(shí)，詢問(wèn)患者用藥史，得知其于4月17－26日自行購(gòu)買(mǎi)并堅(jiān)持服用固本益腸片1.8 g，po，tid，并分別于4月16日和4月23日于我院門(mén)診開(kāi)具健脾益腎的中藥配方顆粒：處方1（4月16－22日）含黨參20 g、黃芪20 g、茯苓10 g、白術(shù)10 g、陳皮6 g、黃連3 g、百合20 g、干姜9 g、谷芽30 g、炒麥芽30 g、甘草6 g、蒲公英20 g，共7劑（每日1劑，用溫水250 mL送服）；處方2（4月23－30日）含白扁豆30 g、薏苡仁30 g、山藥20 g、秦皮10 g、黃芪10 g、升麻6 g、白芍10 g、木香6 g、藿香10 g、豆蔻6 g、茯苓10 g，共7劑（每日1劑，用溫水250 mL送服）。

5月1日，醫(yī)師采納臨床藥師建議，給予患者多烯磷脂酰膽堿注射液465 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL，ivgtt，qd+注射用還原型谷胱甘肽1 g加入5%葡萄糖注射液250 mL，ivgtt，qd護(hù)肝。

5月7日，患者復(fù)查肝功能未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，臨床藥師查閱《藥物性肝損傷診治指南》，考慮藥物肝毒性可進(jìn)一步引起免疫系統(tǒng)和炎癥應(yīng)答異常，故建議加用復(fù)方甘草酸苷抗炎和調(diào)節(jié)免疫功能。醫(yī)師接納臨床藥師建議，給予復(fù)方甘草酸苷注射液60 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL，ivgtt，qd。

5月16日，患者肝功能已基本恢復(fù)至正常范圍內(nèi)，按原方案進(jìn)行第2次化療?；熎陂g，患者主訴納差，無(wú)腹痛腹脹、畏寒發(fā)熱、惡心嘔吐等不適，小便基本正常，大便次數(shù)較多，每日約4次稀爛便，量少。

5月19日，復(fù)查患者血常規(guī)和肝腎功能，均未見(jiàn)明顯異常。臨床藥師建議停用多烯磷脂酰膽堿注射液、注射用還原型谷胱甘肽和復(fù)方甘草酸苷注射液等藥物，醫(yī)師采納臨床藥師建議，停用上述藥物?；颊哂诋?dāng)日出院。

6月3日，患者返院欲行第3次化療，查其肝腎功能、血常規(guī)、消化系統(tǒng)4項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物組合、心電圖等指標(biāo)，均未見(jiàn)明顯異常?；颊吒喂δ苤笜?biāo)變化情況見(jiàn)圖1。

6月4日，患者按原方案進(jìn)行第3次化療。化療期間，患者主訴納差，無(wú)惡心嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉等不適，過(guò)程順利。6月7日，復(fù)查患者肝腎功能及血常規(guī)等指標(biāo)，均未見(jiàn)明顯異常，并于當(dāng)日出院。6月15日，臨床藥師電話隨訪患者，告知其在我院門(mén)診復(fù)查肝腎功能未見(jiàn)明顯異常。

圖1 患者肝功能指標(biāo)變化情況Tab 1 The changes of liver function indexes

3 用藥分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 分析DILI的藥物因素

3.1.1 固本益腸片 患者在第1次化療結(jié)束后連續(xù)服用固本益腸片10 d，停藥3 d后，發(fā)現(xiàn)其肝功能指標(biāo)出現(xiàn)異常。固本益腸片含黨參、炒白術(shù)、補(bǔ)骨脂、麩炒山藥、黃芪、炮姜、酒當(dāng)歸、炒白芍、延胡索、木香、地榆、赤石脂、兒茶、甘草。方中以黨參、黃芪、炒白術(shù)、甘草為君藥，具健脾補(bǔ)氣益腎之效；以補(bǔ)骨脂、炮姜為臣藥，具溫補(bǔ)腎陽(yáng)之效；佐以延胡索活血散瘀、理氣，地榆涼血止血、清熱解毒等。

臨床藥師查閱相關(guān)資料，發(fā)現(xiàn)該藥成分多具有健脾益腎的作用，無(wú)明顯毒性。但需要注意的是，張秀娟等[6]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂能引起小鼠肝細(xì)胞腫脹、壞死，血清ALT、AST水平升高，連續(xù)服用可對(duì)其肝臟造成明顯損傷。補(bǔ)骨脂的主要活性成分包括補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂甲素、補(bǔ)骨脂異黃酮、補(bǔ)骨脂定和補(bǔ)骨脂查耳酮等，分別屬于香豆素類和黃酮類化合物。其中，香豆素類成分進(jìn)入人體后能被快速吸收、代謝，并主要分布于肝、肺、心等血液充盈的組織中[7]。其代謝途徑主要包括兩條，一條是經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450（CYP）2A6酶轉(zhuǎn)化為無(wú)毒性的7-羥基香豆素；另一條則是通過(guò)CYP3A4酶轉(zhuǎn)化為3-羥基香豆素，隨后進(jìn)一步代謝為毒性產(chǎn)物，該條代謝途徑具有種屬特異性[8]。若該患者缺少CYP2A6酶，那么該中成藥中的香豆素類化合物則主要經(jīng)過(guò)第2條途徑代謝，從而導(dǎo)致肝損傷。另外，由于口服給藥，肝臟首關(guān)效應(yīng)可進(jìn)一步增加其肝毒性。此外，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，地榆可導(dǎo)致肝損傷或誘發(fā)肝癌，延胡索亦可引起肝損傷，但具體機(jī)制尚不明確[9-10]。

總而言之，該患者通過(guò)服用固本益腸片可能攝入的補(bǔ)骨脂、地榆和延胡索的量不多，其后也未再服用該藥；同時(shí)，由于其經(jīng)濟(jì)條件欠佳，并未行相關(guān)基因檢測(cè)，故無(wú)法確定此三味藥是否為引起肝損傷的確切原因。但是，根據(jù)藥品不良反應(yīng)的時(shí)間關(guān)聯(lián)性，補(bǔ)骨脂、地榆和延胡索本身的毒性反應(yīng)及其協(xié)同作用，固本益腸片很可能是造成該患者DILI的主要原因，故臨床藥師告知患者切勿再服用該藥。

3.1.2 中藥配方顆粒 中藥配方顆粒的化學(xué)成分眾多，藥理活性多種多樣，其致DILI的機(jī)制也十分復(fù)雜，一般認(rèn)為含生物堿類、苷類、毒蛋白類、萜類及內(nèi)酯類、蒽醌衍生物類及重金屬類中藥，由于其本身和（或）其代謝物多具有直接肝毒性，使得DILI的發(fā)生率增加，且含生物堿類、苷類成分的中藥引發(fā)DILI的概率明顯高于含有其他成分的中藥[9]。

患者在第1次化療結(jié)束出院后，于4月16－22日、4月23－30日分別連續(xù)服用上述2種中藥配方顆粒。臨床藥師經(jīng)查閱相關(guān)資料、咨詢我院中醫(yī)師和中藥師后，發(fā)現(xiàn)該2種制劑配方多為健脾益腎的藥味，無(wú)明顯的肝毒性。其中，處方1以黨參、黃芪為君藥，具健脾益腎、增強(qiáng)免疫力之效；以茯苓、白術(shù)、炒麥芽為臣藥，具健脾益氣、行氣消食、燥濕利水之效；佐以陳皮、黃連、蒲公英等，行理氣開(kāi)胃、燥濕化痰、清熱解毒、舒肝止嘔之效。此方中各藥味均不存在肝毒性。處方2以白扁豆、薏苡仁為君藥，具健脾祛濕、利尿消腫之效；以山藥、藿香、秦皮、白芍為臣藥，具健脾養(yǎng)胃益腎、清熱祛燥濕、收斂止痛、養(yǎng)血柔肝、止吐之效；佐以升麻、木香、豆蔻等，行清熱解毒、行氣止痛、健脾消食、溫中止吐之效[11-13]。此方除白扁豆外，其余藥味均無(wú)明顯的毒性作用。

白扁豆主要含有胰蛋白酶抑制劑、淀粉酶抑制劑、酪氨酸激酶、豆甾醇、紅細(xì)胞凝集素A和紅細(xì)胞凝集素B等生物活性成分[14]。相關(guān)研究表明，白扁豆中毒的具體機(jī)制雖不明確，但主要還是與其所含的紅細(xì)胞凝集素和皂素有關(guān)。魯利民等[15]研究發(fā)現(xiàn)，從白扁豆中分離出來(lái)的紅細(xì)胞凝集素A不溶于水，對(duì)紅細(xì)胞具有很強(qiáng)的凝集作用，可引起肝組織區(qū)域性壞死，但加熱后該活性則會(huì)被破壞。炮制是中藥減毒最常用的一種方法。該患者所服用的制劑均為炮制后的藥材，故正如文獻(xiàn)[15]所述，白扁豆經(jīng)過(guò)清炒或麩炒等工藝炮制后，再加工成顆粒劑，其致肝區(qū)域性壞死的毒性作用將會(huì)大大減弱。但根據(jù)患者所用中藥劑量及藥品不良反應(yīng)的時(shí)間關(guān)聯(lián)性，臨床藥師認(rèn)為不能完全排除該藥引發(fā)肝損傷的可能，故判定二者關(guān)系為可能，并建議患者停用此類中藥。

3.1.3 化療藥 由于大多數(shù)化療藥具有細(xì)胞毒性，且主要經(jīng)肝代謝，所以化療藥對(duì)肝細(xì)胞及其功能具有一定的損傷作用，但其機(jī)制尚未闡明。臨床藥師通過(guò)查閱相關(guān)資料，認(rèn)為該患者所用化療藥致DILI的原因可能有以下4點(diǎn)：①由化療藥的代謝產(chǎn)物所致。奧沙利鉑代謝產(chǎn)生的烷化結(jié)合物可作用于DNA，形成鏈內(nèi)交聯(lián)，干擾了肝細(xì)胞內(nèi)某些酶的活性；氟尿嘧啶的代謝產(chǎn)物5-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶的作用，兩者共同造成肝損傷。②由化療藥的蓄積作用所致。奧沙利鉑和氟尿嘧啶均有一定的蓄積作用，可引發(fā)肝損傷。③奧沙利鉑可導(dǎo)致患者肝竇狀隙損傷。④與奧沙利鉑和氟尿嘧啶的變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。上述因素可導(dǎo)致患者肝細(xì)胞膜破裂，肝細(xì)胞壞死，自由基增多，血清ALT、AST水平升高，從而造成肝損傷[16-19]。但化療前該患者各項(xiàng)肝功能指標(biāo)均無(wú)明顯異常，也沒(méi)有相關(guān)基礎(chǔ)疾病，經(jīng)過(guò)1次化療后，其肝功能也未見(jiàn)明顯異常；該患者在2次化療期間連續(xù)服用固本益腸片及中藥配方顆粒，于第2次化療前發(fā)現(xiàn)ALT水平異常，隨即給予護(hù)肝治療，待轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后再按原方案進(jìn)行后續(xù)化療，過(guò)程順利，期間多次復(fù)查肝功能，均未發(fā)現(xiàn)異常。故臨床藥師根據(jù)其用藥順序和時(shí)間以及三類藥物（中成藥、中藥配方顆粒、化療藥）自身特點(diǎn)，判斷化療藥可能與患者DILI無(wú)關(guān)。

3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.2.1 參與患者藥物治療過(guò)程 臨床藥師熟悉患者各項(xiàng)指標(biāo)及其他基本情況，協(xié)助醫(yī)師制訂用藥方案；嚴(yán)密監(jiān)測(cè)化療藥相關(guān)不良反應(yīng)，降低其發(fā)生率，如建議在化療前使用托烷司瓊、甲氧氯普胺等止吐；每日查房時(shí)詢問(wèn)患者是否有口腔周?chē)⑸虾粑篮蜕舷蜡d攣或感覺(jué)障礙等神經(jīng)毒性不良反應(yīng)；密切監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等指標(biāo)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)其ALT水平明顯超過(guò)正常值時(shí)，及時(shí)建議使用多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽等藥物進(jìn)行護(hù)肝治療，并同時(shí)關(guān)注其是否遵醫(yī)囑服藥；在化療結(jié)束6～8周后，評(píng)價(jià)化療效果。

3.2.2 用藥教育 在醫(yī)師向患者解釋疾病相關(guān)知識(shí)的同時(shí)，臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)用藥教育，使患者對(duì)自身病情有所了解，對(duì)疾病有一定的認(rèn)識(shí)，掌握藥物的正確使用方法，避免有病亂投醫(yī)、亂服藥，導(dǎo)致其他相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。尤其是在使用中（成）藥時(shí)，臨床藥師應(yīng)告知患者除了清楚了解其功能主治外，還需了解其是否會(huì)導(dǎo)致肝損傷等不良反應(yīng)以及其他注意事項(xiàng)，不宜自行服用。對(duì)于可能導(dǎo)致肝損傷的中藥，應(yīng)該慎用或避免使用，如常用于解表、清熱、解毒的小柴胡湯、雙黃連口服液、銀翹片、龍膽瀉肝丸、速效感冒丸、牛黃解毒片、連翹敗毒丸等，或是用于祛風(fēng)、除濕、強(qiáng)筋骨的大活絡(luò)丸、天麻丸、雷公藤片、仙靈骨葆、骨康等，以及用于化痰、止咳、平喘的咳特靈等[20]。上述常用中藥致肝損傷的作用機(jī)制雖不明確，但均有相關(guān)報(bào)道[20-21]。患者如遇感冒、傷及筋骨等突發(fā)狀況，切勿自行服藥；對(duì)于需要服用不良反應(yīng)不明確的中（成）藥時(shí)，建議在服用之前咨詢主治醫(yī)師，并在用藥期間監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，若發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)及時(shí)停藥并就醫(yī)。

此外，臨床藥師應(yīng)向患者及其家屬明確交代化療藥相關(guān)不良反應(yīng)的癥狀，囑其在化療期間嚴(yán)密觀察，以便及時(shí)處理；告知患者應(yīng)積極配合化療，提高其用藥依從性；化療后，告知患者需定期監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)（如血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等）。

患者出現(xiàn)DILI后，臨床藥師協(xié)助醫(yī)師尋找并排除藥物相關(guān)因素，并告知其應(yīng)避免再次接觸；及時(shí)教育、鼓勵(lì)患者積極配合，使用護(hù)肝藥物，減少DILI的影響；在治療期間，建議患者每3日行肝功能檢查，密切監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，協(xié)助醫(yī)師評(píng)估治療效果；告知患者肝功能恢復(fù)正常后，方可行后續(xù)化療，并告知化療藥可能引發(fā)肝損傷，應(yīng)定期檢測(cè)肝功能，以有助于及時(shí)調(diào)整化療方案。

3.2.3 醫(yī)囑審核 審核化療方案及輔助治療方案的適宜性，監(jiān)測(cè)配伍藥物、給藥時(shí)間及順序的準(zhǔn)確性。根據(jù)化療藥的貯存條件，注射用奧沙利鉑及氟尿嘧啶注射液均為遮光、密閉，在陰涼處保存，故在使用過(guò)程中應(yīng)該使用避光滴管，或者使用其他遮光材料，以免降低療效、增加不良反應(yīng)。另外，據(jù)研究顯示，腫瘤細(xì)胞在每天10點(diǎn)時(shí)生長(zhǎng)繁衍最快，分裂出來(lái)的小顆粒狀腫瘤細(xì)胞則在每天22點(diǎn)時(shí)最為活躍[22]。因此，化療藥的給藥時(shí)間宜設(shè)定在10點(diǎn)或22點(diǎn)。參考藥品說(shuō)明書(shū)，奧沙利鉑是周期非特異性化療藥，其半衰期約為40 h；氟尿嘧啶是周期特異性細(xì)胞毒性藥物，其半衰期為10～20 min，需持續(xù)靜脈滴注才能維持有效的血藥濃度，以充分發(fā)揮藥效；亞葉酸鈣對(duì)氟尿嘧啶具有生化調(diào)節(jié)作用，可增強(qiáng)后者的體內(nèi)作用，并增加其毒性反應(yīng)。因此，根據(jù)上述藥品特點(diǎn)，將給藥方案的先后順序設(shè)定為：注射用奧沙利鉑靜脈滴注（d1）→亞葉酸鈣注射液靜脈滴注（d1）→氟尿嘧啶注射液，iv（d1）→氟尿嘧啶注射液，ivgtt（d1、d2）。

3.2.4 預(yù)防用藥指導(dǎo) 化療藥常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性和骨髓抑制等。針對(duì)胃腸道反應(yīng)，可參考該患者的化療止吐方案，使用5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑、多巴胺受體拮抗劑或異丙嗪等。另外，應(yīng)教育患者盡量進(jìn)食低纖維素、高蛋白的食物，并補(bǔ)充足夠的液體，因?yàn)榛熕幙墒刮改c道黏膜上皮細(xì)胞受損，增加腸管蠕動(dòng)，影響水分和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生。嚴(yán)重腹瀉者可以服用止瀉藥（如洛哌丁胺），必要時(shí)應(yīng)靜脈補(bǔ)充液體和電解質(zhì)。為避免出現(xiàn)末梢神經(jīng)炎等癥狀，建議患者應(yīng)避免食用生冷食物，并常規(guī)服用維生素B6+維生素B1+煙酰胺等；同時(shí)，應(yīng)定期檢測(cè)血常規(guī)，若出現(xiàn)骨髓抑制等癥狀，應(yīng)及時(shí)對(duì)癥處理。

4 結(jié)語(yǔ)

腫瘤化療患者常常會(huì)出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，這不僅與治療藥物細(xì)胞毒性有關(guān)，還有可能與患者對(duì)疾病和藥物的認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。另外，中醫(yī)、中藥文化淵遠(yuǎn)流長(zhǎng)，深得廣大患者的信任，導(dǎo)致其盲目地使用中（成）藥進(jìn)行調(diào)理。然而隨著研究的不斷深入，中藥致DILI的現(xiàn)象也日益突出，不僅可造成患者的經(jīng)濟(jì)損失，還可嚴(yán)重影響其身心健康，甚至可能導(dǎo)致化療失敗。因此，當(dāng)腫瘤患者化療期間出現(xiàn)DILI時(shí)，臨床藥師應(yīng)結(jié)合其用藥史及藥物作用特點(diǎn)，協(xié)助醫(yī)師查找和判斷導(dǎo)致DILI的藥物因素，并協(xié)助其制訂和調(diào)整用藥方案，降低藥物性肝損傷的損害程度，保證化療的順利進(jìn)行。

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Pharmaceutical Care for a Chemotherapy Patient with Suspected Drug-induced Liver Injury of TCM

WANG Kuai1，GUO Shenglan1，CAO Tiansheng2，HUANG Limin1，CHEN Hao2，LUO Chongbin1（1.Dept.of Pharmacy，Huadu District People’s Hospital of Guangzhou，Guangzhou 510800，China；2.Dept.of General Surgery，Huadu District People’s Hospital of Guangzhou，Guangzhou 510800，China）

OBJECTIVE：To investigate the role of clinical pharmacists on drug therapy for a chemotherapy patient with drug-induced liver injury（DILI）.METHODS：Clinical pharmacists participated in the therapy for a patient with colorectal cancer and suggested that ondansetron+metoclopramide+promethazine were given before chemotherapy for stopping vomiting because chemotherapy drugs might lead to gastrointestinal reaction.The patient suffered from DILI before second chemotherapy.According to the history of drug use and the characteristics of drug effects，clinical pharmacists estimated that DILI may be related to Chinese patent medicine（Guben yichang tablets）and TCM formula granules taken during the two chemotherapy periods.Clinical pharmacists recommended Polyene phosphatidylcholine injection 465 mg，ivgtt，qd+Reduced glutathione for injection 1 g，ivgtt，qd for protecting liver tissue，and additionally recommended Compound glycyrrhizin injection 60 mL，ivgtt，qd for inhibiting inflammation and regulating immune function.After liver function of the patient had been recovered，it was suggested to stop polyene phosphatidylcholine，reduced glutathione and compound glycyrrhizin，etc.Pharmaceutical care was also provided，including efficacy evaluation，ADR monitoring，medication education，telephone follow-up，etc.RESULTS：The physicians adopted the suggestions of clinical pharmacists.The liver function indexes of the patient recovered to normal，and then completed chemotherapy smoothly for 3 times.CONCLUSIONS：When tumor patients suffer from DILI during chemotherapy，clinical pharmacists should help physicians find and judge the drug factors leading to DILI based on the history of drug use and the characteristics of drug effects，and assist physicians to formulate and adjust medication plan so as to relieve the degree of DILI and guarantee the smooth development of chemotherapy.

TCM；Chemotherapy；Pharmaceutical care；Drug-induced liver injury；Clinical pharmacists

R969.3

A

1001-0408（2017）32-4584-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.32

＊藥師。研究方向：臨床藥學(xué)、醫(yī)院藥學(xué)服務(wù)。電話：020-36958011。E-mail：15244619142@163.com

#通信作者：主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)、醫(yī)院藥學(xué)服務(wù)。電話：020-36958011。E-mail：453780799@qq.com

2016-12-17

2017-08-23）（編輯：張?jiān)拢?/p>