上海單中心2012至2016年門診腹瀉嬰幼兒腺病毒流行病學(xué)特點(diǎn)

盧麗娟 鐘華清 徐夢(mèng)華 蘇犁云 曹凌峰 董妞妞 董左權(quán) 徐 錦

上海單中心2012至2016年門診腹瀉嬰幼兒腺病毒流行病學(xué)特點(diǎn)

盧麗娟 鐘華清 徐夢(mèng)華 蘇犁云 曹凌峰 董妞妞 董左權(quán) 徐 錦

目的 了解上海市門診腹瀉嬰幼兒中腺病毒(HAdV)的流行病學(xué)特征。方法 收集2012年1月1日至2016年12月31日每周三在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)門診就診、≤5歲、病程≤14 d的急性腹瀉患兒臨床病毒檢測(cè)后的剩余糞便標(biāo)本，以系統(tǒng)抽樣，采用PCR法檢測(cè)HAdV、星狀病毒、輪狀病毒和諾如病毒，并通過(guò)基因測(cè)序和進(jìn)化樹分析確定HAdV的型別。 結(jié)果 共1 010例樣本進(jìn)入本文分析，2012至2014年每年144例，2015年265例，2016年313例；男628例；0～6、～12、～24、～36、～48和～60月齡分別為246、578、79、45、18和44例。①5年HAdV總檢出率為 5.2%(53/1 010)，2012至2016年依次為6.9%(10/144)、10.4%(15/144)、5.6%(8/144)、4.5%(12/265)和2.6%(8/313)，不同年份差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②不同性別、不同月齡患兒和不同月份HAdV檢出率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③53例共檢測(cè)到10種HAdV型別，腸道腺病毒(EAdV)包括HAdV 41型 (31/53，58.5%) 和 40 型(3.8%)，非腸道腺病毒(NEAdV)包括HAdV 31型 (11.3%)、1 型(5.7%)、3 型(5.7%)、2 型(3.8%)、 5 型(3.8%)、 6 型(3.8%)、4 型(1.9%)和7 型(1.9%)。各年份均以HAdV 41型為主。④HAdV單一感染占73.6%(39/53)，EAdV、NEAdV單一感染分別為49.1%(26/53)和24.5%(13/53)；14例為HAdV和其他腹瀉病毒混合感染，主要為HAdV與輪狀病毒(13.2%，7/53)或諾如病毒(9.4%，5/53)的兩兩混合感染。結(jié)論 上海地區(qū)門診腹瀉嬰幼兒中HAdV流行型別多樣，常年散在流行，且主要為單獨(dú)感染引發(fā)嬰幼兒腹瀉。

門診； 嬰幼兒； 腹瀉； 腺病毒； 型別

以往引起嬰幼兒腹瀉的病毒主要為輪狀病毒(RV)，隨著近年來(lái)RV疫苗的使用，由RV引發(fā)的嬰幼兒腹瀉在全球范圍內(nèi)有所下降，而諾如病毒(NoV)、人星狀病毒(HAstV)和腺病毒(HAdV)在嬰幼兒腹瀉中的地位越來(lái)越引起重視[1-6]。HAdV根據(jù)免疫學(xué)、生物學(xué)及基因組差異分為A～G 7 個(gè)亞種，至少有70種血清型和基因型[7]。F亞種的HAdV 40和41型是導(dǎo)致嬰幼兒急性腹瀉的主要型別，又稱腸道腺病毒(EdAV)[8]，已知的其他型別HAdV則被稱為非腸道腺病毒(NEAdV)，也有研究報(bào)道腹瀉嬰幼兒糞便標(biāo)本中檢測(cè)到 HAdV 1、3、5、7、8、12和 31型等NEAdV[5,8,9]。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)門診腹瀉嬰幼兒病原體的報(bào)道主要集中在RV和NoV，對(duì)HAdV流行情況的報(bào)道不多[10-14]。本研究從復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)門診腹瀉嬰幼兒的糞便標(biāo)本中抽樣，采用PCR法檢測(cè)HAdV并通過(guò)測(cè)序確定其型別，以此了解HAdV在上海市嬰幼兒腹瀉中的流行情況。

1 方法

1.1 糞便標(biāo)本來(lái)源 2012年1月1日至2016年12月31日每周三我院臨床檢驗(yàn)中心門診窗口用于臨床檢測(cè)腹瀉病毒的患兒的剩余糞便標(biāo)本，標(biāo)明收集日期和病史查閱系統(tǒng)中的編號(hào)后，送至臨床檢驗(yàn)中心病毒室統(tǒng)一保存(-20℃，1年以上保存于-70℃)。每月底統(tǒng)一在我院病史查閱系統(tǒng)中查詢本月收集的糞便標(biāo)本的臨床信息，篩選滿足本文納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)本。每年年底采用系統(tǒng)抽樣法從各月份收集的糞便標(biāo)本中抽取12例，進(jìn)行HAdV檢測(cè)。2015年底預(yù)分析數(shù)據(jù)時(shí)，發(fā)現(xiàn)HAdV檢出率低，故于2015年和2016年增加抽樣量。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)滿足以下4項(xiàng)：①≤5歲兒童；②因急性腹瀉就診，病程≤14 d；③大便呈稀水樣、蛋花湯樣或稀糊樣改變，肉眼無(wú)黏凍和(或)血絲；④糞便鏡檢WBClt;5個(gè)/高倍視野。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①糞便標(biāo)本量不足；②糞便為黏液便、膿血便；③確診為非腹瀉疾病患兒；④患兒年齡、性別和臨床診斷信息缺失等。

1.4 腹瀉病毒檢測(cè)及型別鑒定 用于病毒檢測(cè)的反轉(zhuǎn)錄試劑盒和Ex-Taq酶購(gòu)自寶生物工程(大連)有限公司。

1.4.1 RNA/DNA提取 采用TIANamp病毒DNA/RNA抽提試劑盒[天根生化科技(北京)有限公司]。先以0.9%氯化鈉溶液制備10%～20%(W/V)的糞便懸液,低速離心后取200 μL上清液，加入20 μL的蛋白酶K及200 μL carrierRNA工作液，按試劑盒的操作步驟提取RNA和DNA(均以50 μL焦碳酸二乙酯水溶解)。

1.4.2 HAdV檢測(cè) 取PCR引物參照文獻(xiàn)[15]。反應(yīng)體系：引物0.2 μmol，三磷酸脫氧核糖核苷(dNTP)100 μmol，Taq酶2.5 U，總體積50 μL。反應(yīng)條件：94℃3 min；94℃3 s，55℃30 s，72℃1 min，共35個(gè)循環(huán)；72℃7 min。目的片段長(zhǎng)度為482 bp。

1.4.3 RV、NoV和HAstV的檢測(cè) RV檢測(cè)采用一步法RT-PCR[12]，NoV[13]和HAstV[16]采用兩步法RT-PCR。

1.4.4 病毒型別鑒定 將HAdV、HAstV和NoV檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的PCR產(chǎn)物送至上海生工生物工程股份有限公司行Sanger法測(cè)序。

1.4.5 進(jìn)化樹分析 采用軟件MEGA6.0將HAdV株的測(cè)序結(jié)果與Pubmed中查詢到的不同型別的HAdV全長(zhǎng)比對(duì)株進(jìn)行比對(duì)分析和進(jìn)化樹的繪制，以明確HAdV的型別。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，多組間比較根據(jù)不同條件采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2012至2016年到我院門診就診的腹瀉患兒分別為9 867例、16 054例、15 953例、16 034例及20 156例；5年間滿足本研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的總體樣本量為4 412例，2012至2016年分別為656、862、908、962和1 024例；抽取樣本量2012至2014年每年144例，2015年265例，2016年313例。1 010例腹瀉患兒中，男628例，～6、～12、～24、～36、～48和～60月齡分別為246、578、79、45、18和44例。

2.2 HAdV檢出情況 5年HAdV總檢出率為5.2%(53/1 010)，2012至2016年依次分別為6.9%(10/144)、10.4%(15/144)、5.6%(8/144)、4.5%(12/265)和2.6%(8/313)，各年份差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.436，P=0.09)。表1顯示，不同性別、月齡、月份HAdV檢出率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2012年6月(4例)和2013年6月(5例)為單月檢出例數(shù)最多的月份。

2.3 HAdV型別分布 圖1顯示HAdV生物進(jìn)化樹。53例HAdV陽(yáng)性者測(cè)序均成功，共10種型別，EAdV中41型31例(58.5%)，40型2例(3.8%)；NEAdV中31型6例(11.3%)，1和3型各3例，2、5和6型各2例(3.8%)，4和7型各1例。2012年HAdV 1、5和31型各1例，41型7例；2013年HAdV2型1例，31型2例，41型12例；2014年HAdV 1、7和31型各1例，3型2例，41型3例；2015年HAdV 4和5型各1例，2和31型各2例，41型6例；2016年HAdV3型1例，2和40型各2例，41型3例。2012至2016各年份HAdV型別的分布有所不同，但均以HAdV 41型為主，2014和2015年均檢測(cè)到5種型別，2012和2016年均為4種，2013年3種。

表1 2012至2016年上海地區(qū)腹瀉兒童腺病毒感染的性別、年齡和月份分布 [(n/N)]

2.4 HAdV感染與其他腹瀉病毒混合感染的情況 53例HAdV陽(yáng)性標(biāo)本中，HAdV單一感染39例(73.6%)，EAdV和NEAdV單一感染分別為49.1%(26/53)和24.5%(13/53)；其余14例HAdV均檢測(cè)到其他腹瀉病毒，HAdV與RV、NoV、HAstV兩兩混合感染分別為7例(13.2%)、5例(9.4%)和1例(1.9%)，1例(1.9%)同時(shí)感染HAdV、RV和HAstV。

3 討論

HAdV屬哺乳動(dòng)物腺病毒屬，最早在切除的嬰幼兒扁桃體腺體細(xì)胞的自發(fā)性退化中發(fā)現(xiàn)[17]，為無(wú)包膜、二十面體對(duì)稱的線性雙鏈DNA病毒，病毒顆粒直徑65～80 nm，由蛋白衣殼、核心蛋白和雙鏈DNA組成，蛋白衣殼由六鄰體、五鄰體和纖突3種主要的蛋白構(gòu)成。HAdV感染在全球范圍內(nèi)廣泛流行且傳染性較強(qiáng)，不僅是呼吸道、結(jié)膜和腸道感染中較常見的病原體，還可引起無(wú)菌性腦膜炎、心肌炎、腦炎和肝炎等，也是免疫功能低下人群中的常見感染因素。HAdV主要通過(guò)手-口、污染的食物和水傳播，除嬰幼兒散發(fā)性腹瀉外，在院內(nèi)感染腹瀉的發(fā)病中也起重要作用[18-21]。HAdV引起的腹瀉多為自限性疾病，但常伴有病程較長(zhǎng)的水樣腹瀉和嘔吐。

圖12012至2016年上海地區(qū)門診腹瀉嬰幼兒中腺病毒基因型別進(jìn)化樹分析

目前尚缺乏有關(guān)上海市門診腹瀉嬰幼兒中HAdV的流行病學(xué)資料。本研究從2012至2016年我院門診≤5歲的急性腹瀉嬰幼兒的糞便標(biāo)本中抽樣1 010例，通過(guò)PCR法檢測(cè)顯示，5年HAdV總檢出率5.2%，除了2013年(10.4%)外其他年份均lt;7.0%，各年份間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但總體呈下降趨勢(shì)。回顧近年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的腹瀉嬰幼兒中HAdV檢出率，泰國(guó)(9.3%，2010至2016)、韓國(guó)(2.6%，2001至2005)、孟加拉國(guó)達(dá)卡市(1.9%，2004至2005年)、越南(3.2%， 2002至3003年)以及我國(guó)重慶(6.3%，2010年)、蘭州(4.4.%，2005至2007年；5.1%，2010至2011年)、成都(2.0%，2006至2008年)、南京(2.7%，2009至2010年)和甘肅(6.9%，2009至2013年)均lt;10%[5,15,22-29]；而孟加拉國(guó)2005至2006年高達(dá)65.2%，土耳其2004至2005年52.0%，我國(guó)天津2008至2009年也較高(17.6%)[6,30]，提示HAdV的流行存在地域差異。

本研究中不同性別HAdV檢出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與天津、蘭州和北京的報(bào)道一致[26,30,31]，提示HAdV感染沒顯示出性別差異。腹瀉嬰幼兒中RV和NoV以秋冬季流行為主[10-13]，與此不同，本研究中HAdV檢出率在全年各月份差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2012年6月和2013年6月單月檢出例數(shù)最多。巴西、澳大利亞以及我國(guó)蘭州、成都和北京的報(bào)道顯示HAdV感染無(wú)明顯的季節(jié)規(guī)律[26,27,31-33]。印度報(bào)道2011至2013年腹瀉嬰幼兒的HAdV感染高峰在1～3月份[34]，我國(guó)天津市報(bào)道2008至2009年腹瀉嬰幼兒HAdV感染的高峰季節(jié)在夏季[30]，湖南省報(bào)道2009至2010年HAdV流行季節(jié)主要為冬春季[35]。因此，腹瀉嬰幼兒中HAdV是否全年呈散在流行，還是有季節(jié)流行特征，尚待長(zhǎng)期更大規(guī)模的流行病學(xué)監(jiān)測(cè)。本研究中各年齡組中HAdV的檢出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HAdV陽(yáng)性患兒主要集中在0～12月齡(79.2%,42/53)，這與腹瀉患兒主要集中在0～12月齡(81.6%，824/1 010)相一致，與韓國(guó)以及我國(guó)天津和蘭州的報(bào)道一致[23,26,30]。

我院2012至2016年門診腹瀉嬰幼兒HAdV感染中以HAdV 41 型(58.5%)為主要優(yōu)勢(shì)流行株，與我國(guó)重慶、蘭州、成都、南京、北京和湖南等省市報(bào)道一致[5,26-28,30,31,35]。在孟加拉國(guó)的達(dá)卡市[22]，則以HAdV 40型的流行為主。本研究NEAdV占全部HAdV感染的37.7%，其中HAdV-31型占11.3%。已有研究表明，HAdV 31型可感染腸道并產(chǎn)生與EAdV感染相似的臨床癥狀[36]。本研究中檢出的6例HAdV-31型感染腹瀉嬰幼中4例為單獨(dú)感染，提示HAdV 31型是引發(fā)嬰幼兒腹瀉的HAdV中一個(gè)重要型別。此外，本研究還檢測(cè)到HAdV 1～5和7 型。韓國(guó)、日本和我國(guó)蘭州、天津等地也曾在腹瀉嬰幼兒檢測(cè)到HAdV 1～3、5～8、12、18 和31 型[5,9,18,23,24,26,30 ]。本研究門診腹瀉嬰幼兒中NEAdV單一感染的比例達(dá)24.5%，提示NEAdV在嬰幼兒急性腹瀉的發(fā)病中可能起重要作用，臨床醫(yī)生在診治由NEAdV引發(fā)的疾病時(shí)，還應(yīng)關(guān)注嬰幼兒是否出現(xiàn)了胃腸道癥狀，以防延誤病情。

多項(xiàng)研究表明，HAdV與其他腹瀉病毒的混合感染在腹瀉嬰幼兒占有一定比例[5,15,26,28,30]。本研究中，HAdV與其他腹瀉病毒的混合感染為26.4%，與我國(guó)甘肅和天津等地的報(bào)道相近[15,26,28,30]。本研究中混合感染形式主要為HAdV與RV或NoV的兩兩混合感染。

綜上所述，通過(guò)檢測(cè)和分析2012至2016年我院急性腹瀉嬰幼兒HAdV的流行情況和型別, 為了解上海地區(qū)嬰幼兒HAdV的流行病學(xué)特征提供了證據(jù)，但存在一些不足，比如未在研究設(shè)計(jì)時(shí)進(jìn)行樣本量估算，可能對(duì)結(jié)果的代表性造成一定影響。

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2017-09-22

2017-10-12)

(本文編輯：孫晉楓)

Single-centreepidemiologyandgenotypingofhumanadenovirusinoutpatientchildrenwithsporadicdiarrheainShanghai

LULi-juan,ZHONGHua-qing,XUMeng-hua,SULi-yun,CAOLing-feng,DONGNiu-niu,DONGZuo-quan,XUJin

(ClinicalLaboratoryCenter,Children'sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China)

Xu Jin, E-mail:jinxu_125@163.com

ObjectiveTo characterize the molecular epidemiology of human adenoviruses (HAdVs) and understand their association with acute diarrhea in outpatient children in Shanghai.MethodsFecal samples were collected from children under five years who were admitted to Children's Hospital of Fudan University as outpatients and diagnosed as acute diarrhea (Duration of diarrhea ≤14 days) from January 2012 to December 2016. All selected stool samples were subjected to reverse transcriptase PCR (RT-PCR) or PCR to detect group A rotavirus (RVA), human calicivirus (HuCV), human astrovirus (HAstV) and HAdV.ResultsA total of 1 010 fecal specimens were prospectively enrolled in this study with annual total of 144, 144, 144, 265 and 313 samples collected respectively from 2012 to 2016. Among the enrolled patients, 628 of them were boys and 382 were girls. Among them, 246 individuals aged 0 to 6 months, 578 individuals aged 7 to 12 months, 79 individuals aged 13 to 24 months, 45 individuals aged 25 to 36 months, 18 individuals aged 37 to 48 months and 44 individuals aged 49 to 60 months. ①HAdV infections were detected in 5.2%(53/1010) specimens and the detection rate was 6.9%(10/144), 10.4%(15/144), 5.6%(8/144), 4.5%(12/265) and 2.6%(8/313) respectively from 2012 to 2016. And they did not achieve statistical significance(χ2=13.436，P=0.09). ②There was no significant difference of HAdV detection rate among different gender groups, age groups and each month. ③Of the 53 HAdV-positive samples, 62.3% (33/53) were classified as EAdV including HAdV 41(31/53, 58.5%) and -40 (3.8%, 2/53) while the others were NEAdV including HAdV-31 (11.3%), -1 (5.7%), -3 (5.7%), -2(3.8%), -5 (3.8%), -6 (3.8%), -4 (1.9%) and -7 (1.9%). HAdV 41 was the most prevalent HAdV genotype in each year. ④Among the HAdVs positive specimens, 49.1%(26/53) were EAdV mono-infections and 24.5%(13/53) were NEAdV mono-infections while others were mixed infection with other diarrhea viruses. Among the mixed-infection cases, HAdVs mixed with RV (13.2%, 7/53) or NoV (9.4%, 5/53) were the most patterns.ConclusionThese results clearly indicated the high diversity of the HAdVs genotypes detected in outpatient children with acute diarrhea and most of them were HAdV mono-infection cases.

Outpatient; Infants; Diarrhea; Human adenovirus; Genotype

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心 上海， 201102

徐錦，E-mail:jinxu_125@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.05.007