□策 劃：本刊編輯部

□執(zhí) 行：西 捷

致癌馬兜鈴酸爭議再起

□策 劃：本刊編輯部

□執(zhí) 行：西 捷

近日，美國《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》雜志刊發(fā)了一篇論文，認為馬兜鈴酸會導致肝癌。文中稱，中國臺灣地區(qū)78%的肝癌以及大陸47%的肝癌，可能與它有關(guān)。此消息一出，立刻引起廣泛關(guān)注和激烈爭論。馬兜鈴酸真的是亞洲地區(qū)肝癌高發(fā)的罪魁禍首嗎？那些含有馬兜鈴酸成分的中藥、中成藥，吃了會不會導致肝癌？本期特別策劃，我們聚焦馬兜鈴酸毒性之爭——

這篇題為《臺灣及更廣亞洲地區(qū)的肝癌與馬兜鈴酸及其衍生物廣泛相關(guān)》的論文，其研究人員來自新加坡和中國臺灣。雜志編輯以“一種草藥的黑暗面”為題推薦這項研究。

基于對全世界共計1400多個肝癌樣本的分析，研究人員認為馬兜鈴酸與肝癌之間存在“決定性關(guān)聯(lián)”。他們指出，含馬兜鈴酸的草藥在亞洲尤其是中國臺灣被廣泛使用，但并沒有直接說馬兜鈴酸是當?shù)馗伟└甙l(fā)的原因。論文第一作者、杜克－新加坡國立大學醫(yī)學院的黃偉添說：“雖然我們已經(jīng)知道馬兜鈴酸會導致腎衰竭和上尿路癌癥，是一種危險物質(zhì)，但我們一點不知道在肝癌中馬兜鈴酸暴露是如此普遍?！敝劣跀z入馬兜鈴酸與患肝癌之間究竟有無因果關(guān)系，黃偉添解釋，這個問題可以分為兩個部分：一是馬兜鈴酸造成基因突變的嗎？二是這些基因突變致癌風險有多大？他們現(xiàn)在“99%肯定”是馬兜鈴酸造成突變，而這些突變更準確地說只是致癌風險因素，不同程度的馬兜鈴酸暴露怎樣增加肝癌風險尚需進一步研究。

馬兜鈴酸的“黑歷史”

馬兜鈴酸天然存在于馬兜鈴、細辛、青木香、廣防己、關(guān)木通、尋骨風、天仙藤和朱砂蓮等馬兜鈴科植物中，這些中藥一般用來祛風濕、止痛、消炎等。歷史上馬兜鈴酸曾多次引起爭議。上世紀90年代，比利時研究發(fā)現(xiàn)含有馬兜鈴酸的草藥減肥藥導致女性腎損害。2003年，中國多家媒體報道龍膽瀉肝丸中的關(guān)木通成分含馬兜鈴酸導致腎病，當年中國國家食品藥品監(jiān)督管理局取消了關(guān)木通藥用標準。進行本次研究的新加坡小組2013年曾在美國《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》報告，馬兜鈴酸導致的基因突變數(shù)量多于煙草、紫外線等其他致癌物，首次證實馬兜鈴酸與肝癌之間的相關(guān)性。

2003年，世界衛(wèi)生組織下屬的國際癌癥研究中心將馬兜鈴酸列為“一類致癌物”。查詢發(fā)現(xiàn)，歐盟以及新加坡等地在2001年到2005年間開始禁止使用含馬兜鈴酸的中草藥。美國食品和藥物管理局也曾于2001年發(fā)出警告信，要求消費者停止使用任何含馬兜鈴酸的植物產(chǎn)品。美國斯隆－凱特林癌癥研究所分子診斷服務(wù)負責人馬克·拉達尼一直關(guān)注馬兜鈴酸，“盡管關(guān)于這一發(fā)現(xiàn)還有更多問題需要回答，比如多大量的馬兜鈴酸暴露足以引起肝癌以及暴露患者有多大比例會出現(xiàn)肝癌，現(xiàn)在就暫停使用已知含馬兜鈴酸的傳統(tǒng)藥物并通過恰當?shù)馁|(zhì)量控制程序確保它不污染傳統(tǒng)藥物是謹慎之舉。”“（馬兜鈴酸的）風險太高了，而益處最多只能說并不清楚?！?/p>

馬兜鈴酸致肝癌證據(jù)不足

一時間，圍繞馬兜鈴酸毒性和致癌性的爭論在業(yè)界沸沸揚揚，為了協(xié)助國家有關(guān)部門有效應(yīng)對這一中藥安全性問題，及時提供相關(guān)的臨床科研信息咨詢，中國中醫(yī)科學院專門組織召開了專家研討會。國家藥品審評中心、中國藥學會臨床藥學專業(yè)委員會也立即牽頭，聯(lián)合中華中醫(yī)藥學會肝膽病分會、世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會中醫(yī)肝病專委會、中國藥理學會藥源性肝病分委會、中國研究型醫(yī)院學會肝病專業(yè)委員會、中華中醫(yī)藥學會中成藥分會、中國毒理學會臨床毒理學分會等學術(shù)機構(gòu)，在解放軍第三〇二醫(yī)院，組織中西醫(yī)肝病、腫瘤、腎病、診斷、藥學、毒理等方面的國內(nèi)知名專家，就“馬兜鈴酸與肝癌的相關(guān)性及安全用藥”召開了專題研討會。

解放軍第三〇二醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心主任、全軍中藥研究所所長肖小河解釋說，馬兜鈴酸是一種植物次生代謝產(chǎn)物，其與機體DNA結(jié)合，形成“馬兜鈴酸-DNA加合物”，可導致腎小管功能損害，并有可能發(fā)展形成腎功能衰竭，還可導致上尿路移行細胞癌和膀胱癌。目前，馬兜鈴酸引起人體基因突變及泌尿系統(tǒng)癌癥，已得到國內(nèi)外研究證實，但其致肝癌證據(jù)不足。

“其實，這篇論文只是推測肝癌與馬兜鈴酸可能有關(guān)，并沒有肯定馬兜鈴酸引起肝癌，因為缺乏直接證據(jù)?！敝袊嗅t(yī)科學院院長張伯禮解釋道，什么是直接證據(jù)呢？如果病人的確吃過含馬兜鈴酸的中藥，或者在病人體內(nèi)或肝癌組織中，的確檢測到了馬兜鈴酸相關(guān)的成分，如“馬兜鈴酸-DNA加合物”，這才是直接證據(jù)，但是，在這篇論文中卻找不到這些證據(jù)。

那么，這篇論文又是怎么把肝癌與馬兜鈴酸聯(lián)系到了一起呢？全軍中藥研究所副所長王伽伯介紹，該研究通過98例我國臺灣地區(qū)肝癌患者的全外顯子測序發(fā)現(xiàn)，78%的患者存在馬兜鈴酸相關(guān)特征突變譜。通過對世界范圍內(nèi)，其他國家和地區(qū)約1400例肝癌患者的進一步比較研究發(fā)現(xiàn)，我國大陸89例肝癌患者樣本中，47%的患者存在馬兜鈴酸相關(guān)基因特征突變譜。研究還發(fā)現(xiàn)，馬兜鈴酸廣泛涉及我國及亞洲其他國家或地區(qū)的肝癌發(fā)生，因此可能是肝癌發(fā)生的重要風險因素。

特殊突變并非馬兜鈴酸特有

肖小河強調(diào)，雖然該論文提示了馬兜鈴酸或為肝癌發(fā)生的風險因素，但因為缺乏直接和確鑿的證據(jù)，所以，馬兜鈴酸與肝癌發(fā)生的相關(guān)關(guān)系尚待進一步證實。

同時，肖小河提出，該研究還存在以下問題：一是研究病例的服藥史尚不明確，患者是否服用含馬兜鈴酸相關(guān)制劑及其藥物種類、成分含量、服用劑量、時間療程、基礎(chǔ)疾病等情況不清楚。二是該研究的關(guān)鍵病例數(shù)較少，取樣代表性不足，難以反映不同地區(qū)肝癌發(fā)生的客觀真實性。三是相關(guān)的安全性風險信號尚缺少完整的證據(jù)鏈，馬兜鈴酸及其衍生物與相關(guān)基因突變、肝癌之間的因果關(guān)系有待進一步證實。而且，臺灣地區(qū)早在2003年，就已經(jīng)禁止銷售含馬兜鈴酸的制劑，但是該論文比較了2003年前后，含有馬兜鈴酸相關(guān)特征突變譜肝癌患者的比例并無差異，盡管文中指出存在尚未完全禁止銷售的可能性，或者肝癌發(fā)生相對于馬兜鈴酸暴露滯后，但仍然不足以解釋2003年禁止前后無差異的狀況。

中國中醫(yī)科學院中藥研究所研究員梁愛華也表示，論文中僅僅提供了一種間接線索。該研究采用了基因測序方法，對收集到的肝癌樣本進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在所檢測的肝癌樣本中，臺灣和大陸的樣本中分別有78%和47%呈現(xiàn)一種特殊的突變類型，他們把這種突變類型稱為“馬兜鈴酸指紋”。也就是說，他們認為這種突變類型，只有馬兜鈴酸會造成，其他致癌物是不會有這種突變的。然而，權(quán)威專業(yè)雜志《癌變》曾在1994年發(fā)表過一篇論文，證實氯乙烯可以引起人基因突變，突變類型以上述類型為主，并可引起肝血管瘤乃至肝癌。也就是說，除了馬兜鈴酸，其他的致癌物也會造成這種突變，并不是馬兜鈴酸特有的。梁愛華坦言，這怎么能算是“馬兜鈴酸指紋”呢？更何況還有很多其他致癌物，到底會產(chǎn)生什么樣的突變，目前還沒有全部研究清楚。

多數(shù)肝癌由乙肝病毒感染引起

北京大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系主任詹思延認為，從流行病學的角度講，這篇論文指出的“決定性關(guān)聯(lián)”并不能證明馬兜鈴酸和肝癌之間存在因果關(guān)系，“‘關(guān)聯(lián)’和‘因果’是兩個概念，如果要證實二者的因果關(guān)系，需要進行進一步研究，包括基礎(chǔ)研究、流行病學的前瞻性或歷史性隊列研究，并采用病因推斷準則進行因果推斷”。

“這篇論文的意義在于它提供了一個假設(shè)的鏈條，一個有價值的研究方向。”詹思延說。

國家中醫(yī)藥管理局副司長周杰也表示，應(yīng)對此事積極做出回應(yīng)，并對社會大眾開展科普性宣傳。

在我國及亞洲部分國家和地區(qū)，乙肝是導致肝癌的主要誘因，這是醫(yī)學界的共識。梁愛華介紹說，按照該論文邏輯，馬兜鈴酸已成為我國大陸和臺灣地區(qū)肝癌發(fā)生的主要因素，這顯然與現(xiàn)實情況和醫(yī)學常識相悖。而且，《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》發(fā)表的這篇論文提到，臺灣的98例肝癌樣本，只有10例是肝炎病毒陰性，也就是說，絕大多數(shù)樣本是肝炎病毒陽性，難道這些肝癌不是與肝炎更有關(guān)嗎？

另外，我們常調(diào)侃這樣一句話：“離開劑量談毒性，就是耍流氓”，脫離了劑量來談致癌，也難有說服力。相對于馬兜鈴酸致癌的結(jié)論，多大的劑量能致癌更讓人關(guān)心。

事實上，我們生活的環(huán)境，基本上已經(jīng)被致癌物質(zhì)所包圍。目前已經(jīng)確定的致癌因素有很多，包括化工物質(zhì)如氯乙烯、苯；藥物如雌激素、紫外線、X射線；食物致癌成分如培根、咸魚、腌菜中的亞硝胺等。同理，更年期婦女適量補充雌激素不會引起癌癥，但過量和服用時間太長，則可能引發(fā)癌癥。還有過度地曬太陽，可能會導致皮膚癌，但日常曬點太陽，并不會得皮膚癌。因此，中國中醫(yī)科學院中藥研究所副所長朱曉新認為，一些中藥的確可能存在毒副作用，這也確實值得警惕，但不必感到恐慌，更無須因噎廢食。首先要明確的是，中藥毒副作用始終存在?！爸兴帥]有毒的說法害慘了中藥，其實它的毒副作用既不比西藥輕，也不比西藥更嚴重?！卑不蔗t(yī)科大學第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科主任李平說。

詹思延指出，自古就有“是藥三分毒”的說法，首先是要承認中藥的毒副作用，在這個基礎(chǔ)上規(guī)范使用。而對于患者來講，要加強宣傳和科普，消除患者對服用傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品等無毒的錯誤認識。

對于中醫(yī)藥近年來出現(xiàn)的安全性和信任“危機”，其原因并非中醫(yī)理論和藥材本身出現(xiàn)問題，歸根結(jié)底還是要使其走上規(guī)范化發(fā)展道路。

詹思延指出，有關(guān)部門應(yīng)該加強對中藥臨床使用不良反應(yīng)的主動監(jiān)測，對各醫(yī)療機構(gòu)的電子健康病歷、各醫(yī)保報銷數(shù)據(jù)庫、藥品監(jiān)管數(shù)據(jù)庫進行統(tǒng)一與標準化，轉(zhuǎn)化為通用數(shù)據(jù)模型，指導合理用藥，降低中藥不良反應(yīng)的發(fā)生率。

任何藥品都不能長期大量服用

目前，國家對相關(guān)藥品含量有嚴格限定。比如說，規(guī)定細辛中的馬兜鈴酸含量必須低于十萬分之一?！吨袊幍洹芬?guī)定，細辛的用量是一天2～3克。也就是說，服用細辛，一天的馬兜鈴酸量不會超過30微克，加上煎煮時只有部分煎出，最后患者服用的已經(jīng)微乎其微?！爱斎?，中藥說明書還需要進一步規(guī)范，對可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)給予提示，以提醒老百姓用藥時注意?！敝鞎孕抡f。

湖南中醫(yī)藥大學教授周祖貽認為，無論是中藥還是西藥，無論是馬兜鈴還是牛兜鈴，關(guān)健是如何把握好藥物劑量，做到準確用藥，不過量，不長期使用，充分了解其毒副作用。

國家食品藥品監(jiān)管總局也就這篇引起廣泛關(guān)注的文章做出回應(yīng)。相關(guān)負責人表示，根據(jù)流行病學大樣本、大數(shù)據(jù)分析，我國肝癌患者主要由乙肝病毒感染引起，是否與馬兜鈴酸有直接關(guān)系，尚無直接有力的數(shù)據(jù)支撐。2002年，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)將馬兜鈴酸列為潛在致癌物質(zhì)，2012年將其列入Ⅰ類致癌物質(zhì)，截至目前列入Ⅰ類致癌物質(zhì)的還有黃曲霉毒素、煙草、酒精飲料等共116種。

近期總局發(fā)布的相關(guān)品種清單

含馬兜鈴酸的藥材在我國已有上千年的使用歷史。在古籍中，就有馬兜鈴科藥材的入藥記錄，有“主肺氣上急，坐息不得，咳逆連連不可”的功效。目前，收載于中國藥典、部頒標準和地方藥材標準的馬兜鈴科藥材有24種，含馬兜鈴屬藥材的中成藥口服制劑有47種，均可在總局政府網(wǎng)站查詢。食藥監(jiān)總局提醒患者，藥品要嚴格按照醫(yī)生處方和醫(yī)囑使用，注意含馬兜鈴屬藥品的腎毒性、致癌性的風險。任何藥品都不能大劑量、長時間服用。

目前，我國對防范含馬兜鈴酸藥物風險已采取措施。食藥監(jiān)總局新聞發(fā)言人介紹，不是所有馬兜鈴科植物都含馬兜鈴酸。我國自2003年以來，已對含馬兜鈴酸藥材及中成藥采取了一系列風險控制措施，包括禁止使用馬兜鈴酸含量高的關(guān)木通、廣防己和青木香；調(diào)整藥材使用部位，將馬兜鈴科植物細辛的藥用部位由全草改為根和根莖，根和根莖幾乎不含馬兜鈴酸；明確安全警示，對含馬兜鈴屬藥材的口服中成藥品種嚴格按處方藥管理；制定《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》。采取上述措施后，馬兜鈴酸腎損害病例數(shù)量大幅下降，未收到直接引發(fā)腎癌報告。

食藥監(jiān)總局新聞發(fā)言人強調(diào)，所有把含馬兜鈴酸藥材作為原料生產(chǎn)制劑的企業(yè)，都要對其產(chǎn)品進行安全性評價，限期提供評估結(jié)論，逾期未能提供評估結(jié)論，要停止生產(chǎn)，注銷藥品批準文號；有評估結(jié)論的，要提出風險控制措施，經(jīng)藥品審評中心審評后，對獲益大于風險的修改完善說明書，對風險大于獲益的予以淘汰。