陳愛春 舒化青 周志鴻 肖瑞

阿魏酸鈉對慢性腦缺血大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制研究

陳愛春 舒化青 周志鴻 肖瑞

目的探討阿魏酸鈉對慢性腦缺血大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制。方法以雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎(2-VO)法制備慢性腦缺血模型，于術(shù)后6周分別給予阿魏酸鈉和PBS干預(yù)，分為阿魏酸鈉干預(yù)組和模型對照組。另設(shè)假手術(shù)組(僅分離雙側(cè)頸總動脈，但不結(jié)扎)作為空白對照。術(shù)后8周行Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)，評價大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶功能，同時觀察雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)缺血區(qū)腦組織血管密度、激光共聚焦法檢測毛細(xì)血管內(nèi)徑、缺血邊界地區(qū)的毛細(xì)血管分支點(diǎn)數(shù)目和微血管總面積等指標(biāo)、海馬細(xì)胞增殖情況(免疫組化法)和血漿血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平(ELISA法檢測)，以探討其可能的機(jī)制。結(jié)果Morris水迷宮結(jié)果顯示，阿魏酸鈉干預(yù)組第2、3、4、5天逃避潛伏期〔分別為(43.55±6.34)s、(38.11±1.20)s、(34.75±5.30)s、(24.39±3.93)s〕明顯短于模型對照組〔分別為(50.89±6.31)s、(43.72±8.21)s、(50.79±9.36)s、(44.39±3.93)s，均P<0.01〕；阿魏酸鈉干預(yù)組第一象限游泳時間明顯長于模型對照組〔分別為(27.36±3.89)s、(14.68±2.36)s，P=0.002〕。阿魏酸鈉干預(yù)組毛細(xì)血管內(nèi)徑與模型對照組比較變短〔分別為(3.02±0.21)μm、(3.35±0.18)μm，P=0.003〕，阿魏酸鈉干預(yù)組缺血邊界地區(qū)的毛細(xì)血管分支點(diǎn)數(shù)目與模型對照組同源組織區(qū)比較顯著增加(分別為205.80±12.70、158.42±10.92，P=0.001)，0.002 mm3體積內(nèi)阿魏酸鈉干預(yù)組微血管總面積與模型對照組比較明顯增加〔分別(83389±4026)μm2、(73349±3986)μm2，P=0.004〕。 阿魏酸鈉干預(yù)組缺血腦組織內(nèi)的BrdU陽性細(xì)胞數(shù)明顯高于模型對照組(分別為23.82±3.05、10.26±2.89，t=18.26，P=0.004)。阿魏酸鈉干預(yù)組VEGF水平明顯高于模型對照組〔分別為(67.58±9.61)pg/mL、(21.90±5.16)pg/mL，P=0.008〕。結(jié)論阿魏酸鈉可以顯著改善慢性腦缺血大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力，其機(jī)制可能與VEGF介導(dǎo)的血管密度增加有關(guān)。

阿魏酸鈉；腦缺血；水迷宮；血管內(nèi)皮生長因子；神經(jīng)保護(hù)

慢性腦缺血是一種常見的病理學(xué)狀態(tài)，其早期以認(rèn)知功能損害為主要表現(xiàn)，并最終導(dǎo)致持久或進(jìn)展性神經(jīng)功能缺損。盡管近幾十年來已完成了大量針對慢性缺血性腦血管病的基礎(chǔ)和臨床研究，但慢性腦缺血預(yù)后仍相當(dāng)差，而且仍缺乏有效的干預(yù)手段。阿魏酸鈉(sodium ferulate)，又名當(dāng)歸素，其主要功效之一是作為一種非肽類內(nèi)皮素拮抗劑發(fā)揮生物學(xué)活性?，F(xiàn)有研究顯示阿魏酸鈉對動物不僅具有抗炎、抗氧化應(yīng)激及調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫作用，還可以發(fā)揮調(diào)節(jié)脂質(zhì)過氧化代謝、抗凋亡及抑制動脈粥樣硬化的作用[1-4]。既往研究還發(fā)現(xiàn)阿魏酸鈉能減輕人腦缺血再灌注損傷，對急性腦梗死患者具有神經(jīng)保護(hù)作用[5-6]，但有關(guān)其對于對慢性腦缺血影響的研究探討，目前國內(nèi)外相關(guān)報道較少。

本實(shí)驗(yàn)首先誘導(dǎo)慢性腦缺血模型大鼠，后給予阿魏酸鈉進(jìn)行干預(yù)，首先觀察大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力的變化，并從腦內(nèi)缺血區(qū)細(xì)胞的增生分化、缺血區(qū)毛細(xì)血管變化情況、海馬細(xì)胞增殖情況和血漿血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的水平等方面來探討其可能的機(jī)制，期望為臨床應(yīng)用阿魏酸鈉治療慢性缺血性腦血管病進(jìn)行一些有益的探索。

1 材料和方法

1.1材料

1.1.1實(shí)驗(yàn)動物：體重220～250 g、8～10周齡雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠60只，購自武漢大學(xué)動物試驗(yàn)中心，合格證編號：SUXK(鄂)4200391798。飼養(yǎng)于武漢大學(xué)中南醫(yī)院動物實(shí)驗(yàn)中心，SPF級飼養(yǎng)條件，所有的實(shí)驗(yàn)過程均遵循科技部《關(guān)于善待實(shí)驗(yàn)動物的指導(dǎo)性意見》。

1.1.2主要試劑與儀器：阿魏酸鈉(重慶萊美藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056281)，異硫氰酸熒光素-FITC F8070-50、5-溴脫氧尿嘧啶核苷(BrdU)及抗BrdU抗體(美國Sigma公司)，TUNEL檢測試劑盒(羅氏公司)，兔抗大鼠VEGF抗體(北京博奧森生物公司)，SABC免疫組化試劑盒(武漢博士德生物公司)，DAB試劑盒(南京凱基生物公司)，其他免疫組化試劑(福州邁新生物公司)；2432-50型北京沙東線栓(北京沙東生物技術(shù)有限公司)，MRi23型高速多功能冷凍離心機(jī)(美國JOUAN公司)，SW-CJ-IF型超凈工作臺(蘇凈集團(tuán)安泰公司)，XDS-1B型倒置相差顯微鏡(重慶光學(xué)儀器廠)，OLYMPUS FLUOVIEW FV1000型激光共聚焦顯微鏡(日本OLYMPUS公司)，CUT 6062石蠟切片機(jī)(德國SLEE公司)。人來源抗大鼠IgG一抗(武漢博士德生物公司)。

1.2方法

1.2.1動物模型的制備及分組：采用改良后的雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎(2-VO)法[7]制作慢性腦缺血模型。將大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組(只分離出雙側(cè)頸總動脈，不造模、不予干預(yù)，作為空白對照)、模型對照組(造模，進(jìn)行PBS干預(yù)，作為模型對照)和阿魏酸鈉組(造模，予阿魏酸鈉干預(yù))每組20只。造模術(shù)前12 h禁食不禁水；術(shù)后1周內(nèi)死亡大鼠8只，其中阿魏酸鈉組4只，模型對照組3只，假手術(shù)組死亡1只。

自術(shù)后6周開始，阿魏酸鈉組以阿魏酸鈉〔50 μmol/L，按體質(zhì)量10 mL/(kg·d)〕灌胃，1次/d，以PBS(體積等量于實(shí)驗(yàn)組，灌胃)為模型對照組，干預(yù)1次/ d，連續(xù)5 d。其中死亡大鼠3只，假手術(shù)組1只，模型對照組2只。此時假手術(shù)組18只，模型對照組15只，阿魏酸鈉組16只。

1.2.2Morris水迷宮行為學(xué)實(shí)驗(yàn)：自術(shù)后8周(即開始干預(yù)2周后)進(jìn)行Morris水迷宮檢測[7]。實(shí)驗(yàn)分為兩個階段，第一階段為定位航行實(shí)驗(yàn)，記錄逃避潛伏期。從實(shí)驗(yàn)第一天開始，共進(jìn)行5 d，記錄逃避潛伏期為60 s，記錄大鼠在60 s時間內(nèi)在第一象限內(nèi)游泳的時間。每次訓(xùn)練間隔時間為60 s；第二階段為空間探索試驗(yàn)，空間探索試驗(yàn)主要考察大鼠對平臺的記憶能力：記錄各組大鼠在30 s內(nèi)在原有平臺的第一象限游泳時間，取平均值。實(shí)驗(yàn)最后1 d，撤除平臺，記錄30 s內(nèi)大鼠在第一象限(NE)內(nèi)的游泳時間和游泳軌跡。實(shí)驗(yàn)過程中排除不能完成水迷宮行為學(xué)檢測的大鼠共5只，其中阿魏酸鈉組1只，模型對照組1只，假手術(shù)組3只。最終假手術(shù)組15只，模型對照組14只，阿魏酸鈉組15只進(jìn)行后敘實(shí)驗(yàn)。

1.2.3缺血區(qū)腦內(nèi)細(xì)胞的增生和分化：自手術(shù)后8周，取模型對照組和阿魏酸鈉組缺血區(qū)(雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)海馬部位)腦組織，以免疫組化法進(jìn)行新生細(xì)胞檢測，操作過程按照試劑盒說明書進(jìn)行[7]。BrdU可以在S期摻入到DNA鏈中，參與新增生細(xì)胞的合成，可以有效的標(biāo)記新增殖的細(xì)胞，在免疫組化中，BrdU標(biāo)記細(xì)胞的細(xì)胞核被染色成褐色，該細(xì)胞被認(rèn)為是新生的細(xì)胞或正在分化的細(xì)胞。 在每一個相同的皮層缺血區(qū)(海馬皮層相同平面切片，厚度5 μm、數(shù)量10片)選擇200倍鏡下5個視野攝像，利用HPIAS 2000軟件分析每個組大鼠腦組織缺血皮質(zhì)BrdU陽性細(xì)胞數(shù)，記取平均數(shù)(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)。以對側(cè)同源區(qū)(同源區(qū)指雙側(cè)相對稱部位)細(xì)胞為陰性對照，空白對照以PBS替代一抗(人來源抗大鼠IgG)。

1.2.4缺血區(qū)腦組織的血管密度檢測：自手術(shù)后8周，取每組4只鼠，取材及處理同1.2.3。按照Chen等[8]研究方法，以共聚焦三維腦血管成像檢測三組大鼠缺血區(qū)腦部的血管情況。用激光掃描共聚焦顯微鏡觀察，共掃描100個層面，層厚0.5 mm。以綠色熒光(免疫熒光物質(zhì)結(jié)合軟件顯示)所占體積表示血漿灌注量(volumes of plasma perfusion)，觀察40倍鏡下圖像分析直徑小于8 mm血管的形態(tài)、血管內(nèi)徑、血管密度及局部血管密度情況。以熒光物質(zhì)點(diǎn)數(shù)代表血管分支點(diǎn)數(shù)，由LCSlite軟件計算每0.002 mm3范圍內(nèi)的血管分支點(diǎn)數(shù)目，以微血管總表面積(μm2/0.002 mm3)來間接反映局部血管密度。為了避免未配對數(shù)據(jù)分析產(chǎn)生的錯誤，三維腦血管統(tǒng)計進(jìn)一步計算了新增加血管的數(shù)據(jù)。

1.2.5血漿VEGF水平檢測：自手術(shù)后8周，以ELISA法檢測三組大鼠血漿VEGF水平，主要依照操作說明書進(jìn)行測定。用酶標(biāo)儀測定450 nm處吸光度〔D(λ)〕值，采用軟件(Curve Expert 1.4)計算樣品水平。D(λ)值增高表示VEGF水平增高。

2 結(jié)果

2.1Morris水迷宮行為學(xué)實(shí)驗(yàn)

2.1.1定位航行實(shí)驗(yàn)結(jié)果：如具體結(jié)果見表1。三組大鼠間平均逃避潛伏期的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。在訓(xùn)練的第2、3、4、5 天阿魏酸鈉組明顯短于模型對照組(均P<0.01)；除了第2天外，其余3天假手術(shù)組逃避潛伏期與其他2組相比時間較短(均P<0.05)。

表1 各組大鼠Morris水迷宮逃避潛伏期比較 (±s， s)

注：F、P值：三組間比較所得。P1值：假手術(shù)組與模型對照組比較所得；P2：阿魏酸鈉組與模型對照組比較所得；P3：阿魏酸鈉組與假手術(shù)組比較所得

表2 血管結(jié)構(gòu)三維定量檢測結(jié)果(n=4， ±s)

注：P1值：模型對照組與假手術(shù)組組比較所得；P2：阿魏酸鈉組與模型對照比較所得；P3：阿魏酸鈉組與假手術(shù)組組比較所得

A：假手術(shù)組；B：模型對照組； C：阿魏酸鈉組 圖 1 各組大鼠腦血管三維共聚焦成像表現(xiàn)(激光共聚焦×400)

A：假手術(shù)組；B：模型對照組；C：阿魏酸鈉組 圖 2 各組大鼠腦內(nèi)缺血區(qū)新增生細(xì)胞比較(免疫組化×200倍)

2.1.2空間探索實(shí)驗(yàn)結(jié)果：第一象限游泳時間假手術(shù)組為(32.48±8.60)s，阿魏酸鈉組為(27.36±3.89)s，模型對照組(14.68±2.36)s 三組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=12.39，P=0.002)，且阿魏酸鈉組與模型對照組比較明顯延長(P<0.001)。

2.2缺血區(qū)腦血管密度比較具體結(jié)果見表2、圖1。與模型對照組比較，阿魏酸鈉組毛細(xì)血管內(nèi)徑顯著變小(P=0.003)，血管密度(缺血邊界區(qū)的分支點(diǎn)的數(shù)目)顯著增加(P=0.001)，微血管總的表面積顯著增加(P=0.004)。

2.3腦內(nèi)缺血區(qū)細(xì)胞增生分化結(jié)果比較具體見圖2。 阿魏酸鈉組可見染色成褐色的陽性染色細(xì)胞數(shù)明顯多于模型對照組(分別23.82±3.05、10.26±2.89，t=18.26，P=0.004)。

2.4各組血漿VEGF水平比較阿魏酸鈉組、模型對照組、假手術(shù)組三組間血漿VEGF水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔分別為(67.58±9.61)pg/mL、(21.90±5.16)pg/mL、(4.42±0.67)pg/mL，F(xiàn)=13.26，P=0.001〕，阿魏酸鈉組和模型對照組血漿VEGF水平均高于假手術(shù)組〔分別P=0.006、P=0.005〕，阿魏酸鈉組VEGF水平亦高于模型對照組(P=0.008)。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)中，采用2-VO模型來模擬慢性腦缺血所引起的一系列病理生理變化過程，通過經(jīng)胃腸道給予阿魏酸鈉進(jìn)行連續(xù)干預(yù)。干預(yù)后2周，進(jìn)行Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)檢測各組大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶行為能力，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶功能均較模型對照組有顯著的改善，這說明阿魏酸鈉干預(yù)后有利于改善慢性腦缺血大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力。

阿魏酸鈉發(fā)揮空間學(xué)習(xí)和記憶能力保護(hù)作用的可能機(jī)制如下：第一，促進(jìn)和恢復(fù)血管的血液供應(yīng)，減少缺血范圍，延緩缺血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的缺血壞死。據(jù)報道，血管新生后可促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)[6]。本研究中，阿魏酸鈉組大鼠腦缺血區(qū)腦組織新生的細(xì)胞和血管密度較模型對照組大鼠有顯著的增加，這也表明阿魏酸鈉有利于促進(jìn)缺血區(qū)域腦組織細(xì)胞的增生分化及血管新生，進(jìn)而有利于缺血區(qū)腦組織的血流恢復(fù)。第二，促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)介質(zhì)分泌VEGF、生長因子和胰島素樣生長因子，這些因子可促進(jìn)神經(jīng)、血管再生，為組織代謝和功能恢復(fù)提供需要的更豐富的環(huán)境[9]。VEGF是一種較為經(jīng)典的血管生成因子(angiogenesis growth factor， AGF)，其可以有效作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的增生、遷移、分化和凋亡，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞形成血管，促進(jìn)缺血區(qū)腦組織側(cè)支循環(huán)的生成[10]。本研究中發(fā)現(xiàn)阿魏酸鈉組血漿VEGF水平明顯高于模型對照組，也支持上述觀點(diǎn)。

阿魏酸鈉還可能通過其他途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，如：(1)阿魏酸鈉可以通過抗炎減輕炎性反應(yīng)[1]、抗免疫誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激[2]、抗脂質(zhì)過氧化作用[3]等發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。上述保護(hù)作用可以有效的減輕神經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，進(jìn)而有利于缺血后局部血流的恢復(fù)，減輕神經(jīng)功能損傷。(2)阿魏酸鈉可以通過發(fā)揮抗凋亡作用來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[4]。既往研究表明，阿魏酸鈉具有抗腫瘤細(xì)胞的凋亡作用，并可以抑制神經(jīng)細(xì)胞的死亡作用[2，4]。既往研究結(jié)果顯示，阿魏酸鈉可以有效的減少平滑肌細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮對動脈粥樣硬化的保護(hù)作用[4]。(3)其他各種未知因素：阿魏酸鈉還可能通過其他特別的機(jī)制，如抗吞噬作用、抗免疫、抗菌、改善脂代謝等機(jī)制，起到神經(jīng)保護(hù)作用。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸鈉對慢性腦缺血大鼠空間學(xué)習(xí)記憶行為有著顯著的改善作用，這可能是阿魏酸鈉可以促進(jìn)缺血部位細(xì)胞增生，新生血管增加，減輕缺血區(qū)腦組織的神經(jīng)細(xì)胞凋亡和炎性水腫，從而發(fā)揮血管神經(jīng)保護(hù)作用，其可能機(jī)制與VEGF促進(jìn)血管新生所致的血管密度增加有關(guān)。但是本研究尚有許多不足之處，如未進(jìn)行進(jìn)一步的分子生物學(xué)機(jī)制研究、未定量檢測細(xì)胞死亡數(shù)量、未定量進(jìn)行細(xì)胞炎性水腫檢測等，因而有關(guān)阿魏酸鈉用于治療缺血性腦血管病的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

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Experimentalstudyofthesodiumferulateinchroniccerebralischemicrats

CHENAichun，SHUHuaqing*，ZHOUZhihong，XIAORui*.

DepartmentofPediatricIntensiveCareUnit，UnionHospital，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScience&Technology，HubeiWuhan430022，China

SHU Huaqing，Email： huaqingshu_2005@hotmail.com

ObjectiveTo explore the effect of Sodium ferulate on chronic cerebral ischemia in rats， and its possible mechanism.MethodsChronic cerebral ischemia (2-VO) model were prepared and given Sodium ferulate or PBS after 6 weeks. 8 weeks after the operation， Morris water maze were carried out to evaluate the learning and memory ability of the rats. The cell proliferation， diameter of capillaries，the number of capillary branches, the total area of capillaries, cell morphological changes in ischemic area, and the plasma vascular endothelial growth factor (VEGF) were detected to explore the possible mechanisms. Results Morris water maze test showed that the escape latency in the sodium ferulate group (for the 2ndto the 5thday of the Morris water maze test were：(43.55±6.34)s，(38.11±1.20)s, (34.75±5.30)s, (24.39±3.93) s respectively, which were significantly shorter than the control group[ (50.89±6.31)s, (43.72±8.21)s, (50.79±9.36)s, (44.39±3.93) s respectively], F value were10.277，23.530，38.312，35.045，respectively,Pvalue were 0.007，0.004，0.005，0.002，respectively. The first quadrant swimming time in the experimental group was significantly longer than the control group [(27.36 ± 3.89) s , (14.68±2.36) s ,P=0.002]. Cerebrovascular confocal detection results showed that: the sodium ferulate group had a shorter diameter of capillaries than the control group[(3.02±0.21)μm,(3.35±0.18)μm,P=0.003]. In the ischemic border regions, the number of capillary branches in the sodium ferulate group (205.80±12.70) was significantly increased than the control group (158.42±10.92，P=0.001), the sodium ferulate group had significantly increased total area of capillaries compared with the control group [(83389±4026) μm2/0.002 mm3, (73349±3986) μm2/0.002mm3,P=0.004).The difference of BrdU-positive cell numbers in ischemic brain tissue between the control group(10.26±2.89) and the sodium ferulate group(23.82±3.05) was statistically significant (t=18.26，P=0.004). VEGF concentration in the sodium ferulate group was higher than the control group[(67.58±9.61)pg/mL, (21.90±5.16)pg/mL,P=0.008].ConclusionsSodium ferulate can significantly improve the learning and memory ability of the chronic cerebral ischemic rat， and its possible mechanism maybe involve the nerve protection and regeneration of the vascular .

sodium ferulate; cerebral ischemia; morris water maze; vascular endothelial growth factor；neuro-protection

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.06.007

430063 武漢市武昌醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(陳愛春、周志鴻、肖瑞)；430022華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(舒化青)

舒化青，Email：huaqingshu_2005@hotmail.com

R734.1

A

1006-2963(2017)06-0411-05

2015-12-21)

鄒晨雙)