通過原子看清生命的細(xì)節(jié)

付冰冰

隨著今年諾貝爾化學(xué)獎結(jié)果的塵埃落定，人們對生命科學(xué)的認(rèn)知已經(jīng)成功地從分子層面過渡到原子層面，對生命的本質(zhì)又有了一個高分辨率的認(rèn)知。

瑞典皇家科學(xué)院將2017年的諾貝爾化學(xué)獎授予雅克·杜邦內(nèi)特、約阿希姆·弗蘭克，以及理查德·亨德森，以表彰他們“在開發(fā)用于溶液中生物分子高分辨率結(jié)構(gòu)測定的冷凍電鏡技術(shù)方面的貢獻(xiàn)”。

這是一種呈現(xiàn)生物分子三維立體圖像的技術(shù)方法。使用冷凍電鏡技術(shù)，研究人員能夠?qū)⑦\(yùn)動中的生物分子進(jìn)行冷凍，并在原子層面上進(jìn)行高分辨率成像。這項技術(shù)將生物化學(xué)帶入了一個嶄新時代。

“今年的諾貝爾化學(xué)獎頒布后大家都覺得實(shí)至名歸。2010～2012年間，我曾在LMB工作，Richard是我們亦師亦友的朋友，他自己對拿不拿獎好像根本無所謂，倒是我們周圍的人一心盼著他拿諾獎。許多諾貝爾獎得主獲獎時都年紀(jì)很大早已退休了，但Richard在職期間就獲了諾獎，我們聽到這個消息后由衷的為他高興?！眲虼髮W(xué)神經(jīng)科學(xué)博士古春婧對本刊記者表示。

LMB：何以成為諾貝爾獎的“工廠”

分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（Laboratory of Molecular Biology，LMB），是劍橋大學(xué)卡文迪許物理實(shí)驗(yàn)室延伸出來的生物實(shí)驗(yàn)室，如今是英國醫(yī)學(xué)委員會（MRC，Medical research council）旗下最重要的生命科學(xué)研究所。

“LMB是世界科學(xué)史上少有的一個非常成功的研究機(jī)構(gòu)，被稱為諾貝爾獎的工廠。其成果包括DNA結(jié)構(gòu)模型、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、基因測序等等，不光開創(chuàng)了分子生物學(xué)時代，而且推動了整個生命科學(xué)的發(fā)展。在LMB誕生的研究成果至今共有11項獲得了諾貝爾獎，作為一個不折不扣的基礎(chǔ)型科研的研究所，LMB基本上不做任何應(yīng)用型科學(xué)研究。 ”

古春婧博士補(bǔ)充道：“這個實(shí)驗(yàn)室在科學(xué)環(huán)境和管理上很特殊。這是一個精英管理的典型。20世紀(jì)40年代起，它的研究經(jīng)費(fèi)就充足到不需要實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的研究人員考慮經(jīng)費(fèi)來源，每個實(shí)驗(yàn)室的科研帶頭人都不需要自己申請自己的科研經(jīng)費(fèi)，而是由整個研究所整體申請核心經(jīng)費(fèi)，這樣所有研究人員可以把全部精力集中于科學(xué)研究。我在LMB工作的時候覺得這簡直是一個科研天堂，因?yàn)榛静挥每紤]經(jīng)費(fèi)的事情，因?yàn)橘Y金充足，所以做實(shí)驗(yàn)時事半功倍?！?/p>

基礎(chǔ)科研重于一切：淡泊名利造就匠心精神

“劍橋大學(xué)能走出這么多諾貝爾獎獲得者，并非偶然，這與體制是息息相關(guān)的。”

在古春婧博士看來，劍橋大學(xué)特別重視基礎(chǔ)科研的研發(fā)工作，絕大多數(shù)科研經(jīng)費(fèi)都撥給基礎(chǔ)科研。

“應(yīng)用型的科研工作占比很小，也不是特別鼓勵和推崇。我博士后以后到劍橋大學(xué)技術(shù)轉(zhuǎn)化中心工作，專門負(fù)責(zé)劍橋大學(xué)商業(yè)轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)室的知識產(chǎn)權(quán)工作。雖然每年我們都有很成功的商業(yè)轉(zhuǎn)化案例，但是技術(shù)商業(yè)化在劍橋大學(xué)的整體學(xué)術(shù)圈里并不是主流方向，也不會大力提倡?！?/p>

古春婧博士認(rèn)為，所有高新技術(shù)、應(yīng)用型的成果都建立在基礎(chǔ)科研上?；A(chǔ)研究有成果了，商業(yè)轉(zhuǎn)化自然水到渠成，不能本末倒置?！拔以?LMB工作的時候最大的感觸是這些科學(xué)家們對研究非常純粹，這種純粹表現(xiàn)在基本上和名利不掛鉤，很少有人利用自己的實(shí)驗(yàn)室做橫向課題賺錢，做科研都有一種踏踏實(shí)實(shí)的匠心精神。”古春婧博士說。

跨界頒發(fā)諾貝爾化學(xué)獎：因開創(chuàng)性應(yīng)用價值被認(rèn)可

諾貝爾自然科學(xué)獎包括物理學(xué)獎、化學(xué)獎和生物學(xué)獎。據(jù)資料顯示，自從1901年設(shè)立以來，百余年間，全世界范圍內(nèi)共有近400位科學(xué)家在上述學(xué)科有重要發(fā)現(xiàn)和發(fā)明，為人類作出了卓越貢獻(xiàn)。

自1901年首次頒獎以來，諾貝爾化學(xué)獎被多次頒發(fā)給生物、生物化學(xué)、生物物理等領(lǐng)域，授予在這些領(lǐng)域?qū)θ祟愖鞒鲋卮筘暙I(xiàn)的人。

這些成果在當(dāng)時獲獎時大多都是基礎(chǔ)科研，在某項領(lǐng)域中起到開創(chuàng)性的作用，但當(dāng)時并沒有直接的應(yīng)用價值?！爸Z貝爾委員會以更高的標(biāo)準(zhǔn)更長的時間去驗(yàn)證，到這些科學(xué)家獲獎可能需要好幾十年的時間。”古春婧博士強(qiáng)調(diào)。

隨著時間的推移，這些成果被后來的科學(xué)家們進(jìn)行進(jìn)一步的研發(fā)工作，在這些研究的基礎(chǔ)上，人們對生命科學(xué)有了更進(jìn)一步的認(rèn)知，對相關(guān)領(lǐng)域有著快速推進(jìn)的作用。

冷凍電鏡：解析疾病產(chǎn)生的導(dǎo)火索——膜蛋白

冷凍電鏡之所以能獲得諾貝爾獎是因?yàn)檫@項技術(shù)對生物化學(xué)有著不可估量的影響。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的解析對于了解蛋白功能和設(shè)計藥物靶點(diǎn)起了決定性的作用。

古春婧博士向本刊記者解釋道：“目前80%臨床使用藥物的靶點(diǎn)都集中在膜蛋白上。大多數(shù)藥物通過與膜蛋白結(jié)合而起作用，有的藥物活化膜蛋白，有的藥物使膜蛋白失活?！?/p>

絕大多數(shù)疾病都是由于某一特定的膜蛋白不足引起的?！氨M管膜蛋白的作用非常重要，但膜蛋白結(jié)構(gòu)卻非常難解析，原因是這些蛋白很難結(jié)晶，傳統(tǒng)的X射線晶體學(xué)方法無法對膜蛋白進(jìn)行解析?！惫糯烘翰┦空f。

“電子顯微鏡技術(shù)問世于1931年，但只適用于無生命樣品，因?yàn)殡娮语@微鏡需要在真空環(huán)境下工作，樣本中的水分需要被蒸發(fā)，加上其發(fā)射出破壞性的電子束都會破壞樣品中的生物分子?！惫糯烘翰┦垦a(bǔ)充道。

冷凍電鏡發(fā)明前：顯微鏡“進(jìn)化”之路

1975～1986年，約阿希姆·弗蘭克發(fā)明出一種圖像處理方法，利用電子顯微鏡可以將模糊的二維圖像分析出來并以三維結(jié)構(gòu)形式呈現(xiàn)出來，這種方法基于各個分散的全同顆粒（蛋白）的二維投影照片，經(jīng)過對位平均分類，然后直接三維重構(gòu)得到蛋白的三維結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了無需結(jié)晶的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)解析技術(shù)。

1982年，雅克·杜波內(nèi)特讓使用電子顯微鏡觀測含水樣本成為可能。他成功將水溶液環(huán)境迅速冷卻轉(zhuǎn)變?yōu)椴ＡB(tài)，將周圍的生物分子凍結(jié)，使生物分子能保持其天然結(jié)構(gòu)狀態(tài)，以便于顯微鏡觀察。

1990年，理查德·亨德森在約阿希姆·弗蘭克的算法上提出實(shí)現(xiàn)原子分辨率冷凍電鏡技術(shù)的可行性，并成功的使用電子顯微鏡成功取得了蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)原子級分辨率成像。

“到了2013年，電子顯微鏡的分辨率已經(jīng)達(dá)到原子級別，給結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域帶來了一場完美的風(fēng)暴，許多重要大型復(fù)合體及膜蛋白的原子分辨率結(jié)構(gòu)，都一個個被迅速解析，其中也包括施一公博士、楊茂君博士的成果。如今，研究人員很輕松就能獲得生物分子的3D結(jié)構(gòu)。這對設(shè)計藥物靶點(diǎn)上有著前所未有的幫助。”古春婧博士說。

放下“刻板偏見”：重新認(rèn)識科學(xué)家們的“科學(xué)”生活

劍橋大學(xué)至今共有98位科技學(xué)獲得諾貝爾獎。當(dāng)然，這些科研工作者并不是每天只有“兩點(diǎn)一線”的生活狀態(tài)，也有許多個人的興趣愛好，有的還特別專業(yè)。

“我認(rèn)識的教授中就有很優(yōu)秀的小提琴手、作曲師等等。他們對自己的科研極度認(rèn)真，有極高的熱情。我在LMB做博士后的時候，從來都不是第一個來最后一個走的?！惫糯烘翰┦空f：“如今在劍橋大學(xué)科研工作主力軍很多都是80后，他們跟傳統(tǒng)意義上刻板的科學(xué)家已經(jīng)不再一樣，生活可以很豐富精彩。”

收起實(shí)驗(yàn)器材，放下數(shù)據(jù)報告。科研之外的古春婧博士有著同樣多彩的生活，繁忙工作之余，彈得一曲肖邦是她，畫得一手好油畫是她，做得一手好飯菜也是她。今年四月，古春婧博士歷時一個月時間獨(dú)自穿越澳洲6000公里的無人區(qū)，路況復(fù)雜多變，這其中甚至包含一段長達(dá)2000多公里的沙漠無人區(qū)。巾幗紅顏綻放在異國異鄉(xiāng)，達(dá)成了無數(shù)須眉心向往之卻力所不及的人生經(jīng)歷。

科學(xué)研究本來就是對未知領(lǐng)域的探索，或許正是基于這份勇敢與無畏，一代又一代的科學(xué)家們，一次又一次將人類文明推向嶄新的維度。