顧青青，顏學(xué)兵

1.徐州醫(yī)科大學(xué)，江蘇 徐州 221002； 2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染性疾病科

腎功能衰竭合并丙型肝炎行血液透析患者的抗病毒治療臨床分析

顧青青1，顏學(xué)兵2

1.徐州醫(yī)科大學(xué)，江蘇 徐州 221002； 2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染性疾病科

目的觀察腎功能衰竭(chronic renal failure,CRF)合并慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)行血液透析(hemodialysis,HD)患者采用干擾素(interferon,IFN)聯(lián)合利巴韋林(Ribavirin,RBV)抗病毒治療臨床療效及影響因素。方法對(duì)19例CHC合并CRF并行HD患者采用IFN聯(lián)合RBV進(jìn)行抗病毒治療，對(duì)其臨床資料(體質(zhì)量指數(shù)、肝功能、基線HCV RNA載量、基因型、IL28基因分型等)進(jìn)行總結(jié)，對(duì)快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)、早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)、持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)及其治療過(guò)程中不良反應(yīng)進(jìn)行分析。結(jié)果19例患者中，獲得RVR 9例(47.4%)，獲得EVR 16例(84.2%)，獲得SVR 16例(84.2%)；基因1型獲得SVR 13例(68.4%)，非基因1型獲得SVR 3例(15.8%)。HCV RNA非高病毒載量8例(42.1%)，均獲得SVR。IL28B rs12979860位點(diǎn)基因型為CC、CT、TT各17、2、0例，基因1型患者rs12979860 CC型共14例(73.7%)，13例(68.4%)獲得SVR。1例(5.3%)因嚴(yán)重貧血停用RBV，1例(5.3%)因不能耐受藥物不良反應(yīng)終止治療。結(jié)論IFN聯(lián)合RBV抗病毒治療CRF合并CHC行HD患者治療效果好，且基因1型非高載量的、宿主基因IL28b CC 型能達(dá)到較高的SVR率?；颊卟涣挤磻?yīng)能夠耐受。

丙型肝炎；血液透析；干擾素；利巴韋林

直接抗病毒藥物(DAAs)上市之前，國(guó)內(nèi)抗丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)治療仍以聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林[pegylated-interferon-2a/2b+Ribavifin(RBV)，PR]為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，對(duì)所有基因型HCV現(xiàn)癥感染，同時(shí)無(wú)治療禁忌證患者適用[1]。但是,腎功能衰竭(chronic renal failure,CRF)合并慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)行血液透析(hemodialysis,HD)患者與普通慢性丙型肝炎不同，患者往往營(yíng)養(yǎng)狀況較差，抵抗力低下，常常合并多種并發(fā)癥，對(duì)于IFN的耐受性差，不良反應(yīng)較多，RBV可引起嚴(yán)重的溶血性貧血[2-3]，故此類患者治療難度高，目前治療方案包括普通IFN-α及PEG-IFN的單一療法，及其與RBV的聯(lián)合療法[4]，最近一項(xiàng)研究[5]比較了PEG-IFN單藥和PEG-IFN與RBV 200 mg聯(lián)用治療HCV感染患者的療效，聯(lián)合用藥組SVR率比單藥組明顯升高(64%vs33%，P<0.001)?，F(xiàn)對(duì)19例CHC合并CRF并行HD患者采用IFN聯(lián)合RBV進(jìn)行抗病毒治療臨床資料進(jìn)行總結(jié)及分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2012年至2015年19例CRF合并CHC行HD患者，男14例(73.7%)，女5例(26.3%)；年齡(39.84±7.86)歲(28～55歲)，基因1型15例(78.9%)，非基因1型4例(21.1%)；7例(36.8%)既往有明確輸血史；2例(10.5%)行腎移植；5例(26.3%)合并高血壓；1例(5.3%)合并HBV感染，且HBV-DNA復(fù)制；1例(5.3%)合并輕度甲亢，無(wú)相關(guān)臨床癥狀；CRF行HD感染丙型肝炎患者臨床表現(xiàn)與常見(jiàn)丙型肝炎無(wú)明顯差異，7例(36.8%)表現(xiàn)上腹部不適、乏力、納差等，12例(63.2%)無(wú)癥狀。19例患者彩超均呈慢性肝損傷表現(xiàn)，其中4例(21.1%)脾大(見(jiàn)表1)。所有診斷均符合《丙型肝炎防治指南》中CHC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并自愿應(yīng)用IFN聯(lián)合(或)RBV抗病毒治療,并符合下列條件：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：HCV RNA≥5.02×102IU/ml，血清ALT正常，或ALT超過(guò)正常但在10倍內(nèi)，血清總膽紅素<正常值的2倍；(2)排除標(biāo)準(zhǔn):妊娠期及哺乳期，除外失代償性肝硬化，無(wú)精神病史、癲癇、惡性腫瘤、有癥狀的心臟病，無(wú)吸毒或酗酒史等。

表1 19例CRF合并CHC行HD患者治療前一般情況Tab 1 General situation on 19 patients with CRF complicated with CHC treated by HD before the treatment

1.2方法

1.2.1 治療方法：19例患者行IFN聯(lián)合RBV個(gè)體化治療，其中16例(84.2%)予Peg-IFNα-2a 135 μg， 1次/周，聯(lián)合RBV 0.1 g， 2次/d抗病毒治療，2例(10.5%)予IFNα-2b 500 MU，隔日1次，聯(lián)合RBV 0.1 g，3次/d抗病毒治療，1例(5.3%)予IFNα-2b 300 MU,隔日1次抗病毒治療?；颊呙恐芡肝?次，IFN予以HD后給藥(見(jiàn)表2)。根據(jù)患者基因型及療效，總療程為24～48周。停藥隨訪24周。合并高血壓者予降壓治療，血細(xì)胞減少給予地榆升白片和(或)粒細(xì)胞集落刺激因子等對(duì)癥處理。

1.2.2 觀察指標(biāo)：記錄患者的臨床癥狀，治療前血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、基因分型、HCV RNA定量、彩超。治療4周、12周、24周、48周及停藥24周患者血常規(guī)、肝功能、甲狀腺功能、HCV RNA定量。

表2 CRF合并CHC行HD患者抗病毒治療情況Tab 2 Antiviral treatment of patients with CRF complicated with CHC treated by HD

注：PR:Peg-IFNα-2a 135 μg,1次/周；RBV 0.1 g，2次/d;第6例患者因白細(xì)胞下降在第4周停用RBV。

1.2.3 檢測(cè)方法及儀器：HCV基因分型：采用HCV分型特異性引物及熒光探針，應(yīng)用一步法聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)結(jié)合Taqman技術(shù)(上海之江生物科技股份有限公司)。HCV RNA定量：采用COBAS全自動(dòng)病毒載量分析系統(tǒng)定量檢測(cè)HCV RNA載量，檢測(cè)下限5.02E+02 IU/ml(Roche COBAS AmpliPrep/COBASTapMan48)。IL28 基因分型：通過(guò)對(duì)RS12979860位點(diǎn)測(cè)序后對(duì)IL28B 基因進(jìn)行分型。肝功能檢測(cè)：采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)(儀器廠家：OLYMPUS AU 2700)。外周血細(xì)胞檢測(cè)：采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)(儀器廠家：YSMEXXE5000)[7-8]。

1.2.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)：治療4周HCV RNA定量小于最低檢測(cè)值。早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)：治療12周HCV RNA定量小于最低檢測(cè)值。持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)：治療結(jié)束后第12周和24周HCV RNA定量小于最低檢測(cè)值[9]。

2 結(jié)果

2.1治療結(jié)果治療前，12例(63.2%)患者肝功能正常，7例(36.8%)肝功能輕度損傷，19例(100%)患者HCV RNA均復(fù)制，給予IFN聯(lián)合(或)RBV個(gè)體化抗病毒治療，復(fù)查肝功能指標(biāo)、HCV RNA，均較治療前好轉(zhuǎn)(見(jiàn)表3)。1例(5.3%)因嚴(yán)重貧血停用RBV，1例(5.3%)因不能耐受藥物不良反應(yīng)終止治療。其中獲得RVR 9例(47.4%),獲得EVR 16例(84.2%),獲得SVR 16例(84.2%)；基因1型獲得SVR 13例(68.4%)，非基因1型獲得SVR 3例(15.8%)。HCV RNA非高病毒載量8例(42.1%)，均獲得SVR。IL28B rs12979860位點(diǎn)基因型為CC、CT、TT各17、2、0例，基因1型患者rs12979860 CC型共14例(73.7%)，13例(68.4%)獲得SVR。

表3 CRF合并CHC行HD患者抗病毒治療療效Tab 3 Efficacy of antiviral therapy of patients with CRF and CHC by HD

注：“—”信息未采集。

2.2不良反應(yīng)19例患者均出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、乏力等流感樣癥狀，隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)癥狀緩解。19例治療后均出現(xiàn)不同程度的白細(xì)胞下降、貧血等，給予地榆升白片和(或)粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素等對(duì)癥處理后，1例(5.3%)服藥后因貧血自行停用RBV，1例(5.3%)因患者擔(dān)心IFN藥物不良反應(yīng)自行停用治療。18例患者能耐受IFN藥物不良反應(yīng)，均未予以IFN減量。出現(xiàn)脫發(fā)1例(5.3%)，隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，患者癥狀改善。1例(5.3%)合并甲亢，治療過(guò)程中密切觀察，定期復(fù)查甲狀腺功能，未發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能加重。

3 討論

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球HCV的感染率約3%，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬(wàn)例[10]。而HD患者感染HCV幾率較其他人群高，盡管嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離措施，但醫(yī)源性感染因素仍然存在[11]?？笻CV治療可改善或減輕肝損傷、阻止進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或肝癌，并提高患者生活質(zhì)量。尤其準(zhǔn)備腎移植患者應(yīng)抗病毒治療[12]。目前采用IFN聯(lián)合(或)RBV抗病毒治療，2015年更新的《丙型肝炎防治指南》[6]指出：若患者GFR為20～40 ml/min，應(yīng)將聚乙二醇干擾素α-2a的劑量降至135 μg/周，聚乙二醇干擾素α-2b的劑量降至每周1 μg/kg，同時(shí)調(diào)整RBV劑量為200 mg/d 或200 mg，隔日1次。普通干擾素未具體說(shuō)明。本試驗(yàn)中觀察患者抗HCV治療后肝功能改善，HCV RNA陰轉(zhuǎn)率達(dá)89.5%,其中獲得RVR 9例(47.4%)，獲得EVR 16例(84.2%)，獲得SVR 16例(84.2%)；基因1型獲得SVR 13例(68.4%)，非基因1型獲得SVR 3例(15.8%)。IFN聯(lián)合RBV對(duì)CRF行HD合并CHC抗病毒治療效果好。同時(shí)患者對(duì)藥物不良反應(yīng)基本耐受，僅有1例(5.3%)因患者擔(dān)心IFN藥物不良反應(yīng)自行停用治療。另1例(5.3%)出現(xiàn)嚴(yán)重貧血，考慮RBV藥物不良反應(yīng)，對(duì)癥處理后效果不佳，最終停用RBV。有國(guó)外研究[1]顯示，15例長(zhǎng)期HD合并丙型肝炎者(其中3例合并HIV感染，2例伴代償性肝硬化)接受PEG-IFNα-2a(1周135 μg)和RBV 200 mg/d，結(jié)果顯示，SVR約33.3%。分析本組試驗(yàn)患者獲得較高SVR率及耐受藥物不良反應(yīng)較好，原因如下：(1)入組中患者基因1型患者IL28B rs12979860 CC型共14例(73.7%)，研究[14]表明，IFN聯(lián)合RBV對(duì)基因1型非高病毒載量的、宿主基因IL28 CC型的HCV感染者，能夠達(dá)到較高的SVR率，且不良反應(yīng)明顯降低；(2)治療基線時(shí)較低的HCV RNA水平也可能是取得較高SVR率的原因[15]；(3)入組患者每周行3次HD，借助HD清除部分HCV RNA病毒，同時(shí)患者對(duì)于IFN的清除能力下降，對(duì)于RBV的濾除功能也降低，而且透析治療無(wú)法清除蓄積在體內(nèi)的RBV[8]，且聚乙二醇干擾素不易通過(guò)半透膜，故適當(dāng)?shù)匮娱L(zhǎng)療程[16]；(4)入組患者BMI偏低，肥胖患者少，無(wú)明顯胰島素抵抗，抗病毒治療效果好[17-18]；(5)入組患者肝功能均為輕中度升高，彩超未見(jiàn)明顯肝纖維表現(xiàn)，病情相對(duì)較輕，未見(jiàn)慢性肝炎相關(guān)并發(fā)癥；(6)患者均為中青年，早發(fā)現(xiàn)、早治療對(duì)丙型病毒性肝炎是有利的，依從性較好。此外，抗病毒治療療效與基因型、抗病毒藥物劑量及療程等因素密切相關(guān)。近年來(lái)，LIU 等[19]研究表明，聚乙二醇干擾素優(yōu)于普通干擾素，且耐受性好。由于本研究樣本量較小，需進(jìn)一步研究明確聚乙二醇干擾素及普通干擾素在療效及耐藥性等方面的差異。

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ClinicalanalysisofantiviraltherapyonpatientswithrenalfailurecomplicatedwithhepatitisCtreatedbyhemodialysis

GU Qingqing1, YAN Xuebing2

1. Xuzhou Medical University, Xuzhou 221002; 2. Department of Infectious Diseases, the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, China

ObjectiveTo observe the clinical efficacy and influence factors of interferon (IFN) combined with Ribavirin (RBV) in hemodialysis (HD) patients who sufferred from chronic renal failure (CRF) accompanied by chronic hepatitis C (CHC).MethodsNineteen HD patients with CRF and CHC were treated with a combination of the drug IFN and RBV. The clinical data, including body mass index, liver function, the baseline of HCV RNA load, HCV genotypes (GTs) and IL28 genotype were collected and summarized while RVR, EVR, SVR and adverse drug effects in the course of treatment were detected and analyzed.ResultsAmong the 19 patients, RVR were obtained in 9 cases (47.4%)， while EVR and SVR were obtained in 16 cases (84.2%); SVR in 13 cases (68.4%) were obtained in GT-1 infected patients while SVR in 3 cases (15.8%) were obtained in non-GT-1 patients. The rate of SVR in 8 cases (42.1%) whose HCV RNA load were not high was 100%. The SVR rate in patients with rs12979860 of IL28B genotype were CC (17 cases), CT (2 cases), TT (0 case), respectively. 13 cases in the 14 GT-1 cases (73.7%) whose IL28B genotype were rs12979860 CC got a SVR, with the rate of 68.4%. One patient (5.3%) discontinued RBV due to severe anemia, and 1 case (5.3%) terminated the treatment for poor tolerance of adverse drug effects.ConclusionThe antiviral therapy on HD patients with CRF with CHC has a good efficacy. The SVR rate is higher in GT-1 infected paients with non-high viral load and IL28b CC of host genetype. The patient’s adverse reaction can be tolerated.

Hepatitis C; Hemodialysis; Interferon; Ribavirin

國(guó)家自然科學(xué)基金(81371867)；江蘇省醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)—新型臨床診療技術(shù)攻關(guān)(BL2014033)；江蘇省“科教興衛(wèi)”醫(yī)學(xué)重點(diǎn)人才培養(yǎng)基金(RC2011117)；江蘇省“六大人才高峰”項(xiàng)目(NO2011-WS-068)

顧青青，主治醫(yī)師，研究方向：病毒性肝炎診斷及防治。E-mail: guqingqing1986@tom.com

顏學(xué)兵，主任醫(yī)師，博士，研究方向：病毒性肝炎診斷及防治。E-mail: yxbxuzhou@126.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.12.019

R512.6+3

A

1006-5709(2017)12-1401-05

2017-04-18

王全楚)