一種苯并二氮雜卓的雜環(huán)化合物的水相微波合成機(jī)理探討

(江蘇省徐州醫(yī)藥高等職業(yè)學(xué)校，江蘇徐州，221116)

科研與開發(fā)

一種苯并二氮雜卓的雜環(huán)化合物的水相微波合成機(jī)理探討

沈超穎

(江蘇省徐州醫(yī)藥高等職業(yè)學(xué)校，江蘇徐州，221116)

以3-甲基苯甲醛、達(dá)咪酮、鄰苯二胺為起始原料，微波下反應(yīng)可以得到較高產(chǎn)率的3,3-二甲基-11-間甲苯基-2,3,4,5,10,11-六氫雙苯并[b,e][1,4]二氮雜卓-1-酮。本文經(jīng)過(guò)一系列溶劑的嘗試和對(duì)比，以水作為溶劑，反應(yīng)條件簡(jiǎn)便，環(huán)境友好，后續(xù)處理方便。

3,3-二甲基-11-間甲苯基-2,3,4,5,10,11-六氫雙苯并[b,e][1,4]二氮雜卓-1-酮 水 溶劑 機(jī)理

1 前言

雜環(huán)化合物廣泛應(yīng)用于除草劑、殺蟲劑、染料、藥物等有機(jī)產(chǎn)品中，受到越來(lái)越多的關(guān)注和研究。雜環(huán)化合物中含有苯并二氮雜卓的雜環(huán)化合物，具有鮮明的生物活性和藥理活性[1]，如抗驚厥、鎮(zhèn)痛、催眠和鎮(zhèn)靜作用等，也可以用作抗抑郁試劑[2]。苯并二氮雜卓是合成噁嗪、三氮唑和惡二唑等稠環(huán)化合物的中間體，在藥理及其他方面也得到廣泛的應(yīng)用[3]。

隨著國(guó)家和政府對(duì)環(huán)保和減排的重視程度與日俱增，各類化學(xué)合成線路中需要盡量避免使用有毒溶劑，所以，越來(lái)越多的化學(xué)研究者都將有機(jī)合成的研究重點(diǎn)放在對(duì)環(huán)境污染少、能耗低的“綠色合成”上。綠色合成要求合成過(guò)程中采用無(wú)毒的溶劑、試劑或催化劑，力爭(zhēng)使反應(yīng)過(guò)程中的排放污染物達(dá)到最少。水作為一種既廉價(jià)又無(wú)污染的綠色溶劑，在水相中進(jìn)行的有機(jī)反應(yīng)越來(lái)越受到人們的重視[4]。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 實(shí)驗(yàn)試劑和藥品

2.2 實(shí)驗(yàn)儀器和設(shè)備

表1 實(shí)驗(yàn)試劑和藥品表

所用水均為去離子水。

表2 實(shí)驗(yàn)儀器和設(shè)備表

2.3 合成方法

將3-甲基苯甲醛1(1mmol)、鄰苯二胺3(1mmol)、達(dá)咪酮2(1mmol)和水(1mL)，放入10 mL EmrysTMCreator微波合成儀專用反應(yīng)容器中，充分混合后，蓋上瓶蓋，做好密封，再放入EmrysTMCreator微波合成儀中。此混合物先經(jīng)儀器自動(dòng)預(yù)攪拌20-50s，在100℃時(shí)用微波輻射(最初功率100W，最大功率200W)15～24min，取出冷卻后，倒入50mL水中，抽濾，用少量乙醇洗滌，粗產(chǎn)品用95%乙醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)物3,3-二甲基-11-對(duì)甲苯基-2,3,4,5,10,11-六氫雙苯并[b,e][1,4]二氮雜卓-1-酮。

2.4 化合物的表征

2.4.1 化合物紅外吸收光譜數(shù)據(jù)

3,3-Dimethyl-11-Methyl phenyl-2,3,4,5,10,11-hexahydro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-one經(jīng)紅外光譜檢測(cè)，化合物在3305、2964、2357、1584、1539五處有明顯的吸收峰。

圖1 紅外吸收光譜圖

2.4.2 化合物核磁共振氫光譜數(shù)據(jù)

在1H NMR (DMSO-d6) (,ppm)條件下，經(jīng)核磁共振氫光譜檢測(cè)，得到如表3數(shù)據(jù)。

表3 核磁共振氫光譜數(shù)據(jù)表

3 結(jié)果與討論

我們以鄰苯二胺、3-甲基苯甲醛(3-CH3C6H4CHO)與達(dá)咪酮為原料，在微波輻射下反應(yīng)，合成3,3-二甲基-11-間甲苯基-2,3,4,5,10,11-六氫雙苯并[b,e][1,4]二氮雜卓-1-酮。

與其他溶劑相比(見表4)：在DMF中反應(yīng)溫度100℃，反應(yīng)時(shí)間8分鐘，產(chǎn)率75%；在乙醇中反應(yīng)溫度100℃，反應(yīng)時(shí)間12分鐘，產(chǎn)率79%；在乙二醇中反應(yīng)溫度100℃，反應(yīng)時(shí)間12分鐘，產(chǎn)率81%；在醋酸中反應(yīng)溫度100℃，反應(yīng)時(shí)間12分鐘，產(chǎn)率89%；在水中反應(yīng)溫度100℃，反應(yīng)時(shí)間10分鐘，產(chǎn)率78%。比較在各種溶劑中的反應(yīng)時(shí)間和收率，發(fā)現(xiàn)在DMF中反應(yīng)時(shí)間最短，在醋酸中時(shí)間最長(zhǎng)但是收率最高。在反應(yīng)中嘗試了水作為反應(yīng)溶劑，經(jīng)過(guò)比較我們欣喜地發(fā)現(xiàn)，雖然水溶劑中進(jìn)行的該項(xiàng)反應(yīng)時(shí)間稍長(zhǎng)，產(chǎn)率不是最高，但是反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行，收率比在乙醇、乙二醇等有機(jī)溶劑中提高很多。而水又是公認(rèn)的環(huán)境友好溶劑，故此合成方法最大化地實(shí)現(xiàn)了環(huán)保并節(jié)約了成本。

表4 微波輻射下反應(yīng)溶劑的優(yōu)化選擇比較表

為考察反應(yīng)溫度的影響及變化規(guī)律，我們?cè)谒鄷r(shí)、微波輻射條件下，使該反應(yīng)的溫度控制在80℃到120℃的范圍內(nèi)進(jìn)行，控制每批次溫度差為10℃。當(dāng)反應(yīng)溫度從80℃增加到100℃時(shí)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)所需時(shí)間縮短，且產(chǎn)率增加。超過(guò)100℃時(shí)，反應(yīng)溫度繼續(xù)增加到120℃時(shí)，產(chǎn)物的產(chǎn)率沒有增加。所以，該反應(yīng)的最佳溫度應(yīng)該在100℃左右。反應(yīng)機(jī)理如下：

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：3-甲基苯甲醛與鄰苯二胺、達(dá)咪酮在水相中的最佳反應(yīng)時(shí)間約為17分鐘，同時(shí)測(cè)得，產(chǎn)物的熔點(diǎn)為138-141℃，產(chǎn)率78%。

4 機(jī)理探討

產(chǎn)物4的形成可能經(jīng)過(guò)邁克爾加成、克腦文格縮合，隨后經(jīng)過(guò)環(huán)化、脫水等一系列過(guò)程。

為了探索該反應(yīng)的機(jī)理，先讓鄰苯二胺和達(dá)咪酮反應(yīng)，然后再與芳醛反應(yīng)，得到與三組分反應(yīng)類似產(chǎn)率的目標(biāo)產(chǎn)物4。

然后，改變投料順序，先讓芳醛和鄰苯二胺反應(yīng)，再與達(dá)咪酮反應(yīng)，沒有得到目標(biāo)產(chǎn)物4，卻得到化合物5。這就說(shuō)明反應(yīng)機(jī)理的推測(cè)是正確的。

5 小結(jié)

本文研究了在水相中和微波輻射條件，等物質(zhì)量的達(dá)咪酮、鄰苯二胺和3-甲基苯甲醛反應(yīng)，能夠得到較為理想的目標(biāo)產(chǎn)物：3,3-二甲基-11-間甲苯基-2,3,4,5,10,11-六氫雙苯并[b,e][1,4]二氮雜卓-1-酮。該合成工藝因選擇了廉價(jià)、綠色、環(huán)保的水作為反應(yīng)溶劑來(lái)使用，避免了使用有毒的有機(jī)溶劑，減少了有害物的排放，提高了產(chǎn)率，符合綠色化學(xué)的基本要求，反應(yīng)產(chǎn)率和反應(yīng)時(shí)間都符合預(yù)期目標(biāo)，工藝具有后續(xù)處理方便、污染少等優(yōu)點(diǎn)，為合成該類化合物提供了一種快速方便的路線選擇。合成路線為生物活性篩選，可提供新的化合物庫(kù)，能夠較為理想地得到具有廣泛生物活性的1,4苯并二氮類化合物。文中特別注重探討了使用水溶劑時(shí)，相關(guān)反應(yīng)的多種機(jī)理推測(cè)，并進(jìn)行了簡(jiǎn)單驗(yàn)證，能在水溶劑進(jìn)行化合反應(yīng)，有較為理想的反應(yīng)效率、收率，有望給后續(xù)研究提供新的有價(jià)值的參考。

[1] An J, Bagnell L, Cablewski T, Strauss C R, Trainor R W. Applications of high-temperature aqueous media for synthetic organic reactions[J]. J. Org. Chem, 1997, 62(8): 2505-2511.

[2] El-Sayed A M, Abdel-Ghany H, El-Saghier A M M. A novel synthesis of pyrano[2,3-c]-, 1,3-oxazino[2,3-b]-, 1,2,4-triazolo[3,4-b]-, oxazolo[2,3-b]-, furo[3,2-c]-, and 3-substituted[1,5]benzodiazepin-2-ones[J]. Synth. Commun, 1999, (29): 3561-3572.

[3] Smalley R K, in Comprehensive Organic Chemistry, ed.[J]. Barton D, Ollis W D, Pergamon, Oxford, 1979,(4): 600.

[4] Li C J. Organic reactions in aqueous media with a focus on carbon-carbon bond formations[J]. Chem. Rev, 2005, 105(8): 3095-3165.

MechanismofMicrowaveSynthesisinAqueousPhaseofOneHeterocyclicCompoundofBenzodiazepines

ShenChaoying

(JiangsuProvincialXuzhouPharmaceuticalVocationalCollege,Xuzhou221116,Jiangsu,China)

Will 3-methyl benzaldehyde, MI ketone, o-phenylenediamine as the starting materials and reaction under microwave irradiation can get higher yield of 3,3-Dimethyl-11-Methyl phenyl-2,3,4,5,10,11-hexahydro-dibenzo[b,e][1,4] diazepin-1-one. This article through a series of solvents to try and contrast,take the water as the solvent, the reaction condition is mild, the green environmental protection, postprocessing is convenient.

3,3-Dimethyl-11-Methyl phenyl-2,3,4,5,10,11-hexahydro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-one; water; solvent; the mechanism