孫國(guó)兵 郭珍立 譚 倩

湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430015

·論著臨床診治·

丁苯酞對(duì)腦小血管病患者認(rèn)知功能及腦血管儲(chǔ)備功能的影響

孫國(guó)兵 郭珍立 譚 倩△

湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430015

目的探討丁苯酞對(duì)腦小血管病(SVD)患者認(rèn)知功能及腦血管儲(chǔ)備(CVR)功能的影響。方法選擇SVD患者80例，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各40例。對(duì)照組給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服丁苯酞軟膠囊。治療前后應(yīng)用經(jīng)顱多普勒(TCD)屏氣試驗(yàn)檢測(cè)屏氣指數(shù)(BHI)，評(píng)價(jià)CVR功能，同時(shí)進(jìn)行神經(jīng)電生理檢測(cè)P300及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)定患者認(rèn)知功能，并觀察治療過程中的不良反應(yīng)。結(jié)果(1)與治療前比較，對(duì)照組治療后3月MoCA評(píng)分有顯著變化(P<0.05)，P300及BHI在兩個(gè)治療時(shí)間點(diǎn)均無顯著變化(P>0.05)；治療組治療后1月及3月MoCA評(píng)分、P300及BHI均有顯著變化(P<0.05)；(2)與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，治療組治療后1月及3月MoCA評(píng)分、P300及BHI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；(3)2組患者治療過程中無特殊不良反應(yīng)。結(jié)論丁苯酞能夠改善SVD患者認(rèn)知功能及CVR功能，是一種安全有效的治療方法。

丁苯酞；腦小血管??；認(rèn)知功能；腦血管儲(chǔ)備功能；血管性癡呆

近年來，隨著人口老齡化及神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)(CT和MRI等)的飛速發(fā)展，腦小血管病(cerebral small vessel disease，SVD)的檢出率越來越高。在西方國(guó)家，腦小血管病占全部缺血性腦卒中病因的20%～25%，在全球占20%[1]，而在中國(guó)則高達(dá)46 %[2]。缺血性卒中主要病因是動(dòng)脈粥樣硬化，而SVD的病因及有效治療措施尚不十分明確。SVD對(duì)腦組織的損害與動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中不同，其損害呈隱匿性、持續(xù)性進(jìn)展，常常被患者甚至醫(yī)務(wù)人員所忽視。

丁苯酞是人工合成的消旋體，丁苯酞軟膠囊是國(guó)家Ⅰ類新藥，《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》[3]及《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]推薦其在腦梗死急性期應(yīng)用。本研究擬采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)及事件相關(guān)電位(event-related potential，ERP)P300評(píng)價(jià)丁苯酞軟膠囊對(duì)SVD患者認(rèn)知功能障礙的影響，并采用經(jīng)顱多普勒(transcranial Doppler sonography，TCD)屏氣試驗(yàn)檢測(cè)屏氣指數(shù)(breath holding index，BHI)作為評(píng)價(jià)腦血管儲(chǔ)備 (cerebrovascular reserve，CVR) 功能的指標(biāo)，評(píng)估丁苯酞治療前后CVR的變化，以探討其對(duì)SVD的治療作用及可能機(jī)制。

1 資料和方法

1．1一般資料入選病例均為我院神經(jīng)內(nèi)科2016-01—2017-04就診的門診或住院患者80例，均有認(rèn)知功能減退主訴，且經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)符合納入標(biāo)準(zhǔn)。80例患者隨機(jī)分為2組，其中治療組40例，男22例，女18例，年齡(60.64±5.23)歲，受教育年限(10.15±6.04)a；對(duì)照組40例，男24例，女16例，年齡(61.22±5.68)歲，受教育年限(10.58±5.39)a。2組患者性別、年齡、受教育年限等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)，具有可比性。

1．2納入或排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡45～80歲；(2)有認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)，MoCA評(píng)分≤26分；(3)頭顱影像學(xué)(CT或MRI)有以下4種表現(xiàn)中的1種或以上：多發(fā)的腔隙性梗死(2個(gè)或以上)、腦白質(zhì)疏松、腦微出血、血管周圍間隙擴(kuò)大；(4)漢密爾頓抑郁量表評(píng)分<17分，排除抑郁癥；(5)患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性起病，有明確相關(guān)的神經(jīng)定位體征；(2)有明確病因?qū)е碌哪X白質(zhì)病變者，如炎癥、腫瘤、中毒等；(3)影像學(xué)或超聲檢查發(fā)現(xiàn)的顱內(nèi)外大血管疾病、心源性栓塞或其他原因引起的小梗死；(4)合并可能影響認(rèn)知功能的內(nèi)科疾病者；(5)精神異常者，包括抑郁等情況；(6)不能配合認(rèn)知功能檢查者。

1．3方法

1．3．1 治療方法：2組患者均參照《中國(guó)腦血管病防治指南》給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括控制血壓、血糖、血脂、戒煙等SVD與缺血性腦血管病相關(guān)的危險(xiǎn)因素。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服丁苯酞軟膠囊(恩必普)(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn))，每次口服200 mg，3次/d，連用90 d。觀察2組治療效果與不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1．3．2 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估：分別在治療前和治療后1個(gè)月、3個(gè)月由固定的事先不被告知患者相關(guān)病史的操作者行MoCA量表評(píng)定。MoCA是Nasreddine等編制的專用認(rèn)知功能篩查工具，包括視空間與執(zhí)行能力、命名、記憶、注意、語(yǔ)言流暢、抽象概況、延遲記憶、定向力等8個(gè)方面的認(rèn)知評(píng)估，滿分為30分，MoCA≤26分者有認(rèn)知功能障礙。若患者受教育時(shí)間低于12 a，則分?jǐn)?shù)加1分以校正文化程度影響[5]。應(yīng)用漢密爾頓抑郁量表測(cè)評(píng)抑郁情況，主要用來排除抑郁引起的假性認(rèn)知功能障礙。

1．3．3 事件相關(guān)電位(ERP)P300檢測(cè)：反映認(rèn)知過程中大腦的電生理變化，主要記錄P300潛伏期和波幅的變化。采用丹迪公司生產(chǎn)的多媒體肌電/誘發(fā)電位系統(tǒng)，由經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)功能電生理專業(yè)人員完成。

1．3．4 TCD檢測(cè)BHI以評(píng)估CVR功能：采用以色列生產(chǎn)RIMED TCD儀，2.0 MHz脈沖探頭，參照Aaslid[6]的方法進(jìn)行檢測(cè)。設(shè)定TCD儀參數(shù)如下：增益11 dB，取樣容積12 mm，能量100 J，濾波100 Hz，所有患者檢測(cè)時(shí)參數(shù)相對(duì)保持一致。TCD屏氣試驗(yàn)：屏氣試驗(yàn)時(shí)，受檢者取仰臥位，無任何聲光刺激，平靜呼吸室內(nèi)空氣5 min，觀察大腦中動(dòng)脈血流頻譜待流速穩(wěn)定后凍結(jié)記錄。患者于自然吸氣末開始屏氣，30 s末凍結(jié)記錄。BHI測(cè)算 BHI通過下列公式計(jì)算：BHI=(屏氣后MCA平均血流速度-基礎(chǔ)MCA平均血流速度)/基礎(chǔ)MCA平均血流速度×100/屏氣時(shí)間[7]。

1．4觀察指標(biāo)及不良反應(yīng)治療前后檢測(cè)血尿便常規(guī)、血脂、血糖、電解質(zhì)及肝、腎功能，了解藥物對(duì)臟器的影響；治療前后檢測(cè)心肌酶譜及心電圖，了解藥物對(duì)心臟的影響；觀察并記錄有無過敏、皮膚黏膜出血及其他不良反應(yīng)，包括血尿、消化道出血及梗死后出血轉(zhuǎn)化等。

2 結(jié)果

2．1 2組治療前后認(rèn)知功能MoCA及P300變化比較與治療前比較，對(duì)照組治療后3個(gè)月MoCA評(píng)分有顯著變化(P<0.05)，P300波幅及潛伏期在治療后1個(gè)月及3個(gè)月時(shí)間點(diǎn)均無顯著變化(P>0.05)；治療組治療后1個(gè)月及3個(gè)月MoCA評(píng)分均有顯著變化(P<0.05)，P300波幅及潛伏期在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)均有顯著變化(P<0.05)。與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，治療組治療后1個(gè)月及3個(gè)月MoCA評(píng)分、P300波幅及潛伏期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2．2 2組治療前后BHI比較與治療前比較，對(duì)照組治療后1個(gè)月及3個(gè)月BHI均無顯著變化(P>0.05)；治療組治療后1個(gè)月及3個(gè)月BHI均有顯著變化(P<0.05)。與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，治療組治療后1個(gè)月及3個(gè)月BHI均有顯著差異(P<0.05)。見表1、圖1～2。

表1 2組治療前、治療后1個(gè)月及3個(gè)月MoCA、P300、BHI比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較，bP<0.05

圖1 治療前TCD檢測(cè)BHI BHI=(55-43)/43*30*100=0.93

圖2 治療3個(gè)月后TCD檢測(cè)BHI BHI=(74-51)/51*30*100=1.50

2．3安全性分析2組患者在整個(gè)治療過程中各有1例出現(xiàn)上腹部不適癥狀，飲食調(diào)整后癥狀消失；丁苯酞治療組出現(xiàn)2例服藥后輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，給予肌苷片口服后轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，沒有中斷藥物治療。2組患者治療前后血尿常規(guī)、凝血功能、心電圖無明顯變化。

3 討論

SVD是指主要累及顱內(nèi)小血管引起腦白質(zhì)和腦深部灰質(zhì)損傷的一大類臨床綜合征，導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能和神經(jīng)影像、神經(jīng)病理學(xué)改變。從神經(jīng)解剖學(xué)角度分析腦小血管包括終末小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、微靜脈及動(dòng)靜脈吻合、毛細(xì)血管和終末小靜脈。目前對(duì)SVD受累血管的直徑范圍仍有爭(zhēng)議[8]。國(guó)外認(rèn)為一種是直徑為200～800 μm的穿通動(dòng)脈病變，在其起源或近端有粥樣硬化斑塊形成，導(dǎo)致小動(dòng)脈閉塞，影像表現(xiàn)為單個(gè)或一些大的腔隙性梗死不伴白質(zhì)疏松；另一種是直徑為40～200 μm的彌漫性小穿通動(dòng)脈病變，影像表現(xiàn)為小的腔隙性梗死伴白質(zhì)疏松。國(guó)內(nèi)認(rèn)為，受累血管直徑為40～200 μm，只有內(nèi)皮和少量平滑肌且沒有外膜的腦內(nèi)皮質(zhì)/穿髓小動(dòng)脈。近年普遍接受SVD累及的血管是直徑在30～800 μm范圍內(nèi)、無側(cè)支吻合、供血區(qū)域?yàn)樯畈磕X組織及腦干的解剖終末動(dòng)脈。SVD影像學(xué)主要表現(xiàn)為腔隙性梗死、腦白質(zhì)疏松、腦微出血及血管周圍間隙擴(kuò)大，是導(dǎo)致缺血性或出血性卒中的常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是腦卒中、殘障和癡呆的重要危險(xiǎn)因素。

CVR功能與腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)，是指在生理或病理因素作用下，腦血管通過小動(dòng)脈和毛細(xì)血管的代償性擴(kuò)張或收縮(Bayliss效應(yīng))以維持腦血流正常穩(wěn)定的能力[9-10]。TCD可以實(shí)時(shí)準(zhǔn)確檢測(cè)顱內(nèi)大動(dòng)脈血流速度變化，TCD屏氣試驗(yàn)檢測(cè)BHI能客觀反映患者的顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)和自動(dòng)調(diào)節(jié)功能，在一定程度上反映CVR功能[7]。小動(dòng)脈硬化是SVD最常見的病理改變，包括微粥樣硬化斑、脂質(zhì)玻璃樣變性、纖維素樣壞死及微動(dòng)脈瘤，可以推測(cè)遠(yuǎn)端細(xì)小動(dòng)脈硬化必然導(dǎo)致其反應(yīng)性擴(kuò)張或收縮功能減退，維持正常腦血流能力降低。因此，本研究應(yīng)用TCD屏氣試驗(yàn)檢測(cè)BHI間接反映SVD患者治療前后CVR變化，以探討藥物治療可能機(jī)制。

目前對(duì)于認(rèn)知功能障礙的篩查主要有MMSE及MoCA兩個(gè)量表，MMSE更注重瞬時(shí)記憶及語(yǔ)言功能評(píng)判，而忽略了執(zhí)行功能損害的評(píng)估；MoCA量表對(duì)受損不明顯的時(shí)間地點(diǎn)定向力等項(xiàng)目降低了分值比例，而增加了命名、語(yǔ)義記憶、情景記憶、注意力及執(zhí)行功能方面的評(píng)估[11]。SVD引起的認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能減退，包括信息處理速度減慢、語(yǔ)言流利程度下降、注意力減退、延遲回憶能力下降等方面。因此，本研究選取針對(duì)SVD敏感度及特異度均較高的MoCA量表來作為治療效果評(píng)判指標(biāo)。同時(shí)，本研究選取ERP P300作為臨床治療效果評(píng)價(jià)的較為客觀的一項(xiàng)指標(biāo)來比較治療前后患者認(rèn)知功能改善程度。P300作為可量化的神經(jīng)電生理指標(biāo)，與高級(jí)神經(jīng)心理活動(dòng)和認(rèn)知學(xué)習(xí)加工密切相關(guān)，可反映認(rèn)知功能的注意力和記憶力，廣泛用于腦卒中、帕金森病(PD)等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的認(rèn)知功能評(píng)價(jià)。P300潛伏期穩(wěn)定性和敏感性均較高，可作為臨床預(yù)測(cè)早期輕度認(rèn)知功能障礙的依據(jù)。P300波幅反映神經(jīng)傳導(dǎo)速度及信息加工處理速度和能力，可在一定程度上反映認(rèn)知功能障礙程度。有研究提示，在SVD患者中聯(lián)合MoCA量表及P300檢測(cè)，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)SVD患者認(rèn)知功能障礙、及時(shí)干預(yù)、延緩病情進(jìn)展及療效評(píng)價(jià)具有重要臨床意義[12]。

進(jìn)一步動(dòng)脈實(shí)驗(yàn)證實(shí)，丁苯酞對(duì)MCAO大鼠可明顯從蛋白和mRNA兩個(gè)水平上調(diào)梗死周圍及海馬區(qū)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)的表達(dá)，從而促進(jìn)缺血區(qū)微血管生成[13]。有作者[14]通過Xe-CT灌注成像發(fā)現(xiàn)丁苯酞能顯著增加腦梗死患者梗死灶周圍半暗帶內(nèi)的腦血流量，能夠促進(jìn)新生血管生成，促進(jìn)三級(jí)側(cè)支循環(huán)開放。

丁苯酞可以顯著改善SVD患者認(rèn)知功能及CVR功能，治療過程中無嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者耐受性較好。鑒于目前腦小血管病尚無特效治療手段，可以考慮臨床廣泛推廣應(yīng)用丁苯酞。但由于本研究病例數(shù)較少，其確切的療效及作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步的臨床多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照大型研究加以證實(shí)。

[1] Lawrence AJ，Patel B，Morris RG，et al．Mechanisms of cognitive impairment in cerebral small vessel disease：multimodal MRI results from the St George’s cognition and neuroimaging in stroke(SCANS)study[J]．PLoS One，2013，8 (4)：e1 014-e1 022．

[2] 張?jiān)趶?qiáng)，王擁軍．腦小血管病基礎(chǔ)研究的爭(zhēng)議與啟示[J]．中國(guó)卒中雜志，2013，8(6)：423-424．

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性卒中診治指南撰寫組．中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010[J]．中國(guó)臨床醫(yī)生，2011，39(3)：67-73．

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組．中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014[J]．中華神經(jīng)科雜志，2015，48(4)：246-257．

[5] 沈銀，駱雄，唐牟尼，等．簡(jiǎn)明精神狀態(tài)檢查和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表篩查社區(qū)老年人中輕度認(rèn)知功能障礙及癡呆的應(yīng)用分析[J]．中華精神科雜志，2014，47(5)：293-297．

[6] Aaslid R．Noninvasive transcranial Doppler ultrasound recording of flow velocities in basal cerebral arteries[J]．Neurosurg，1982，57(4)：769-774．

[7] Brunser AM，Lavados PM，Hoppe A，et al．Transcranial Doppler as a Predictor of Ischemic Events in Carotid Artery Dissection[J]．Neuroimaging，2017，27(2)：232-236．

[8] Mott M，Pahigiannis K，Koroshetz W．Small blood vessels：big health problems：national institute of neurological disorders and stroke update[J]．Stroke，2014，45(12)：e257-e258．

[9] 翟志永，馮娟，王智敏，等．腦白質(zhì)疏松患者的腦血管儲(chǔ)備與心腦血管事件以及認(rèn)知功能障礙的關(guān)系[J]．神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2014，14(3)：243-246．

[10] 劉穎麗，楊立彬，張舒石，等．丁苯酞注射液治療老年急性腦梗死患者的療效及其對(duì)腦血流動(dòng)力和腦血管儲(chǔ)備能力的影響[J]．吉林大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，43(2)：344-348．

[11] 何昕，鄧建中，黃曉宇．腦小血管病患者認(rèn)知損害程度與高同型半胱氨酸及hs-CRP的相關(guān)性[J]．中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2017，20(1)：59-61．

[12] 趙曉玲，劉艷，鄧茜，等．神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)聯(lián)合聽覺事件相關(guān)電位P300評(píng)價(jià)老年腦小血管病患者認(rèn)知功能臨床研究[J]．中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2016，16(11)：768-773．

[13] Yan J，Sun LY，Xuan XY，et al．Impacts of N-Butylphthalide on expression of growth factors in rats with focal cerebral ischemia[J]．Bosn J Basic Med Sci，2016，16(2)：102-107．

[14] 段淑娟．丁苯酞注射液對(duì)缺血腦卒中患者認(rèn)知功能及腦血流灌注的影響[J]．中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2017，20(6)：104-107．

Effectofbutylphthalideonthecognitivefunctionandcerebrovascularreservecapabilityinpatientswithcerebralsmallvasculardisease

SUNGuobing，GUOZhenli，TANQian

DepartmentofNeurology，HubeiProvinceHospitaloftheIntegratedChineseandWesternMedicine，Wuhan430015，China

ObjectiveTo investigate the impact of butylphthalide on the cognitive function and cerebrovascular reserve capability in patients with cerebral small vascular disease (SVD)．MethodsEighty patients diagnosed with SVD were selected and randomly divided into control group and treatment group，40 patients in each group．Patients in both groups were treated by the traditional basic therapy，but those in the treatment group were given butylphthalide soft capsules orally．The CVR function was evaluated by BHI in breathing-holding test of the transcranial Doppler ultrasound (TCD) before and after treatment．At the same time，the P300 and the Montreal cognitive assessment scale (MoCA) were performed to assess the cognitive function of patients．Meanwhile，related indicators such as coagulation functions were monitored，and adverse reactions were observed．ResultsCompared with prior-treatment，the MoCA score in the control group was significantly different after three months treatment (P<0.05)，but the P300 and BHI were unchanged at both treatment time points (P>0.05)．The MoCA scores，P300 and BHI were significantly different at both treatment time points in the treatment group (P<0.05)．compared with the control group，the MoCA scores，P300 and BHI were significantly different at both treatment time points in the treatment group (P<0.05)．There were no specific adverse reactions during the treatment of the two groups．ConclusionButylphthalide can improve the cognitive function and CVR function of SVD patients，and it is a safe and effective treatment．

Butylphthalide；Cerebral small vascular disease；Cognitive function；Cerebrovascular reserve function；Vascular dementia

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.23.012

湖北省衛(wèi)生計(jì)生委中醫(yī)藥中西醫(yī)結(jié)合科研重點(diǎn)項(xiàng)目，編號(hào)：[2017]20號(hào)-ZD12

△通訊作者：譚倩(1981—)，女，研究生，副主任醫(yī)師。研究方向：腦血管病及神經(jīng)介入診療。Email：47348358@qq．com

R743

A

1673-5110(2017)23-0046-04

(收稿2017-10-23)

王喜梅

信息：孫國(guó)兵，郭珍立，譚倩．丁苯酞對(duì)腦小血管病患者認(rèn)知功能及腦血管儲(chǔ)備功能的影響[J]．中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2017，20(23)：46-49．